遺伝における性の役割

🧠 「性が遺伝に関わる仕方」は6つの現象——性染色体gonosome性染色体（gonosome）gonosome（性染色体）連鎖・性影響性・性限定性・細胞質性遺伝cytoplasmic inheritance細胞質性遺伝（cytoplasmic inheritance）cytoplasmic inheritance（細胞質性遺伝）・母性maternal母性（maternal）maternal（母性）効果・ゲノムインプリンティングgenomic imprintingゲノムインプリンティング（genomic imprinting）genomic imprinting（ゲノムインプリンティング）——として整理できる、と読む。 純粋な「X染色体上の遺伝子座」から、常染色体上にありながらホルモン環境で発現が偏る形質、さらには核ではなく細胞質（ミトコンドリア）に由来する遺伝まで、「性」が遺伝形式に関与する経路は1つではない。

性染色体の起源と役割

ヒトのX・Y染色体は真獣類eutherian mammal真獣類（eutherian mammal）eutherian mammal（真獣類）で約2〜3億年前に生じた。古いY染色体では非機能的DNAの大規模genome mutation大規模（genome mutation）genome mutation（大規模）欠失が進み、物理的サイズが縮小してきた——かつてXと共有していた600以上の遺伝子のうち、Yが今も機能を保つのはごく一部。

X連鎖遺伝子は約1,500個、Y連鎖遺伝子はごく少数。

💡 アメロゲニン遺伝子AMELX/AMELYアメロゲニン遺伝子（AMELX/AMELY）AMELX/AMELY（アメロゲニン遺伝子）は「法医学forensic medicine法医学（forensic medicine）forensic medicine（法医学）的性判定」の実用例。 X染色体（Xp22.1-22.3）とY染色体（Yp11.2）にそれぞれ単一コピーで存在する同一遺伝子——AMELYはY染色体の非組換え領域にあり通常の選択圧selective pressure選択圧（selective pressure）selective pressure（選択圧）から隔離されているため集団間でアレルの変異性が高い。この特性がAMELX/AMELYを性判定の分子マーカーmolecular marker分子マーカー（molecular marker）molecular marker（分子マーカー）として利用可能にする。

Y染色体の構造

Y連鎖遺伝

• 男性から男性へのみ伝達（母から子への伝達なし）。
• 罹患男性の父親も罹患（新規変異new mutation新規変異（new mutation）new mutation（新規変異）を除く）。
• 罹患男性の全ての息子が罹患——垂直パターンvertical pedigree垂直パターン（vertical pedigree）vertical pedigree（垂直パターン）の家系図pedigree家系図（pedigree）pedigree（家系図）を示す。
• 例：SRY遺伝子。

⚠️ 無精子症azoospermia無精子症（azoospermia）azoospermia（無精子症）はY連鎖だが「遺伝しない」——不妊が伝達を断ち切る。 Yq上の4領域（AZFa・AZFb・AZFc・DAZ）の変異は男性不妊male infertility男性不妊（male infertility）male infertility（男性不妊）に関連するが、罹患者自身が生殖できないため常に新規変異new mutation新規変異（new mutation）new mutation（新規変異）として生じ、世代を超えて伝わることはない——「Y連鎖＝遺伝する」という前提が崩れる例外。

X染色体の特殊性

①男性における半接合性hemizygosity半接合性（hemizygosity）hemizygosity（半接合性）——X連鎖遺伝子は男性では1コピーしかない、②女性における広範なX不活性化（03-2-epigenetics参照）、③Y染色体と比較して遺伝子に富む。

X連鎖遺伝の分類

X連鎖劣性遺伝の症例

血友病A・B

⚠️ 血友病Aの逆位inversion逆位（inversion）inversion（逆位）は「父親の減数分裂でしか起こらない」——X染色体対合synapsis対合（synapsis）synapsis（対合）の有無が理由。 イントロン22内・遺伝子外のL1反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）間のミスペアリングmispairingミスペアリング（mispairing）mispairing（ミスペアリング）による染色体内再構成は、父親の配偶子形成gametogenesis配偶子形成（gametogenesis）gametogenesis（配偶子形成）時にのみ起こりうる——母親では2本のX染色体が対合synapsis対合（synapsis）synapsis（対合）するため、この種の染色体内再構成が起こらない（02-2-chromosomal-aberrationsの転座・逆位inversion逆位（inversion）inversion（逆位）機序も参照）。

💡 「クリスマス病Christmas diseaseクリスマス病（Christmas disease）Christmas disease（クリスマス病）」という名は病気の季節性ではなく、最初の患者の姓に由来する。 血友病Bの別名Christmas diseaseは、1952年に報告された最初の患者、5歳のStephen Christmas少年の姓にちなむ。ロマノフ王朝の血友病は、F9遺伝子上流の置換による早期終止コドンstop codon終止コドン（stop codon）stop codon（終止コドン）が原因と2007年に確認された——アレクセイ皇太子は半接合体hemizygote半接合体（hemizygote）hemizygote（半接合体）として発症、共に埋葬された姉は保因者（ヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体））だった。

症状： 関節内出血hemarthrosis関節内出血（hemarthrosis）hemarthrosis（関節内出血）を含む自発性spontaneous自発性（spontaneous）spontaneous（自発性）の内出血（関節・消化管）・外出血。組換え第VIII因子製剤治療を受けた135,000人の患者のうち約30%が抗第VIII因子抗体を産生する。

デュシェンヌ型・ベッカー型筋ジストロフィー

ジストロフィン遺伝子dystrophin geneジストロフィン遺伝子（dystrophin gene）dystrophin gene（ジストロフィン遺伝子）は既知最大の遺伝子（2.4Mb）で、細胞骨格F-アクチン（サルコメアsarcomereサルコメア（sarcomere）sarcomere（サルコメア）アクチンではない）と相互作用する。フレームシフトframeshiftフレームシフト（frameshift）frameshift（フレームシフト）かインフレームかという違いが、DMDとBMDの重症度差を説明する（04-1-monogenic-inheritance参照）。

⭐ 「エクソンスキッピングexon skippingエクソンスキッピング（exon skipping）exon skipping（エクソンスキッピング）」はDMDの読み枠reading frame読み枠（reading frame）reading frame（読み枠）を人為的に修復する治療戦略。 エクソン50の変異が読み枠reading frame読み枠（reading frame）reading frame（読み枠）を破壊しジストロフィンdystrophinジストロフィン（dystrophin）dystrophin（ジストロフィン）合成を妨げる場合、変異部位周辺に結合する実験的薬剤で読み枠reading frame読み枠（reading frame）reading frame（読み枠）を回復させ部分的なタンパク産生を可能にする——mdxマウスでの生体内in vivo生体内（in vivo）in vivo（生体内）遺伝子編集gene editing遺伝子編集（gene editing）gene editing（遺伝子編集）や、CRISPR/Cas9によるDmd遺伝子エクソン23の標的除去も試みられている。

OTC欠損症と遺伝子治療の悲劇

オルニチントランスカルバミラーゼornithine transcarbamylase (OTC)オルニチントランスカルバミラーゼ（ornithine transcarbamylase (OTC)）ornithine transcarbamylase (OTC)（オルニチントランスカルバミラーゼ）欠損——食事性タンパクから遊離した窒素が尿中に排出できず、窒素がアンモニアとなり脳障害・昏睡を招く（高アンモニア血症hyperammonemia高アンモニア血症（hyperammonemia）hyperammonemia（高アンモニア血症））。

⚠️ Jesse Gelsingerは「遺伝子治療の最初の犠牲者」（1999年）——遺伝子治療は今も基本的に個別化された選択肢であり続けている。 モザイシズムmosaicismモザイシズム（mosaicism）mosaicism（モザイシズム）のため軽症だったGelsingerは遺伝子治療を受け、4日後に圧倒的な免疫応答により死亡した。肝細胞を標的とした遺伝子搭載ウイルスは意図した肝細胞に加え免疫系細胞にも侵入してしまった——遺伝子治療の安全性を根本から見直させた歴史的症例。

アンドロゲン不応症

XR疾患、アンドロゲン受容体androgen receptorアンドロゲン受容体（androgen receptor）androgen receptor（アンドロゲン受容体）変異——全例が46,XY核型をもつが、テストステロンのシグナルを受け取れず生殖構造が男性として発達しない。46,XXの保因者はほぼ無症状。約30%が新規（孤発性sporadic孤発性（sporadic）sporadic（孤発性））変異。アンドロゲンの男性化作用はアンドロゲン自体ではなく受容体に結合したアンドロゲンによってもたらされる。

G6PD欠損症

最も頻度の高いヒト酵素症enzymopathy酵素症（enzymopathy）enzymopathy（酵素症）の1つ（160種類を超える点変異が原因）——酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）関連疾患（溶血性貧血・新生児のビリルビン誘発性神経障害）の重症度に寄与する。誘因：ソラマメfava beanソラマメ（fava bean）fava bean（ソラマメ）、抗マラリアantimalarial抗マラリア（antimalarial）antimalarial（抗マラリア）薬、ナフタレン（防虫剤）、アスピリン、サルファ薬sulfa drugs (sulfonamides)サルファ薬（sulfa drugs (sulfonamides)）sulfa drugs (sulfonamides)（サルファ薬）、ヘナ。

⭐ G6PD欠損症G6PD deficiencyG6PD欠損症（G6PD deficiency）G6PD deficiency（G6PD欠損症）は「条件付き変異」——誘因を避ければ表現型は現れない。 ソラマメfava beanソラマメ（fava bean）fava bean（ソラマメ）中の2つの生化学物質chemical substance化学物質（chemical substance）chemical substance（化学物質）への曝露がヘモグロビン分子を変性させヘインツ小体を形成、赤血球を変形させ溶血を起こす——誘因物質を回避すれば発症しないという点が、通常の遺伝性疾患と異なる。マラリアに対するヘテロ接合体優位性heterozygote advantageヘテロ接合体優位性（heterozygote advantage）heterozygote advantage（ヘテロ接合体優位性）をもつ（08-2-evolution-genetics参照）。

X連鎖優性遺伝の症例

家族性低リン血症

ビタミンD抵抗性くる病とも呼ばれる。遺伝子座：Xp22.1-22.2、PHEX（リン酸調節性regulated調節性（regulated）regulated（調節性）中性エンドペプチダーゼneutral endopeptidase中性エンドペプチダーゼ（neutral endopeptidase）neutral endopeptidase（中性エンドペプチダーゼ））遺伝子。血清リン濃度低下、骨格変化（成長遅延growth retardation成長遅延（growth retardation）growth retardation（成長遅延）・長管骨long bone長管骨（long bone）long bone（長管骨）の彎曲curvature彎曲（curvature）curvature（彎曲））。

脆弱X症候群

特徴的な行動所見（常同運動stereotyped movements常同運動（stereotyped movements）stereotyped movements（常同運動）・視線回避・手を噛む行動）。FMR1遺伝子のCGG3塩基反復が原因——正常集団でのCGG反復数の最頻値は27回（範囲12〜43回）。

⭐ 反復数が200を超えると「エピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）な沈黙」が起こる——変異そのものより、その後のメチル化が病気を作る。 CGGトリプレット反復triplet repeatトリプレット反復（triplet repeat）triplet repeat（トリプレット反復）数が200を超えると、CpGアイランドCpG islandCpGアイランド（CpG island）CpG island（CpGアイランド）が高メチル化hypermethylation高メチル化（hypermethylation）hypermethylation（高メチル化）されFMR1遺伝子プロモーターの転写が阻害される（03-2-epigenetics参照）——反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）の拡大という遺伝的変化が、DNAメチル化というエピジェネティックepigeneticエピジェネティック（epigenetic）epigenetic（エピジェネティック）な機構を介して初めて疾患を引き起こす2段階の機序。

保因女性carrier female保因女性（carrier female）carrier female（保因女性）の子は男女とも脆弱X変異を受け継ぐ確率50%——母親を介して伝達される際にCGG反復数が世代ごとに拡大しうる（表現促進anticipation表現促進（anticipation）anticipation（表現促進）、anticipation）。

レット症候群

進行性神経変性疾患neurodegenerative disease神経変性疾患（neurodegenerative disease）neurodegenerative disease（神経変性疾患）、X連鎖優性で男性致死（03-2-epigeneticsでも詳述）。特徴的な手もみ動作。MECP2遺伝子変異——正常発達期の後に認知・精神運動機能motor運動機能（motor）motor（運動機能）が失われる。稀な男性患者のデータから、症状発現時期・重症度は変異部位に依存することが示唆されている。自閉症様症状は脳内での正常な遺伝子サイレンシング機構の破綻を反映すると考えられる。記録された症例の1%未満のみが遺伝（大半は孤発性sporadic孤発性（sporadic）sporadic（孤発性）の新規変異new mutation新規変異（new mutation）new mutation（新規変異））。

性影響性・性限定性形質

⭐ 「性連鎖」「性影響性」「性限定性」は似て非なる3つのカテゴリー——遺伝子の所在地が違う。 X/Y連鎖形質は性染色体gonosome性染色体（gonosome）gonosome（性染色体）上の遺伝子が原因。性影響性・性限定性形質sex-limited trait性限定性形質（sex-limited trait）sex-limited trait（性限定性形質）はいずれも常染色体上の遺伝子が原因で、性そのものが浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）・発現を修飾するにすぎない。

男性型脱毛症androgenetic alopecia (male pattern baldness)男性型脱毛症（androgenetic alopecia (male pattern baldness)）androgenetic alopecia (male pattern baldness)（男性型脱毛症）： 性限定性・加齢関連の複合形質。高濃度のアンドロゲン（DHT含む）が毛包を萎縮させ毛周期hair cycle毛周期（hair cycle）hair cycle（毛周期）を短縮する——アンドロゲン受容体androgen receptorアンドロゲン受容体（androgen receptor）androgen receptor（アンドロゲン受容体）（AR）遺伝子の変異により感受性が個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）を生む。

症例：性早熟症とLHR変異

P対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子は男性でのみ発現する性限定性形質sex-limited trait性限定性形質（sex-limited trait）sex-limited trait（性限定性形質）——早期思春期（8〜10歳）、高テストステロン血症、GnRH非依存性（末梢性）思春期早発症precocious puberty思春期早発症（precocious puberty）precocious puberty（思春期早発症）。黄体形成ホルモン受容体luteinizing hormone receptor (LHCGR)黄体形成ホルモン受容体（luteinizing hormone receptor (LHCGR)）luteinizing hormone receptor (LHCGR)（黄体形成ホルモン受容体）の変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）はLH刺激なしにテストステロンを産生できる（構成的活性化constitutive activation構成的活性化（constitutive activation）constitutive activation（構成的活性化））——胎児期fetal period胎児期（fetal period）fetal period（胎児期）・思春期前の精巣ライディッヒ細胞Leydig cell精巣ライディッヒ細胞（Leydig cell）Leydig cell（精巣ライディッヒ細胞）を刺激し、ホルモン非存在下でも自律的なテストステロン産生と早期の思春期発来をもたらす。常染色体優性だが性限定性——女性では発症しない。

細胞質性遺伝

ミトコンドリアゲノムmitochondrial genomeミトコンドリアゲノム（mitochondrial genome）mitochondrial genome（ミトコンドリアゲノム）変異は主に神経・筋細胞に影響（高エネルギー消費energy expenditureエネルギー消費（energy expenditure）energy expenditure（エネルギー消費）臓器のため）。核ゲノムnuclear genome核ゲノム（nuclear genome）nuclear genome（核ゲノム）と異なり、ミトコンドリアゲノムmitochondrial genomeミトコンドリアゲノム（mitochondrial genome）mitochondrial genome（ミトコンドリアゲノム）は細胞質内に数千コピー存在し、2つのrRNA・22のtRNA遺伝子・13のポリペプチド遺伝子をコードする。DNA修復機構をもたないため新規変異new mutation新規変異（new mutation）new mutation（新規変異）の頻度が比較的高い（01-1-introduction-to-human-geneticsも参照）。

⚠️ ミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）の発症には「閾値」がある——変異mtDNAの割合が80%を超えるまで症状が出ないことが多い。 病原性変異があっても、細胞は高い割合の変異型mutant変異型（mutant）mutant（変異型）mtDNAを許容でき、生化学的閾値（典型的には80%超）を超えて初めて呼吸鎖respiratory chain呼吸鎖（respiratory chain）respiratory chain（呼吸鎖）の機能障害が検出される——大半のmtDNA変異は事実上「半数不全haploinsufficiency半数不全（haploinsufficiency）haploinsufficiency（半数不全）的」あるいは「劣性的」に振る舞うことを示唆する。mtDNA系統は概してクローン性とみなされる。

ミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）の治療可能性： 受精前の卵子ovum卵子（ovum）ovum（卵子）修復、受精後の胚修復——「3人の生物学的親をもつ子」（ミトコンドリア置換療法mitochondrial replacement therapyミトコンドリア置換療法（mitochondrial replacement therapy）mitochondrial replacement therapy（ミトコンドリア置換療法））という技術が2017年に報告された。

遺伝的母性効果

母親の遺伝子型が子の表現型を決定する現象——通常は卵細胞質内の物質（母親由来parent-of-origin親由来（parent-of-origin）parent-of-origin（親由来）のmRNA・タンパク質）が初期卵割cleavage卵割（cleavage）cleavage（卵割）時の細胞質分裂cytokinesis細胞質分裂（cytokinesis）cytokinesis（細胞質分裂）様式を左右することによる。母親の核遺伝子型が産物（mRNA・タンパク質）を決定し、それが有糸分裂紡錘体mitotic spindle紡錘体（mitotic spindle）mitotic spindle（紡錘体）の向き・卵割cleavage卵割（cleavage）cleavage（卵割）面を決定する。

💡 母性接合体転移maternal-zygotic transition, MZT母性接合体転移（maternal-zygotic transition, MZT）maternal-zygotic transition, MZT（母性接合体転移）は「胚が自分の遺伝子を使い始める瞬間」。 母親由来parent-of-origin親由来（parent-of-origin）parent-of-origin（親由来）のRNAが卵に蓄積され初期発生を駆動するが、胞胚期・原腸胚期にかけて分解される。胚自身のゲノムはMZTまで転写的に不活性——それ以降、接合体自身の遺伝子が転写され始める。母性maternal母性（maternal）maternal（母性）効果は「自分の遺伝子型」ではなく「母親の遺伝子型」で説明される表現型という特殊なケース。

ゲノムインプリンティング——復習

伝達する親の性別により遺伝子発現が影響される現象（03-2-epigeneticsで詳述）。プラダー・ウィリー症候群Prader-Willi syndromeプラダー・ウィリー症候群（Prader-Willi syndrome）Prader-Willi syndrome（プラダー・ウィリー症候群）（母性maternal母性（maternal）maternal（母性）UPD 28%、父性paternal父性（paternal）paternal（父性）15q11-13欠失70%、誤ったインプリンティング<2%）とアンジェルマン症候群Angelman syndromeアンジェルマン症候群（Angelman syndrome）Angelman syndrome（アンジェルマン症候群）（父性paternal父性（paternal）paternal（父性）UPD 4%、母性maternal母性（maternal）maternal（母性）15q11-13欠失70%、誤ったインプリンティング8%、UBE3A変異8%）は、同一領域の父性paternal父性（paternal）paternal（父性）・母性maternal母性（maternal）maternal（母性）欠失が対照的な疾患を生む代表例。

6つの「性が関わる遺伝現象」まとめ表

まとめ

• X・Y染色体は約2〜3億年前の共通祖先常染色体対から分岐し、Yは非機能領域の欠失で縮小してきた。X連鎖遺伝子約1,500個に対しY連鎖遺伝子はごく少数——AMELX/AMELYは法医学forensic medicine法医学（forensic medicine）forensic medicine（法医学）的性判定に利用される。
• Y連鎖遺伝は男性から男性へのみ伝わる垂直パターンvertical pedigree垂直パターン（vertical pedigree）vertical pedigree（垂直パターン）を示すが、無精子症azoospermia無精子症（azoospermia）azoospermia（無精子症）は罹患者が生殖できないため常に新規変異new mutation新規変異（new mutation）new mutation（新規変異）にとどまる。X連鎖劣性（血友病A/B・DMD/BMD・OTC欠損症・AIS・G6PD欠損症G6PD deficiencyG6PD欠損症（G6PD deficiency）G6PD deficiency（G6PD欠損症））とX連鎖優性（家族性低リン血症familial hypophosphatemia家族性低リン血症（familial hypophosphatemia）familial hypophosphatemia（家族性低リン血症）・脆弱X症候群fragile X syndrome脆弱X症候群（fragile X syndrome）fragile X syndrome（脆弱X症候群）・レット症候群Rett syndromeレット症候群（Rett syndrome）Rett syndrome（レット症候群））はそれぞれ特徴的な分子機序molecular mechanism分子機序（molecular mechanism）molecular mechanism（分子機序）をもつ。
• 血友病AはX染色体対合synapsis対合（synapsis）synapsis（対合）の欠如ゆえに父性paternal父性（paternal）paternal（父性）減数分裂でのみ起こる遺伝子内逆位inversion逆位（inversion）inversion（逆位）が主因。DMD/BMDはフレームシフトframeshiftフレームシフト（frameshift）frameshift（フレームシフト）/インフレーム変異in-frame mutationインフレーム変異（in-frame mutation）in-frame mutation（インフレーム変異）の違いが重症度を分ける。脆弱X症候群fragile X syndrome脆弱X症候群（fragile X syndrome）fragile X syndrome（脆弱X症候群）はCGG反復拡大→CpG高メチル化hypermethylation高メチル化（hypermethylation）hypermethylation（高メチル化）→転写抑制という2段階機序をもつ。
• 性影響性・性限定性形質sex-limited trait性限定性形質（sex-limited trait）sex-limited trait（性限定性形質）は常染色体遺伝子がホルモン環境により発現を修飾される点で、真の性連鎖とは区別される（男性型脱毛症androgenetic alopecia (male pattern baldness)男性型脱毛症（androgenetic alopecia (male pattern baldness)）androgenetic alopecia (male pattern baldness)（男性型脱毛症）、性早熟precocious puberty性早熟（precocious puberty）precocious puberty（性早熟）症のLHR変異が好例）。
• 細胞質性（ミトコンドリア）遺伝はホモ/ヘテロプラスミーheteroplasmyヘテロプラスミー（heteroplasmy）heteroplasmy（ヘテロプラスミー）と閾値効果という核遺伝とは異なる原理をもち、遺伝的母性効果genetic maternal effect遺伝的母性効果（genetic maternal effect）genetic maternal effect（遺伝的母性効果）（母親の核遺伝子型が卵細胞質を介して子の表現型を決める）・ゲノムインプリンティングgenomic imprintingゲノムインプリンティング（genomic imprinting）genomic imprinting（ゲノムインプリンティング）（伝達親の性による発現差）とあわせ、「性が遺伝形式に関わる経路」は合計6種に整理できる。