Genetics · 2.1

異常な有糸分裂・減数分裂の遺伝学的側面

Genetic aspects of atypical mitosis and meiosis

タグ: W1Practice / 実習

🧠 定型的分裂typical division定型的分裂（typical division）typical division（定型的分裂）は「同一のコピーを作る」こと、非定型的分裂atypical division非定型的分裂（atypical division）atypical division（非定型的分裂）は「コピーに失敗する」こと——ただし失敗にも生理的なもの（巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球））と病的なもの（腫瘍）がある。有糸分裂は2つの遺伝的に同一な二倍体diploid二倍体（diploid）diploid（二倍体）細胞を作る過程だが、内複製endomitosis内複製（endomitosis）endomitosis（内複製）・多極分裂multipolar division多極分裂（multipolar division）multipolar division（多極分裂）・染色体架橋bridge formation染色体架橋（bridge formation）bridge formation（染色体架橋）・不分離non-disjunction不分離（non-disjunction）non-disjunction（不分離）という4種の非定型的routine定型的（routine）routine（定型的）機構により、巨細胞・多核細胞multinucleated cell多核細胞（multinucleated cell）multinucleated cell（多核細胞）・異常な染色体数をもつ細胞が生じうる。減数分裂はこれとは別の目的（遺伝的多様性の創出と染色体数の半減）をもつ2回連続の分裂であり、その不分離non-disjunction不分離（non-disjunction）non-disjunction（不分離）は代表的な異数性aneuploidy異数性（aneuploidy）aneuploidy（異数性）の原因になる。

細胞周期の復習

G0（休止期telogen (phase)休止期（telogen (phase)）telogen (phase)（休止期））→G1→S（DNA合成期）→G2→M期M phaseM期（M phase）M phase（M期）（分裂期）という順に進行する。c＝半数体haploid半数体（haploid）haploid（半数体）細胞のDNA量、n＝半数体haploid半数体（haploid）haploid（半数体）細胞の染色体数という単位で、各期のDNA量・染色体数・染色分体数を追跡する。

定型的 vs 非定型的分裂

型	結果
定型的有糸分裂typical mitosis定型的有糸分裂（typical mitosis）typical mitosis（定型的有糸分裂）	遺伝的に同一な2つの細胞
非定型的有糸分裂atypical mitosis非定型的有糸分裂（atypical mitosis）atypical mitosis（非定型的有糸分裂）	遺伝的に同一でない細胞（多細胞生物ではモザイシズムmosaicismモザイシズム（mosaicism）mosaicism（モザイシズム）の原因になる）
減数分裂	遺伝的に異なる4つの半数体haploid半数体（haploid）haploid（半数体）細胞

非定型的有糸分裂の4機構

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='atypical mitosis'>非定型的有糸分裂</span>の機構"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endomitosis'>内複製</span>（endomitosis／endoreduplication）<br>DNA複製は起こるが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='M phase'>M期</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear envelope'>核膜</span>が保たれる"]
  A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytokinesis'>細胞質分裂</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='no cytokinesis'>欠如</span><br>有糸分裂の後に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytokinesis'>細胞質分裂</span>が続かない"]
  A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multipolar division'>多極分裂</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='centrosome'>中心体</span>の異常な複製・分裂"]
  A --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-disjunction'>不分離</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cross-link formation'>架橋形成</span>（non-disjunction／bridge formation）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='kinetochore microtubule'>動原体微小管</span>の結合不全・染色分体の牽引<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rupture (tear)'>断裂</span>"]

①内複製

DNAは複製されるが、M期M phaseM期（M phase）M phase（M期）の間核膜nuclear envelope核膜（nuclear envelope）nuclear envelope（核膜）は保持されたまま——①染色分体の分離が起こらない場合は巨大な多糸染色体をもつ巨細胞・巨核を、②染色分体の分離は起こる場合はより多くの染色体をもつ多倍体細胞polyploid cell多倍体細胞（polyploid cell）polyploid cell（多倍体細胞）を生じる。

💡 巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）は「生理的な内複製endomitosis内複製（endomitosis）endomitosis（内複製）」の代表例。 内複製endomitosis内複製（endomitosis）endomitosis（内複製）による巨細胞化は必ずしも病的ではなく、血小板を産生する巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）のように正常な生理機能として利用されることがある——「異常な分裂」がすべて病気を意味するわけではない。

②細胞質分裂の欠如

有糸分裂は起こるが、その後に細胞質分裂cytokinesis細胞質分裂（cytokinesis）cytokinesis（細胞質分裂）が続かない——多核細胞multinucleated cell多核細胞（multinucleated cell）multinucleated cell（多核細胞）が生じる。

③多極分裂

中心体centrosome中心体（centrosome）centrosome（中心体）の異常な複製・分裂により、染色体が2極を超える方向へ牽引される——生じた娘細胞は異常な染色体数をもつ。三極中期tripolar metaphase三極中期（tripolar metaphase）tripolar metaphase（三極中期）が代表例。

④紡錘体エラー：架橋形成・不分離

機構	内容	帰結
架橋形成cross-link formation架橋形成（cross-link formation）cross-link formation（架橋形成）	1本の染色分体が2つの極に同時に牽引される	染色体の切断（構造的染色体異常structural chromosomal aberrations構造的染色体異常（structural chromosomal aberrations）structural chromosomal aberrations（構造的染色体異常））
不分離non-disjunction不分離（non-disjunction）non-disjunction（不分離）	動原体微小管kinetochore microtubule動原体微小管（kinetochore microtubule）kinetochore microtubule（動原体微小管）が染色分体に結合しない	異常な染色体数
後期遅延anaphase-lag後期遅延（anaphase-lag）anaphase-lag（後期遅延）	染色体・染色分体が後期に娘核へ取り込まれず遅れる	無動原体断片acentric fragment無動原体断片（acentric fragment）acentric fragment（無動原体断片）形成→微小核micronucleus微小核（micronucleus）micronucleus（微小核）形成
有糸分裂性染色体喪失mitotic chromosome loss有糸分裂性染色体喪失（mitotic chromosome loss）mitotic chromosome loss（有糸分裂性染色体喪失）	染色体が欠落する	正常細胞とモノソミー細胞monosomic daughter cellモノソミー細胞（monosomic daughter cell）monosomic daughter cell（モノソミー細胞）の両方を生む

⚠️ 腫瘍組織では非定型的分裂atypical division非定型的分裂（atypical division）atypical division（非定型的分裂）が常態化する。 HeLa細胞や肉腫組織Sarcoma 180肉腫組織（Sarcoma 180）Sarcoma 180（肉腫組織）の顕微鏡観察microscopy顕微鏡観察（microscopy）microscopy（顕微鏡観察）では、多核細胞multinucleated cell多核細胞（multinucleated cell）multinucleated cell（多核細胞）・巨細胞・三極中期tripolar metaphase三極中期（tripolar metaphase）tripolar metaphase（三極中期）・染色体架橋bridge formation染色体架橋（bridge formation）bridge formation（染色体架橋）・無動原体断片acentric fragment無動原体断片（acentric fragment）acentric fragment（無動原体断片）が高頻度に観察される——非定型的分裂atypical division非定型的分裂（atypical division）atypical division（非定型的分裂）の蓄積は腫瘍組織の細胞遺伝学Cytogenetics細胞遺伝学（Cytogenetics）Cytogenetics（細胞遺伝学）的特徴の1つ。

減数分裂の要点

①2回の分裂（減数分裂I・II）、②染色体数が半減する、③遺伝的多様性は相同組換えhomologous recombination相同組換え（homologous recombination）homologous recombination（相同組換え）（homologous recombination）と染色体の独立分配independent assortment独立分配（independent assortment）independent assortment（独立分配）・シナプシスsynapsisシナプシス（synapsis）synapsis（シナプシス）により生まれる。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primordial germ cells, PGCs'>始原生殖細胞</span>"]
  A --> B["減数分裂I（Meiosis I）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='homologous chromosomes'>相同染色体</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synapsis'>対合</span>・組換え → 分離"]
  B --> C["減数分裂II（Meiosis II）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='sister chromatid'>姉妹染色分体</span>が分離"]
  C --> D["配偶子：4つの遺伝的に異なる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='haploid'>半数体</span>細胞"]

減数分裂における不分離

⭐ 減数分裂Iと減数分裂IIの不分離non-disjunction不分離（non-disjunction）non-disjunction（不分離）は、生じる異数性aneuploidy異数性（aneuploidy）aneuploidy（異数性）のパターンが異なる。減数分裂I不分離non-disjunction不分離（non-disjunction）non-disjunction（不分離）では相同染色体homologous chromosomes相同染色体（homologous chromosomes）homologous chromosomes（相同染色体）対がまるごと同じ極へ移動し、減数分裂II不分離non-disjunction不分離（non-disjunction）non-disjunction（不分離）では姉妹染色分体sister chromatid姉妹染色分体（sister chromatid）sister chromatid（姉妹染色分体）が分離できずに同じ極へ移動する——どちらも異数性配偶子aneuploid gamete異数性配偶子（aneuploid gamete）aneuploid gamete（異数性配偶子）を生むが、生じる染色体構成は異なる。卵形成oogenesis卵形成（oogenesis）oogenesis（卵形成）における不分離non-disjunction不分離（non-disjunction）non-disjunction（不分離）は精子形成より頻度が高い——女性では減数分裂I紡錘体チェックポイントspindle assembly checkpoint紡錘体チェックポイント（spindle assembly checkpoint）spindle assembly checkpoint（紡錘体チェックポイント）の効きが弱く、しかも数十年にわたり分裂を停止したまま待機elective待機（elective）elective（待機）する（04-2-role-of-sex-in-inheritance参照）。

症例演習：ダウン症候群における不分離の由来

ダウン症候群Down syndromeダウン症候群（Down syndrome）Down syndrome（ダウン症候群）児の両親のどちらで不分離non-disjunction不分離（non-disjunction）non-disjunction（不分離）が起こったかを検討する演習——不分離non-disjunction不分離（non-disjunction）non-disjunction（不分離）は母親・父親のどちらでも、また減数分裂I・IIのどちらでも起こりうるため、理論上4パターンの組み合わせが存在する（02-2-chromosomal-aberrationsの親由来parent-of-origin親由来（parent-of-origin）parent-of-origin（親由来）別頻度データも参照：トリソミー21では母性maternal母性（maternal）maternal（母性）95%・父性paternal父性（paternal）paternal（父性）5%）。

まとめ

定型的有糸分裂typical mitosis定型的有糸分裂（typical mitosis）typical mitosis（定型的有糸分裂）は2つの同一な二倍体diploid二倍体（diploid）diploid（二倍体）細胞を作るが、非定型的有糸分裂atypical mitosis非定型的有糸分裂（atypical mitosis）atypical mitosis（非定型的有糸分裂）は内複製endomitosis内複製（endomitosis）endomitosis（内複製）（巨細胞・多倍体）・細胞質分裂cytokinesis細胞質分裂（cytokinesis）cytokinesis（細胞質分裂）欠如（多核細胞multinucleated cell多核細胞（multinucleated cell）multinucleated cell（多核細胞））・多極分裂multipolar division多極分裂（multipolar division）multipolar division（多極分裂）・紡錘体mitotic spindle紡錘体（mitotic spindle）mitotic spindle（紡錘体）エラー（架橋形成cross-link formation架橋形成（cross-link formation）cross-link formation（架橋形成）・不分離non-disjunction不分離（non-disjunction）non-disjunction（不分離）・後期遅延anaphase-lag後期遅延（anaphase-lag）anaphase-lag（後期遅延）・染色体喪失）という4機構でモザイシズムmosaicismモザイシズム（mosaicism）mosaicism（モザイシズム）や異常な染色体数を生む。
内複製endomitosis内複製（endomitosis）endomitosis（内複製）は巨核球megakaryocyte巨核球（megakaryocyte）megakaryocyte（巨核球）のような生理的機能にも利用される一方、腫瘍組織では非定型的分裂atypical division非定型的分裂（atypical division）atypical division（非定型的分裂）（多核・巨細胞・三極中期tripolar metaphase三極中期（tripolar metaphase）tripolar metaphase（三極中期）・架橋・無動原体断片acentric fragment無動原体断片（acentric fragment）acentric fragment（無動原体断片））が高頻度に観察される。
減数分裂は2回の分裂・染色体数の半減・組換えによる遺伝的多様性創出という3要点をもち、その不分離non-disjunction不分離（non-disjunction）non-disjunction（不分離）（減数分裂I型・II型で帰結が異なる）は異数性aneuploidy異数性（aneuploidy）aneuploidy（異数性）の主要な原因で、卵形成oogenesis卵形成（oogenesis）oogenesis（卵形成）の方が精子形成より頻度が高い。