Genetics · 8.2
進化遺伝学
Evolution genetics
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🧠 進化遺伝学は「なぜ疾患を起こす対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子が集団から淘汰culling淘汰（culling）culling（淘汰）されずに残っているのか」という逆説paradox逆説（paradox）paradox（逆説）への答えを探る学問として読む。 答えの核心はヘテロ接合体優位性heterozygote advantageヘテロ接合体優位性（heterozygote advantage）heterozygote advantage（ヘテロ接合体優位性）——嚢胞性線維症・鎌状赤血球症・テイ・サックス病Tay-Sachs diseaseテイ・サックス病（Tay-Sachs disease）Tay-Sachs disease（テイ・サックス病）といった重篤な劣性疾患の変異アレルは、ヘテロ接合heterozygousヘテロ接合（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合）状態でコレラcholeraコレラ（cholera）cholera（コレラ）・マラリア・結核といった感染症への抵抗性を与えるからこそ、集団内に高頻度で維持されている。自然選択は今なお、COVID-19やHIVという現代の感染症を通じて進行中である。
進化の定義と3つの選択機構
進化＝生物・集団の遺伝的形質の経時的変化serial change経時的変化（serial change）serial change（経時的変化）。源： 変異、遺伝的組換え（genetic recombination）、遺伝子流動gene flow遺伝子流動（gene flow）gene flow（遺伝子流動）（例：細菌・ウイルス由来）。現代進化遺伝学はダーウィン進化論・遺伝学・分子遺伝学の統合から生まれた。
| 選択機構 | 内容 |
|---|---|
| 方向性選択directional selection方向性選択（directional selection）directional selection（方向性選択） | ある対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子が他より高い適応度をもち、頻度が増加し続ける |
| 負の選択negative selection負の選択（negative selection）negative selection（負の選択）／浄化選択（negative／purifying selection） | 有害な対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子が選択的に除去される |
| バランシング選択balancing selectionバランシング選択（balancing selection）balancing selection（バランシング選択） | 対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子を集団内で中間頻度に維持する（固定には至らない）——ヘテロ接合体優位性heterozygote advantageヘテロ接合体優位性（heterozygote advantage）heterozygote advantage（ヘテロ接合体優位性）が典型例（特定の環境下でヘテロ接合heterozygousヘテロ接合（heterozygous）heterozygous（ヘテロ接合）状態が有利になる） |
ヒトにおける自然選択は今も進行中
感染症は最も強力な選択圧selective pressure選択圧（selective pressure）selective pressure（選択圧）の1つ。 TYK2遺伝子のSNPによる発現増加はCOVID-19による死亡リスクを高める——現代のパンデミックpandemicパンデミック（pandemic）pandemic（パンデミック）でさえ選択圧selective pressure選択圧（selective pressure）selective pressure（選択圧）として作用しうる実例。
💡 ウイルス・細菌はヒトゲノムに「統合」されている——100個超の遺伝子が細菌由来、ゲノムの8%がレトロretroレトロ（retro）retro（レトロ）ウイルス由来。 感染症の選択効果は、単なる淘汰culling淘汰（culling）culling（淘汰）圧にとどまらず、ゲノムそのものの構成要素として痕跡を残す（07-1-introduction-to-genomicsの水平遺伝子伝播horizontal gene transfer水平遺伝子伝播（horizontal gene transfer）horizontal gene transfer（水平遺伝子伝播）の項も参照）。
症例：ノロウイルス抵抗性とFUT2遺伝子
FUT2（フコシルトランスフェラーゼfucosyltransferaseフコシルトランスフェラーゼ（fucosyltransferase）fucosyltransferase（フコシルトランスフェラーゼ）2）遺伝子の変異は欧州人口の20〜30%に存在し、腸上皮細胞intestinal epithelial cell腸上皮細胞（intestinal epithelial cell）intestinal epithelial cell（腸上皮細胞）・体液上でのABO式血液型抗原blood group antigen血液型抗原（blood group antigen）blood group antigen（血液型抗原）の前駆体であるH抗原H antigenH抗原（H antigen）H antigen（H抗原）の産生を阻害する（04-7-autosomal-recessive-inheritance-ar-iiのボンベイ型血液型の項も参照）。ノロウイルス感染は年間7億人・20万人の死亡をもたらす——FUT2欠損はノロウイルス・ロタウイルスrotavirusロタウイルス（rotavirus）rotavirus（ロタウイルス）・HIV-1・SARSに対し部分的な保護を与える。
⭐ FUT2欠損は「多面発現pleiotropy多面発現（pleiotropy）pleiotropy（多面発現）」の教材でもある——利益と不利益が同じ遺伝子の中で綱引きする。 有利な効果：ノロウイルス・ロタウイルスrotavirusロタウイルス（rotavirus）rotavirus（ロタウイルス）・HIV-1・SARSからの保護、ビタミン吸収の改善、認知機能cognitive function認知機能（cognitive function）cognitive function（認知機能）の向上。不利な効果：腸内細菌叢gut microbiota腸内細菌叢（gut microbiota）gut microbiota（腸内細菌叢）の多様性低下・不利な腸内細菌叢gut microbiota腸内細菌叢（gut microbiota）gut microbiota（腸内細菌叢）組成による多疾患への素因（マウス実験ではFUT2欠損による不良な腸内細菌叢gut microbiota腸内細菌叢（gut microbiota）gut microbiota（腸内細菌叢）は単純糖質の投与で改善しうる）。人口の95%はハンセン病leprosyハンセン病（leprosy）leprosy（ハンセン病）に対する自然抵抗性をもつ。
ヘテロ接合体優位性の実例集
⭐ なぜ重篤な劣性疾患の変異アレルが集団から消えないのか——答えはほぼ例外なく「ヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）が何らかの感染症に強くなる」から。 以下の5つの実例はすべて同じ論理構造をもつ：ホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）は重篤な疾患を発症するが、ヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）（保因者）は特定の感染症・毒素に対する生存上の優位性を得る——バランシング選択balancing selectionバランシング選択（balancing selection）balancing selection（バランシング選択）の帰結として、これらの変異アレルは集団内に維持され続ける。
| 疾患 | 変異遺伝子 | 保因者頻度carrier frequency保因者頻度（carrier frequency）carrier frequency（保因者頻度） | 対抗する脅威tumor cells脅威（tumor cells）tumor cells（脅威） | 機序 |
|---|---|---|---|---|
| 嚢胞性線維症（AR） | CFTR | ハンガリーで1/28 | コレラ毒素cholera toxinコレラ毒素（cholera toxin）cholera toxin（コレラ毒素）（過去200年で7回の世界的流行、1億人超死亡）——一部の理論では結核（1600〜1900年の全死亡all-cause mortality全死亡（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡）の20%）にも部分的保護 | CFTRは腸上皮intestinal epithelium腸上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸上皮）のCl⁻チャネルとして毒素誘発性下痢に関与、部分機能で下痢を軽減（04-1-monogenic-inheritanceも参照） |
| フェニルケトン尿症phenylketonuria, PKUフェニルケトン尿症（phenylketonuria, PKU）phenylketonuria, PKU（フェニルケトン尿症）（AR） | PAH | 保因者>1:50 | オクラトキシンAochratoxin AオクラトキシンA（ochratoxin A）ochratoxin A（オクラトキシンA）（Aspergillus・Penicillium産生、胎盤通過性placental transfer胎盤通過性（placental transfer）placental transfer（胎盤通過性）・流産誘発性の最も一般的なマイコトキシンmycotoxinマイコトキシン（mycotoxin）mycotoxin（マイコトキシン）） | PKU保因者は血中フェニルアラニンphenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン）濃度が高く、オクラトキシンAochratoxin AオクラトキシンA（ochratoxin A）ochratoxin A（オクラトキシンA）（フェニルアラニンphenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン）のN-アセチル誘導体でPhe-tRNA合成酵素を阻害）による流産誘発作用を相殺cancellation相殺（cancellation）cancellation（相殺）——PKU女性は自然流産spontaneous abortion自然流産（spontaneous abortion）spontaneous abortion（自然流産）が少ない（04-6-autosomal-recessive-inheritance-ar-iも参照） |
| 鎌状赤血球症（AR） | HBB（Glu6Val置換） | 保因者最大30% | マラリア | ヘモグロビンSは低酸素下で凝集しやすく、感染赤血球infected erythrocyte感染赤血球（infected erythrocyte）infected erythrocyte（感染赤血球）が鎌状化sickling鎌状化（sickling）sickling（鎌状化）・マクロファージに貪食されマラリア原虫Plasmodiumマラリア原虫（Plasmodium）Plasmodium（マラリア原虫）ごと除去される |
| テイ・サックス病Tay-Sachs diseaseテイ・サックス病（Tay-Sachs disease）Tay-Sachs disease（テイ・サックス病）（AR） | HEXA（ヘキソサミニダーゼAhexosaminidase AヘキソサミニダーゼA（hexosaminidase A）hexosaminidase A（ヘキソサミニダーゼA）欠損） | アシュケナージAshkenaziアシュケナージ（Ashkenazi）Ashkenazi（アシュケナージ）系ユダヤ人で11% | 結核 | 仮説：HEXAヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）はヘキソサミニダーゼhexosaminidaseヘキソサミニダーゼ（hexosaminidase）hexosaminidase（ヘキソサミニダーゼ）量が多く、これが抗酸菌に対しマクロファージの感受性を高め殺菌を促進——ヨーロッパの過密都市に隔離居住したユダヤ人集団で結核の選択圧selective pressure選択圧（selective pressure）selective pressure（選択圧）が高かった |
| CCR5-Δ32 | CCR5 | ハンガリー人の約1/100がホモ接合（無症状） | HIV | ホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）はHIV感染に抵抗性、ヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）はAIDS進行を遅延——約7,000年前に出現、北欧でより高頻度。ペストplagueペスト（plague）plague（ペスト）・天然痘smallpox天然痘（smallpox）smallpox（天然痘）への抵抗性との関連も示唆される |
その他の選択の実例
乳糖不耐症
成人の乳糖不耐性自体は疾患ではなく、乳糖分解酵素（ラクターゼlactaseラクターゼ（lactase）lactase（ラクターゼ））遺伝子が成人期に発現低下する野生型の状態——ヨーロッパ人にみられる乳糖持続型バリアントは約7,500年前に現在のハンガリー領域で出現した。すべての変異はラクターゼlactaseラクターゼ（lactase）lactase（ラクターゼ）遺伝子の転写開始transcription initiation転写開始（transcription initiation）transcription initiation（転写開始）点上流の調節領域に位置する。
収斂進化：高地適応
収斂進化Convergent evolution収斂進化（Convergent evolution）Convergent evolution（収斂進化）＝類似の環境的課題に対し、異なる機序（バリアント）で類似の表現型に到達する現象。チベット・アンデス・エチオピア高地の集団は、低酸素分圧partial pressure of oxygen酸素分圧（partial pressure of oxygen）partial pressure of oxygen（酸素分圧）・低温・乾燥気候・強い日射・低栄養malnutrition低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養）価という高地環境の課題に対し、重複する遺伝子経路と異なる遺伝子経路の両方を用いた類似・相違する適応を遂げた。
皮膚色素沈着の主要決定因子
SLC24A5（A111T）・SLC45A2（L374F）——いずれもヨーロッパ人特有の明るい肌色に典型的なバリアント。8,500年前、現在のハンガリー領域には黒い肌の人々が居住していた（01-1-introduction-to-human-geneticsの青い目の起源も参照）。
⚠️ 現代の選択圧selective pressure選択圧（selective pressure）selective pressure（選択圧）：メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）と日光曝露の関係が皮膚色進化の物語を反転させる。 白人集団では日光曝露に伴いメラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）頻度が増加する一方、カナダの黒人の100%がビタミンD欠乏——「かつて有利だった形質」が現代の生活様式・居住地の変化により不利に転じる例。シベリアのような極寒・農業不可能・高脂肪食high-fat diet (HFD)高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食）（海産哺乳類mammal哺乳類（mammal）mammal（哺乳類）：セイウチ・アザラシ・クジラ）環境では、寒冷・動物性高脂肪食high-fat diet (HFD)高脂肪食（high-fat diet (HFD)）high-fat diet (HFD)（高脂肪食）への選択（通常はケトーシスketosisケトーシス（ketosis）ketosis（ケトーシス）を来す条件）が働く。
CPT1A遺伝子と北極圏適応
GWAS・NGSで同定されたCPT1A遺伝子（カルニチンcarnitineカルニチン（carnitine）carnitine（カルニチン）パルミトイルトランスフェラーゼ1）のrs80356779（c.1436C>T、p.Pro479Leu）変異——通常の栄養条件下では低ケトン性低血糖ketotic hypoglycemiaケトン性低血糖（ketotic hypoglycemia）ketotic hypoglycemia（ケトン性低血糖）・乳児死亡infant mortality乳児死亡（infant mortality）infant mortality（乳児死亡）を招くが、この地域集団では68%という高頻度で維持されている（選択優位性）。温暖な気候へ移住すると発症リスクが顕在化する——環境依存的な適応の典型例。
現生人類のゲノムと絶滅人類種の混血
過去5万年の間に、ホモ・サピエンスのゲノムは他のヒト属と混血した——中東ではネアンデルタール人Neanderthalネアンデルタール人（Neanderthal）Neanderthal（ネアンデルタール人）と部分的に混血、特定集団（デニソワ人Denisovanデニソワ人（Denisovan）Denisovan（デニソワ人）由来配列をもつオーストラリア先住民・オセアニア人等）ではデニソワ人Denisovanデニソワ人（Denisovan）Denisovan（デニソワ人）との混血が確認されている——寒冷気cold air冷気（cold air）cold air（冷気）候・特定の感染症・低日照など有用な遺伝子variantが選択的に残存した（07-1-introduction-to-genomicsも参照）。
💡 「その形質は本当に、それを持つ個体に有利だから広まったのか？」——選択以外の説明も忘れてはならない。
選択以外の要因
遺伝的浮動genetic drift遺伝的浮動（genetic drift）genetic drift（遺伝的浮動）：無作為抽出random sampling無作為抽出（random sampling）random sampling（無作為抽出）による対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子頻度の変化——創始者効果founder effect創始者効果（founder effect）founder effect（創始者効果）（小集団からの分岐、04-6-autosomal-recessive-inheritance-ar-iも参照）はその代表例。多面発現遺伝子pleiotropic gene多面発現遺伝子（pleiotropic gene）pleiotropic gene（多面発現遺伝子）、選択対象遺伝子との連鎖不平衡linkage disequilibrium, LD連鎖不平衡（linkage disequilibrium, LD）linkage disequilibrium, LD（連鎖不平衡）も、見かけ上の選択パターンを生みうる。
症例：多面発現の実例（EDAR遺伝子・ACTN3遺伝子）
EDAR遺伝子バリアント（V370A、東アジア人）： 太い毛髪、汗腺の増加、女性の乳房の縮小、特徴的な歯列という異質な表現型群を同時にもたらす——選択効果は寒冷適応と考えられている（04-8-sex-linked-inheritanceのEDA遺伝子EDA geneEDA遺伝子（EDA gene）EDA gene（EDA遺伝子）系との違いに注意——別の遺伝子）。
⭐ アクチニンactininアクチニン（actinin）actinin（アクチニン）3（ACTN3）遺伝子欠損は「悪いこと」ばかりではない——スプリンター遺伝子との対比が興味深い。 ACTN3は速筋線維に発現するタンパク——世界人口の20%が遺伝的にACTN3欠損（R577X変異）。欠損あり： 寒冷適応が良好、転倒しやすい、筋萎縮muscle wasting (muscle atrophy)筋萎縮（muscle wasting (muscle atrophy)）muscle wasting (muscle atrophy)（筋萎縮）の進行が速い、平均余命が長い、血圧が低くHDLコレステロールhigh-density lipoprotein cholesterolHDLコレステロール（high-density lipoprotein cholesterol）high-density lipoprotein cholesterol（HDLコレステロール）が高い。欠損なし（ACTN3正常）＝「スプリンター遺伝子」： 優れた短距離走者はこの遺伝子を欠かない、筋肉量muscle mass筋肉量（muscle mass）muscle mass（筋肉量）が多く脂肪量が少ない。
まとめ
- 進化は変異・組換え・遺伝子流動gene flow遺伝子流動（gene flow）gene flow（遺伝子流動）を源とし、方向性選択directional selection方向性選択（directional selection）directional selection（方向性選択）・負の（浄化）選択・バランシング選択balancing selectionバランシング選択（balancing selection）balancing selection（バランシング選択）という3機構で進む。感染症は現在も強力な選択圧selective pressure選択圧（selective pressure）selective pressure（選択圧）であり続けている（TYK2とCOVID-19が現代の実例）。
- FUT2遺伝子はノロウイルス等への抵抗性と腸内細菌叢gut microbiota腸内細菌叢（gut microbiota）gut microbiota（腸内細菌叢）の多様性低下という相反する効果を併せもつ多面発現pleiotropy多面発現（pleiotropy）pleiotropy（多面発現）の例。
- CF・PKU・鎌状赤血球症・テイ・サックス病Tay-Sachs diseaseテイ・サックス病（Tay-Sachs disease）Tay-Sachs disease（テイ・サックス病）・CCR5-Δ32は、いずれもヘテロ接合体heterozygoteヘテロ接合体（heterozygote）heterozygote（ヘテロ接合体）が感染症（コレラcholeraコレラ（cholera）cholera（コレラ）・マラリア・結核・HIV等）や毒素への抵抗性を得るというバランシング選択balancing selectionバランシング選択（balancing selection）balancing selection（バランシング選択）の枠組みで、重篤な劣性疾患の変異アレルが集団内に維持される理由を説明する。
- 乳糖持続性・高地適応（収斂進化Convergent evolution収斂進化（Convergent evolution）Convergent evolution（収斂進化））・皮膚色素沈着cutaneous hyperpigmentation皮膚色素沈着（cutaneous hyperpigmentation）cutaneous hyperpigmentation（皮膚色素沈着）（SLC24A5/SLC45A2）・CPT1A（北極圏適応）は、いずれも特定環境への進化的適応の実例で、環境が変わればかつての適応が不利に転じうる（メラノーマmelanomaメラノーマ（melanoma）melanoma（メラノーマ）、乳児死亡infant mortality乳児死亡（infant mortality）infant mortality（乳児死亡）リスク顕在化）。
- 現代人ゲノムはネアンデルタール人Neanderthalネアンデルタール人（Neanderthal）Neanderthal（ネアンデルタール人）・デニソワ人Denisovanデニソワ人（Denisovan）Denisovan（デニソワ人）との混血の痕跡を残す。遺伝的浮動genetic drift遺伝的浮動（genetic drift）genetic drift（遺伝的浮動）・創始者効果founder effect創始者効果（founder effect）founder effect（創始者効果）・多面発現pleiotropy多面発現（pleiotropy）pleiotropy（多面発現）・連鎖不平衡linkage disequilibrium, LD連鎖不平衡（linkage disequilibrium, LD）linkage disequilibrium, LD（連鎖不平衡）は、自然選択とは独立に対立opposition対立（opposition）opposition（対立）遺伝子頻度を変化させうる要因で、EDAR・ACTN3遺伝子はその多面発現pleiotropy多面発現（pleiotropy）pleiotropy（多面発現）の実例を提供する。