肺高血圧症

🧠 全体像：肺高血圧症pulmonary hypertension, PH肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH）pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症）（PH）は「病名」ではなく「血行動態の状態」である。右心カテーテル検査right heart catheterization右心カテーテル検査（right heart catheterization）right heart catheterization（右心カテーテル検査）で安静時平均肺動脈圧mPAP安静時平均肺動脈圧（mPAP）mPAP（安静時平均肺動脈圧）>20 mmHgを満たせば診断されるが、そこで思考を止めてはいけない。診療の骨格は、①肺動脈楔入圧PAWP肺動脈楔入圧（PAWP）PAWP（肺動脈楔入圧）と肺血管抵抗PVR肺血管抵抗（PVR）PVR（肺血管抵抗）で前毛細血管性か後毛細血管性かを区別する、②原因をWHO第1〜5群に分類する、③心エコーでスクリーニングし右心カテーテルで確定・分類する、④原因群ごとに全く異なる治療を選ぶ、の4段階である。肺動脈性肺高血圧症PAH肺動脈性肺高血圧症（PAH）PAH（肺動脈性肺高血圧症）治療薬を群を確認せずに経験的へ使うと、左心疾患や肺疾患由来のPHでは無効・有害になり得る。

病態・分類

血行動態定義

正常な肺動脈圧pulmonary artery pressure肺動脈圧（pulmonary artery pressure）pulmonary artery pressure（肺動脈圧）は体循環圧の約1/8程度の低抵抗系である。古典的な病理学の教え方では「肺動脈圧pulmonary artery pressure肺動脈圧（pulmonary artery pressure）pulmonary artery pressure（肺動脈圧）が体循環圧の1/4以上になったもの」を肺高血圧としてきたが、現行の血行動態的定義は比率ではなく絶対値で行う。

PAWPは肺動脈カテーテルpulmonary artery catheter, PAC肺動脈カテーテル（pulmonary artery catheter, PAC）pulmonary artery catheter, PAC（肺動脈カテーテル）先端のバルーンを小肺動脈枝で楔入wedge (as in wedge pressure)楔入（wedge (as in wedge pressure)）wedge (as in wedge pressure)（楔入）させて測定し、左房圧を近似する。⚠️ 旧来のmPAP≥25 mmHgという閾値やPVRを収縮期肺動脈圧pulmonary artery pressure肺動脈圧（pulmonary artery pressure）pulmonary artery pressure（肺動脈圧）から求める式は現在使用しない。前毛細血管性PHprecapillary pulmonary hypertension前毛細血管性PH（precapillary pulmonary hypertension）precapillary pulmonary hypertension（前毛細血管性PH）の定義には必ずPVR>2ウッド単位Wood unitsウッド単位（Wood units）Wood units（ウッド単位）が加わる点が2022年のガイドライン改訂点であり、単にmPAP>20 mmHgを満たすだけでは前毛細血管性PHprecapillary pulmonary hypertension前毛細血管性PH（precapillary pulmonary hypertension）precapillary pulmonary hypertension（前毛細血管性PH）とは言えない。

WHO臨床分類（第1〜5群）

⭐ 頻度としては第2群（左心疾患関連）が圧倒的に多く、第1・4・5群は相対的に稀である。「PH＝PAH」ではなく、PHの大半はPAH以外の群に属する。

💡 かつては「一次性（特発性）」と「二次性」の二分法dichotomy二分法（dichotomy）dichotomy（二分法）で教えられていた。一次性肺高血圧は現行分類の第1群（特発性・遺伝性PAH）に相当し、稀で除外診断diagnosis of exclusion除外診断（diagnosis of exclusion）diagnosis of exclusion（除外診断）であり、散発sporadic散発（sporadic）sporadic（散発）性または常染色体優性の家族性として生じる。二次性肺高血圧secondary pulmonary hypertension二次性肺高血圧（secondary pulmonary hypertension）secondary pulmonary hypertension（二次性肺高血圧）（COPD・間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）、反復性肺塞栓、僧帽弁狭窄mitral stenosis僧帽弁狭窄（mitral stenosis）mitral stenosis（僧帽弁狭窄）などの左心疾患、先天性左→右シャントなど）は現行分類の第2〜4群に分散する、というのが対応関係である。

発生機序

肺小動脈の内皮傷害endothelial injury内皮傷害（endothelial injury）endothelial injury（内皮傷害）・血管収縮・内膜/中膜肥厚・平滑筋増殖smooth muscle proliferation平滑筋増殖（smooth muscle proliferation）smooth muscle proliferation（平滑筋増殖）・叢状病変plexiform lesion叢状病変（plexiform lesion）plexiform lesion（叢状病変）（plexiform lesion）などにより内腔が狭まり、PVRが上昇する。右室は初め肥大で代償するが、やがて拡張し右心不全へ進む。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelial injury'>内皮傷害</span>（特発性：BMPR2変異・5-HTT多型／続発性：基礎疾患による機械的・生化学的傷害）"] --> B["血管拡張物質の減少＋血管収縮物質・サイトカイン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='growth factor'>増殖因子</span>の増加"]
    B --> C["血管収縮・内膜/中膜肥厚・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='smooth muscle proliferation'>平滑筋増殖</span>"]
    C --> D["特発性PHでは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plexiform lesion'>叢状病変</span>（拡張した薄壁小動脈内の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='capillary network'>毛細血管網</span>）"]
    C --> E["PVR上昇"]
    D --> E
    E --> F["右室<span class='jp-term jp-term-diagram' title='afterload'>後負荷</span>上昇"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='right ventricular hypertrophy'>右室肥大</span>（代償）"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='right ventricular dilatation'>右室拡張</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tricuspid regurgitation'>三尖弁逆流</span>"]
    H --> I["右心不全・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cor pulmonale'>肺性心</span>・心拍出量低下"]

💡 BMPR2はTGF-βスーパーファミリーの骨形成タンパク受容体bone morphogenetic protein receptor骨形成タンパク受容体（bone morphogenetic protein receptor）bone morphogenetic protein receptor（骨形成タンパク受容体）をコードし、通常は血管平滑筋vascular smooth muscle血管平滑筋（vascular smooth muscle）vascular smooth muscle（血管平滑筋）・内皮の増殖を抑制している。この機能喪失変異により増殖抑制が外れ、内皮・平滑筋が異常増殖する。これが特発性・遺伝性PAH（第1群）の中核機序であり、Ca拮抗薬が効くのはこの群でも血管攣縮vasospasm血管攣縮（vasospasm）vasospasm（血管攣縮）成分（急性肺血管反応性）が残っている一部の患者に限られる。

臨床像

初期は労作時呼吸困難effort dyspnea労作時呼吸困難（effort dyspnea）effort dyspnea（労作時呼吸困難）、易疲労感fatigability易疲労感（fatigability）fatigability（易疲労感）、胸痛、失神など非特異的な症状にとどまり、見逃されやすい。進行すると右心不全所見（頸静脈怒張jugular venous distension頸静脈怒張（jugular venous distension）jugular venous distension（頸静脈怒張）、右室性III音、肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）、腹水、末梢浮腫peripheral edema末梢浮腫（peripheral edema）peripheral edema（末梢浮腫））が加わる。身体所見としてはII音肺動脈成分の亢進、右室拍動、三尖弁逆流tricuspid regurgitation三尖弁逆流（tricuspid regurgitation）tricuspid regurgitation（三尖弁逆流）雑音も特徴的である。

⭐ 特発性PAH（かつての一次性肺高血圧）は若年・女性に多く発症し、治療が確立する以前は失神・呼吸困難で発症して2〜5年以内に右心不全で死亡する予後不良な疾患だった。続発性PH（第2〜5群）はあらゆる年齢で発症し、臨床像は基礎疾患を反映する。

⚠️ 心疾患の診療で原因不明のPHを認めた場合や、肺疾患の診療で肺病変の程度に不釣合いなPHを認めた場合は、専門施設への紹介を検討する。労作時呼吸困難effort dyspnea労作時呼吸困難（effort dyspnea）effort dyspnea（労作時呼吸困難）を「加齢」「体力低下」で片付けず、基礎疾患のスクリーニングを進める。

肺性心

肺性心cor pulmonale肺性心（cor pulmonale）cor pulmonale（肺性心）は、左心疾患ではなく肺・肺血管・胸郭疾患による肺高血圧に伴う右室の構造・機能異常である。慢性低酸素性hypoxic / hypoxemic低酸素性（hypoxic / hypoxemic）hypoxic / hypoxemic（低酸素性）肺疾患（COPD、間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）、睡眠時無呼吸）、肺血管疾患（PAH、CTEPH）、胸郭・換気障害（高度肥満低換気、胸郭変形chest wall deformity胸郭変形（chest wall deformity）chest wall deformity（胸郭変形））が原因となる。心エコーで右室と推定肺動脈圧pulmonary artery pressure肺動脈圧（pulmonary artery pressure）pulmonary artery pressure（肺動脈圧）を評価し、確定・分類には右心カテーテル検査right heart catheterization右心カテーテル検査（right heart catheterization）right heart catheterization（右心カテーテル検査）を用いる。治療は原因疾患・低酸素・睡眠関連呼吸障害sleep-related breathing disorder睡眠関連呼吸障害（sleep-related breathing disorder）sleep-related breathing disorder（睡眠関連呼吸障害）・慢性血栓塞栓などを標的とし、うっ血には慎重にフロセミドfurosemideフロセミド（furosemide）furosemide（フロセミド）などの利尿薬を用いる。

診断

典型的には原因不明の労作時呼吸困難effort dyspnea労作時呼吸困難（effort dyspnea）effort dyspnea（労作時呼吸困難）・失神を契機に疑い、心電図・胸部画像・BNP・肺機能検査functional test機能検査（functional test）functional test（機能検査）・心エコーでPH確率を推定し、右心カテーテル検査right heart catheterization右心カテーテル検査（right heart catheterization）right heart catheterization（右心カテーテル検査）で確定・血行動態分類を行う。

💡 心エコーはPH確率を推定し右心を評価する優れたスクリーニング検査screening testスクリーニング検査（screening test）screening test（スクリーニング検査）だが、肺動脈圧pulmonary artery pressure肺動脈圧（pulmonary artery pressure）pulmonary artery pressure（肺動脈圧）を確定する検査ではない。確定診断と血行動態分類（前毛細血管性か後毛細血管性か、PVRはどの程度か）は必ず右心カテーテルで行う。RHCの心拍出量は熱希釈法thermodilution熱希釈法（thermodilution）thermodilution（熱希釈法）（冷却生食を注入した後の血液温度変化から算出）で求める。

flowchart TD
    A["原因不明の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='effort dyspnea'>労作時呼吸困難</span>・易疲労・失神"] --> B["心電図・胸部画像・BNP・肺<span class='jp-term jp-term-diagram' title='functional test'>機能検査</span>・心エコーでPH確率を推定"]
    B --> C{"PH確率は中〜高いか"}
    C -->|"低い"| D["他の原因を検索"]
    C -->|"中〜高"| E["左心疾患・肺疾患を評価し、V/Q<span class='jp-term jp-term-diagram' title='scintigraphy'>シンチグラフィ</span>で第4群CTEPHを検索"]
    E --> F["PH専門施設で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='right heart catheterization'>右心カテーテル検査</span>"]
    F --> G["mPAP・PAWP・PVRを実測し血行動態分類"]
    G --> H["WHO第1〜5群のいずれかに分類"]
    H --> I["群別に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='treatment strategy'>治療方針</span>を決定"]

⚠️ 群分類が確定する前に、肺高血圧治療薬（PAH薬）を経験的に開始しない。第2・3群のPHにPAH薬を無批判に転用すると、無効なだけでなく肺水腫の悪化などで有害となり得る。

治療

PHを一剤で治す薬はなく、WHO群ごとに全く異なる治療原則を適用する。

第1群PAHの薬物療法

多くの低〜中リスクmedium risk中リスク（medium risk）medium risk（中リスク）例ではERA＋PDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）などの初期併用療法を第一選択とし、高リスク例では静注プロスタサイクリン系薬prostacyclin analogプロスタサイクリン系薬（prostacyclin analog）prostacyclin analog（プロスタサイクリン系薬）を含む治療を追加する。リスク評価は診断時には低・中・高の3層モデル、経過観察時にはWHO機能分類WHO functional classificationWHO機能分類（WHO functional classification）WHO functional classification（WHO機能分類）・6分間歩行距離6-minute walk distance6分間歩行距離（6-minute walk distance）6-minute walk distance（6分間歩行距離）・BNP/NT-proBNPN-terminal pro-B-type natriuretic peptideNT-proBNP（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide）N-terminal pro-B-type natriuretic peptide（NT-proBNP）などに基づく低・中低・中高・高の4層モデルを用いる。

⚠️ Ca拮抗薬はPAH全般に効くわけではない。急性血管反応性試験vasoreactivity testing血管反応性試験（vasoreactivity testing）vasoreactivity testing（血管反応性試験）が陰性の患者や、他のWHO群のPHに投与しても効果がなく、むしろ全身性低血圧や右心不全の悪化を招き得る。

⚠️ 静注エポプロステノールepoprostenolエポプロステノール（epoprostenol）epoprostenol（エポプロステノール）は半減期が極めて短く、トンネル型中心静脈カテーテルtunneled central venous catheterトンネル型中心静脈カテーテル（tunneled central venous catheter）tunneled central venous catheter（トンネル型中心静脈カテーテル）とポンプによる持続投与repeated/continuous dosing持続投与（repeated/continuous dosing）repeated/continuous dosing（持続投与）を要する。ライン感染、血栓、ポンプ故障、カテーテルの抜去removal (of a tube/catheter/drain)抜去（removal (of a tube/catheter/drain)）removal (of a tube/catheter/drain)（抜去）・断裂rupture (tear)断裂（rupture (tear)）rupture (tear)（断裂）による投与の急な中断は反跳性rebound反跳性（rebound）rebound（反跳性）の肺高血圧・右心不全・死亡に直結するため、緊急事態として扱う。

⚠️ 第3群（特に特発性肺線維症idiopathic pulmonary fibrosis, IPF特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）idiopathic pulmonary fibrosis, IPF（特発性肺線維症）などのILD）に対してアンブリセンタンambrisentanアンブリセンタン（ambrisentan）ambrisentan（アンブリセンタン）を使用しない。かつて検討されたが、病勢disease activity (course)病勢（disease activity (course)）disease activity (course)（病勢）悪化・入院増加が示され禁忌／非推奨となっている。

第4群CTEPHの抗凝固と外科治療

CTEPHの多くは下肢・骨盤の深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）に由来する反復性・遷延性の肺血栓塞栓症pulmonary embolism, PE肺血栓塞栓症（pulmonary embolism, PE）pulmonary embolism, PE（肺血栓塞栓症）から生じる。CTEPHでは生涯抗凝固が治療の土台であり、2022年のガイドラインでは直接経口抗凝固薬DOAC直接経口抗凝固薬（DOAC）DOAC（直接経口抗凝固薬）を積極的に推奨するだけの根拠がまだ乏しく、国際標準化比INR国際標準化比（INR）INR（国際標準化比）2〜3を目標とするワルファリンなどのビタミンK拮抗薬vitamin K antagonist (VKA)ビタミンK拮抗薬（vitamin K antagonist (VKA)）vitamin K antagonist (VKA)（ビタミンK拮抗薬）が標準治療とされる。抗凝固と並行して、専門チームが肺動脈内膜摘除術PEA肺動脈内膜摘除術（PEA）PEA（肺動脈内膜摘除術）による外科的根治の可否を評価する。手術不能例や術後残存・再発例では、バルーン肺動脈形成術BPAバルーン肺動脈形成術（BPA）BPA（バルーン肺動脈形成術）や可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬soluble guanylate cyclase stimulator可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬（soluble guanylate cyclase stimulator）soluble guanylate cyclase stimulator（可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬）リオシグアトriociguatリオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト）を検討する。

flowchart TD
    A["RHCでPH確定・WHO群を分類"] --> B{"WHO群は？"}
    B -->|"第1群 PAH"| C["専門施設で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='risk stratification'>リスク層別化</span>"]
    C --> D["低〜<span class='jp-term jp-term-diagram' title='medium risk'>中リスク</span>：ERA＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='PDE5 inhibitors'>PDE5阻害薬</span>などの初期併用"]
    C --> E["高リスク：静注<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prostacyclin analog'>プロスタサイクリン系薬</span>を追加"]
    C --> F["急性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vasoreactivity testing'>血管反応性試験</span>陽性の一部のみCa拮抗薬"]
    B -->|"第2群 左心疾患"| G["心不全・弁膜症の最適治療。PAH薬は用いない"]
    B -->|"第3群 肺疾患・低酸素"| H["基礎肺疾患・低酸素・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sleep-disordered breathing'>睡眠呼吸障害</span>を治療。ILDに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ambrisentan'>アンブリセンタン</span>禁忌"]
    B -->|"第4群 CTEPH"| I["生涯抗凝固（ワルファリン標準）"]
    I --> J["PEAで根治可能性を評価"]
    J --> K["手術不能・残存例はBPAまたは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='riociguat'>リオシグアト</span>"]
    B -->|"第5群 不明・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='multifactorial (polygenic)'>多因子性</span>"| L["原疾患を個別に治療"]
    D --> M["定期的に症状・BNP・6分間歩行・血行動態を再評価"]
    E --> M
    G --> M
    H --> M
    K --> M
    L --> M

まとめ

• PHは右心カテーテルでmPAP >20 mmHgと定義し、前毛細血管性PHprecapillary pulmonary hypertension前毛細血管性PH（precapillary pulmonary hypertension）precapillary pulmonary hypertension（前毛細血管性PH）はこれに加えてPAWP ≤15 mmHg・PVR >2ウッド単位Wood unitsウッド単位（Wood units）Wood units（ウッド単位）を満たす。旧来のmPAP≥25 mmHgという閾値は用いない。
• 原因はWHO第1群（PAH）〜第5群（機序不明・多因子性multifactorial (polygenic)多因子性（multifactorial (polygenic)）multifactorial (polygenic)（多因子性））に分類し、頻度は第2群（左心疾患関連）が最多で第1・4・5群は相対的に稀である。
• 心エコーはスクリーニング、右心カテーテルは確定・血行動態分類に用いる。CTEPHの検索には換気血流シンチグラフィventilation-perfusion (V/Q) scintigraphy換気血流シンチグラフィ（ventilation-perfusion (V/Q) scintigraphy）ventilation-perfusion (V/Q) scintigraphy（換気血流シンチグラフィ）が重要で、正常ならほぼ除外できる。
• 群分類が確定する前にPAH治療薬を経験的に開始しない。第2・3群にERA・PDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）・プロスタサイクリン系薬prostacyclin analogプロスタサイクリン系薬（prostacyclin analog）prostacyclin analog（プロスタサイクリン系薬）を無批判に転用しない。
• 第1群PAHはリスク層別化risk stratificationリスク層別化（risk stratification）risk stratification（リスク層別化）（診断時3層・経過観察時4層モデル）に基づきERA＋PDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）の初期併用を中心に、高リスク例では静注プロスタサイクリン系薬prostacyclin analogプロスタサイクリン系薬（prostacyclin analog）prostacyclin analog（プロスタサイクリン系薬）を追加する。Ca拮抗薬は急性血管反応性試験vasoreactivity testing血管反応性試験（vasoreactivity testing）vasoreactivity testing（血管反応性試験）陽性の一部にのみ用いる。
• 第3群のILDにアンブリセンタンambrisentanアンブリセンタン（ambrisentan）ambrisentan（アンブリセンタン）は禁忌／非推奨である。
• 第4群CTEPHは生涯抗凝固（ワルファリンが標準）に加え、PEAによる根治可能性を必ず評価し、手術不能・残存例ではBPAやリオシグアトriociguatリオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト）を検討する。
• 特発性PAH（旧・一次性肺高血圧）は若年女性に多く、無治療では2〜5年以内に右心不全で死亡し得る予後不良な疾患である。