鎌状赤血球症

🧠 全体像：鎌状赤血球症は、βグロビン遺伝子の単一点変異Glu6Val単一点変異（Glu6Val）Glu6Val（単一点変異）が生む異常ヘモグロビンHbSが、脱酸素化条件下で重合して赤血球を鎌状に変形させる病態である。この一つの分子異常から「血管閉塞vascular occlusion血管閉塞（vascular occlusion）vascular occlusion（血管閉塞）（虚血・臓器障害）」と「溶血（貧血・血管障害）」という二つの臨床像が同時に生じる点が理解の軸であり、疼痛発作pain crisis疼痛発作（pain crisis）pain crisis（疼痛発作）から慢性臓器障害chronic organ dysfunction慢性臓器障害（chronic organ dysfunction）chronic organ dysfunction（慢性臓器障害）まで全ての合併症をこの二本柱に位置づけて整理する。

病態

HbSは正常なHbA（βグロビンの6番目のグルタミン酸がバリンvalineバリン（valine）valine（バリン）に置換）と異なり、脱酸素化状態でポリマー（重合体polymer重合体（polymer）polymer（重合体））を形成しやすい。この重合により赤血球は硬く変形能deformability変形能（deformability）deformability（変形能）を失った鎌状の形態をとり、微小血管を閉塞するとともに、血管内皮への異常な接着、白血球・血小板の活性化、慢性炎症を引き起こす。鎌状化sickling鎌状化（sickling）sickling（鎌状化）した赤血球は脆弱で血管内・血管外extravascular血管外（extravascular）extravascular（血管外）の両方で破壊され、慢性の溶血性貧血を来す。溶血で放出されるフリーヘモグロビンは一酸化窒素nitric oxide, NO一酸化窒素（nitric oxide, NO）nitric oxide, NO（一酸化窒素）(NO)を消費するため、NOによる血管拡張作用vasodilatory effect血管拡張作用（vasodilatory effect）vasodilatory effect（血管拡張作用）が失われ、肺高血圧症pulmonary hypertension, PH肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH）pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症）、勃起持続症priapism勃起持続症（priapism）priapism（勃起持続症）、下腿潰瘍Leg ulcer下腿潰瘍（Leg ulcer）Leg ulcer（下腿潰瘍）などの血管障害性合併症につながる。

flowchart TD
    A["β<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Glu6Val'>グロビン遺伝子点変異</span>"] --> B["異常ヘモグロビンHbS"]
    B --> C["脱酸素化条件下でHbSが重合"]
    C --> D["赤血球の鎌状変形・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deformability'>変形能</span>低下"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='microvascular obstruction'>微小血管閉塞</span>"]
    D --> F["血管内・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extravascular hemolysis'>血管外溶血</span>"]
    E --> G["虚血性臓器障害：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pain crisis'>疼痛発作</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute chest syndrome'>急性胸部症候群</span>・脳卒中"]
    F --> H["慢性貧血"]
    F --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nitric oxide, NO'>一酸化窒素</span>消費"]
    I --> J["血管拡張障害"]
    J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary hypertension, PH'>肺高血圧症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='priapism'>勃起持続症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Leg ulcer'>下腿潰瘍</span>"]
    D --> L["脾での鎌状赤血球の捕捉"]
    L --> M["小児期の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='splenic sequestration syndrome'>脾捕捉症候群</span>"]
    L --> N["反復梗塞による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='functional asplenia'>機能的無脾症</span>"]

遺伝型と重症度

Hb電気泳動hemoglobin electrophoresisHb電気泳動（hemoglobin electrophoresis）hemoglobin electrophoresis（Hb電気泳動）またはHPLChigh-performance liquid chromatographyHPLC（high-performance liquid chromatography）high-performance liquid chromatography（HPLC）で診断し、新生児マススクリーニングnewborn mass screening新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング）で多くの国が出生時に検出する。

臨床像

• 血管閉塞性疼痛発作VOC血管閉塞性疼痛発作（VOC）VOC（血管閉塞性疼痛発作）：最も頻度の高い受診理由。骨・関節・胸部・腹部の激痛。
• 急性胸部症候群acute chest syndrome急性胸部症候群（acute chest syndrome）acute chest syndrome（急性胸部症候群）：新規の肺浸潤影pulmonary infiltrate肺浸潤影（pulmonary infiltrate）pulmonary infiltrate（肺浸潤影）＋発熱・呼吸器症状。生命を脅かす救急疾患。
• 脳卒中：小児では虚血性、成人では出血性も増える。無症候性梗塞も含め慢性的chronic慢性的（chronic）chronic（慢性的）な脳合併症を来す。
• 脾捕捉症候群splenic sequestration syndrome脾捕捉症候群（splenic sequestration syndrome）splenic sequestration syndrome（脾捕捉症候群）：主に乳幼児期。急激な脾腫大とHb低下で循環不全を来しうる救急疾患。
• 機能的無脾症functional asplenia機能的無脾症（functional asplenia）functional asplenia（機能的無脾症）：反復する脾梗塞splenic infarct脾梗塞（splenic infarct）splenic infarct（脾梗塞）により学童期までに脾機能が失われ、莢膜菌encapsulated organism莢膜菌（encapsulated organism）encapsulated organism（莢膜菌）（肺炎球菌、インフルエンザ菌H. influenzaeインフルエンザ菌（H. influenzae）H. influenzae（インフルエンザ菌）b型、髄膜炎菌）による重症感染のリスクが著明に高まる。サルモネラ属Salmonellaサルモネラ属（Salmonella）Salmonella（サルモネラ属）による骨髄炎も特徴的である。
• 無形成発作aplastic crisis無形成発作（aplastic crisis）aplastic crisis（無形成発作）：パルボウイルスparvovirusパルボウイルス（parvovirus）parvovirus（パルボウイルス）B19感染が赤芽球前駆細胞erythroid progenitor cell赤芽球前駆細胞（erythroid progenitor cell）erythroid progenitor cell（赤芽球前駆細胞）を破壊して産生が一時的に停止し、急激な貧血増悪を来す。溶血が続く通常の状態と異なり網赤血球reticulocyte網赤血球（reticulocyte）reticulocyte（網赤血球）も同時に低下する点が診断の手掛かりになる。
• その他の慢性合併症：勃起持続症priapism勃起持続症（priapism）priapism（勃起持続症）、下腿潰瘍Leg ulcer下腿潰瘍（Leg ulcer）Leg ulcer（下腿潰瘍）、無菌性骨壊死avascular necrosis無菌性骨壊死（avascular necrosis）avascular necrosis（無菌性骨壊死）（大腿骨頭head of femur大腿骨頭（head of femur）head of femur（大腿骨頭）など）、腎乳頭壊死renal papillary necrosis腎乳頭壊死（renal papillary necrosis）renal papillary necrosis（腎乳頭壊死）・慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）、肺高血圧症pulmonary hypertension, PH肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH）pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症）、増殖性網膜症proliferative retinopathy増殖性網膜症（proliferative retinopathy）proliferative retinopathy（増殖性網膜症）、胆石

診断

Hb電気泳動hemoglobin electrophoresisHb電気泳動（hemoglobin electrophoresis）hemoglobin electrophoresis（Hb電気泳動）またはHPLChigh-performance liquid chromatographyHPLC（high-performance liquid chromatography）high-performance liquid chromatography（HPLC）でHbSの存在とHbA・HbC・HbFの比率を確認し、遺伝型genotype遺伝型（genotype）genotype（遺伝型）を決定する。家族歴・新生児スクリーニングnewborn screening新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）結果と併せて確定する。

治療

急性期対応

• 疼痛クリーゼ：個別化した鎮痛計画に沿って迅速に鎮痛し、低酸素・脱水・感染など誘因を治療する。過剰輸液fluid overload過剰輸液（fluid overload）fluid overload（過剰輸液）は避ける。
• 急性胸部症候群acute chest syndrome急性胸部症候群（acute chest syndrome）acute chest syndrome（急性胸部症候群）：新規胸部陰影＋発熱・呼吸器症状を認めたら、酸素投与、経験的抗菌薬、インセンティブスパイロメトリーincentive spirometryインセンティブスパイロメトリー（incentive spirometry）incentive spirometry（インセンティブスパイロメトリー）、輸血適応を速やかに評価する。
• 脾捕捉症候群splenic sequestration syndrome脾捕捉症候群（splenic sequestration syndrome）splenic sequestration syndrome（脾捕捉症候群）：急性期は輸血で循環を安定させ、再発予防として脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）を検討する。

慢性期・予防

• ⭐ ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）は胎児ヘモグロビンfetal hemoglobin (HbF)胎児ヘモグロビン（fetal hemoglobin (HbF)）fetal hemoglobin (HbF)（胎児ヘモグロビン）を増加させてHbS重合を抑制し、疼痛発作pain crisis疼痛発作（pain crisis）pain crisis（疼痛発作）・急性胸部症候群acute chest syndrome急性胸部症候群（acute chest syndrome）acute chest syndrome（急性胸部症候群）の頻度を減らす疾患修飾薬disease-modifying therapy (DMT)疾患修飾薬（disease-modifying therapy (DMT)）disease-modifying therapy (DMT)（疾患修飾薬）である。HbSSまたはHbSβ⁰サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）では生後9か月以降、臨床的重症度を問わず提案する強い推奨があるのに対し、HbSC・HbSβ⁺サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）では反復する有症状の疼痛がある場合に専門医へ相談のうえ個別に検討する弱い推奨にとどまり、病型を問わず一律の標準治療ではない¹。
• L-グルタミンは、HbF誘導とは別の機序（赤血球のNAD酸化還元電位redox potential酸化還元電位（redox potential）redox potential（酸化還元電位）改善という仮説）で疼痛クリーゼ・急性胸部症候群acute chest syndrome急性胸部症候群（acute chest syndrome）acute chest syndrome（急性胸部症候群）の頻度を減らす疾患修飾薬disease-modifying therapy (DMT)疾患修飾薬（disease-modifying therapy (DMT)）disease-modifying therapy (DMT)（疾患修飾薬）で、反復疼痛クリーゼの既往がある5歳以上に用いる。ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）の代替ではなく併用可能な上乗せadd-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)）add-on (incremental benefit)（上乗せ）の選択肢である。
• 輸血療法：脳卒中の一次予防primary prevention一次予防（primary prevention）primary prevention（一次予防）では、経頭蓋ドプラーTCD経頭蓋ドプラー（TCD）TCD（経頭蓋ドプラー）で異常血流abnormal flow異常血流（abnormal flow）abnormal flow（異常血流）速度を示す小児（2〜16歳、HbSSまたはHbSβ⁰サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア））に対し、定期輸血によりHbS分画を目標値以下に維持する。急性脳卒中や重症急性胸部症候群acute chest syndrome急性胸部症候群（acute chest syndrome）acute chest syndrome（急性胸部症候群）では単純または交換輸血exchange transfusion交換輸血（exchange transfusion）exchange transfusion（交換輸血）を急ぐ。単純な疼痛クリーゼやベースラインの慢性貧血だけでルーチン輸血は行わない。
• 脳卒中スクリーニング：TCDによる年1回のスクリーニングを2〜16歳のHbSS・HbSβ⁰サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）患者に推奨する¹。
• 感染予防：肺炎球菌・髄膜炎菌・インフルエンザ菌H. influenzaeインフルエンザ菌（H. influenzae）H. influenzae（インフルエンザ菌）b型を含む定期ワクチン接種、生後2か月頃からのペニシリン予防内服（機能的無脾症functional asplenia機能的無脾症（functional asplenia）functional asplenia（機能的無脾症）による莢膜菌encapsulated organism莢膜菌（encapsulated organism）encapsulated organism（莢膜菌）感染予防）、発熱時の迅速な医療機関受診を徹底する。HbSSでは脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）や重症肺炎severe pneumonia重症肺炎（severe pneumonia）severe pneumonia（重症肺炎）球菌感染の既往がなくワクチン接種が完了していれば5歳で中止できるが、HbSC・HbSβ⁺サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）では脾摘splenectomy脾摘（splenectomy）splenectomy（脾摘）歴がない限り予防投薬prophylactic medication予防投薬（prophylactic medication）prophylactic medication（予防投薬）自体を見送る選択肢もある¹。
• 臓器スクリーニング：腎・眼・肺・脳の定期的な合併症スクリーニングを行う。慢性溶血に対して葉酸を補充する。

造血幹細胞移植・遺伝子治療

適格例では同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植）が唯一の確立された根治療法である。⭐ さらに2023年12月、米国FDAは反復する血管閉塞発作vaso-occlusive crisis血管閉塞発作（vaso-occlusive crisis）vaso-occlusive crisis（血管閉塞発作）の既往をもつ患者を対象に、2種類の遺伝子治療（CRISPR遺伝子編集gene editing遺伝子編集（gene editing）gene editing（遺伝子編集）によりHbF産生を再活性化するexagamglogene autotemcel＝Casgevy、レンチウイルスベクターLentivirus vectorsレンチウイルスベクター（Lentivirus vectors）Lentivirus vectors（レンチウイルスベクター）で抗鎌状化sickling鎌状化（sickling）sickling（鎌状化）ヘモグロビン変異体を導入するlovotibeglogene autotemcel＝Lyfgenia）を承認しており、選択例で検討される新たな根治的選択肢となっている。

⚠️ 両者の適応年齢は現在そろっていない。 いずれも承認当初は12歳以上だったが、Casgevyは2026年7月に2歳以上へ拡大された（輸血依存性βサラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）の適応も同時に拡大）一方、Lyfgeniaは12歳以上のままである²³。なおCasgevyの臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）で評価されたのは5歳以上である。

薬剤選択に関する注意

⚠️ 抗鎌状化薬ボクセロトルvoxelotor抗鎌状化薬ボクセロトル（voxelotor）voxelotor（抗鎌状化薬ボクセロトル）は、2024年9月に有効性・安全性データ（血管閉塞性疼痛発作vaso-occlusive pain crisis血管閉塞性疼痛発作（vaso-occlusive pain crisis）vaso-occlusive pain crisis（血管閉塞性疼痛発作）増加・死亡率上昇の懸念）を理由に世界的に販売中止となっており、現在は使用しない⁴。 P-セレクチン阻害薬P-selectin inhibitorP-セレクチン阻害薬（P-selectin inhibitor）P-selectin inhibitor（P-セレクチン阻害薬）クリザンリズマブcrizanlizumabクリザンリズマブ（crizanlizumab）crizanlizumab（クリザンリズマブ）（crizanlizumab）は、確認的試験（STAND試験）でプラセボplaceboプラセボ（placebo）placebo（プラセボ）に対する有意な便益を示せなかったため2023〜2024年にEU・英国で承認が撤回されており、臨床的位置づけは限定的である⁵。

まとめ

• HbSの脱酸素化重合が「血管閉塞vascular occlusion血管閉塞（vascular occlusion）vascular occlusion（血管閉塞）（虚血性臓器障害）」と「溶血（貧血・NO消費による血管障害）」の二本柱を生む。
• 機能的無脾症functional asplenia機能的無脾症（functional asplenia）functional asplenia（機能的無脾症）により莢膜菌encapsulated organism莢膜菌（encapsulated organism）encapsulated organism（莢膜菌）・サルモネラ感染のリスクが高く、ワクチンとペニシリン予防が重要である。
• HbSS・HbSβ⁰サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）ではヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）が重症度を問わない標準的な疾患修飾薬disease-modifying therapy (DMT)疾患修飾薬（disease-modifying therapy (DMT)）disease-modifying therapy (DMT)（疾患修飾薬）（HbSC・HbSβ⁺サラセミアThalassemiasサラセミア（Thalassemias）Thalassemias（サラセミア）では個別検討）で、TCD異常には定期輸血、急性脳卒中・重症急性胸部症候群acute chest syndrome急性胸部症候群（acute chest syndrome）acute chest syndrome（急性胸部症候群）には単純/交換輸血exchange transfusion交換輸血（exchange transfusion）exchange transfusion（交換輸血）を急ぐ。
• 遺伝子治療（exagamglogene autotemcel、lovotibeglogene autotemcel）が2023年に承認され、造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）に加わる根治的選択肢となった。適応年齢はCasgevyが2歳以上（2026年7月拡大）、Lyfgeniaが12歳以上と異なる。
• ボクセロトルvoxelotorボクセロトル（voxelotor）voxelotor（ボクセロトル）は2024年に安全性懸念で販売中止、クリザンリズマブcrizanlizumabクリザンリズマブ（crizanlizumab）crizanlizumab（クリザンリズマブ）は確認的試験不成功によりEU・英国で承認撤回されており、いずれも現在の標準治療には位置づけない。