肺高血圧症

🧠 全体像：肺高血圧の定義は「体循環圧の1/4」という比率ではなく、現行ガイドラインでは安静時平均肺動脈圧 mean pulmonary arterial pressure 平均肺動脈圧（mean pulmonary arterial pressure） mean pulmonary arterial pressure（平均肺動脈圧） >20mmHgという絶対値に置き換わっている。一次性（特発性）と二次性の違いは原因の有無に過ぎず、どちらも最終的には肺血管平滑筋 pulmonary vascular smooth muscle 肺血管平滑筋（pulmonary vascular smooth muscle） pulmonary vascular smooth muscle（肺血管平滑筋） の機能不全→血管の線維化・肥厚→右室肥大 right ventricular hypertrophy 右室肥大（right ventricular hypertrophy） right ventricular hypertrophy（右室肥大） （肺性心cor pulmonale肺性心（cor pulmonale）cor pulmonale（肺性心））という共通の最終経路をたどる。

定義

• 正常な肺動脈圧 pulmonary artery pressure 肺動脈圧（pulmonary artery pressure） pulmonary artery pressure（肺動脈圧） ：体循環圧の約1/8（低抵抗回路）
• 肺高血圧の古典的な目安：肺動脈圧 pulmonary artery pressure 肺動脈圧（pulmonary artery pressure） pulmonary artery pressure（肺動脈圧） が体循環圧の1/4以上になる（Robbins病理学の伝統的 Traditional 伝統的（Traditional） Traditional（伝統的） な説明）

⚠️ 現行の血行動態的定義は比率ではなく絶対値である。右心カテーテル検査right heart catheterization 右心カテーテル検査（right heart catheterization）right heart catheterization（右心カテーテル検査） で安静時平均肺動脈圧 mean pulmonary arterial pressure 平均肺動脈圧（mean pulmonary arterial pressure） mean pulmonary arterial pressure（平均肺動脈圧） （mPAP）>20 mmHgを肺高血圧とし、前毛細血管性precapillary 前毛細血管性（precapillary）precapillary（前毛細血管性） 肺高血圧はこれに加えて肺動脈楔入圧 pulmonary artery wedge pressure 肺動脈楔入圧（pulmonary artery wedge pressure） pulmonary artery wedge pressure（肺動脈楔入圧） （PAWP）≤15 mmHg・肺血管抵抗pulmonary vascular resistance 肺血管抵抗（pulmonary vascular resistance）pulmonary vascular resistance（肺血管抵抗） （PVR）>2ウッド単位 Wood units ウッド単位（Wood units） Wood units（ウッド単位） を満たすものと定義する（2022年ESCESC（European Society of Cardiology）/ERSERS（European Respiratory Society）肺高血圧症 pulmonary hypertension, PH 肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH） pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症） ガイドライン¹）。旧来のmPAP≥25 mmHgという閾値は現在使用しない（詳細な血行動態分類は呼吸器 42：肺高血圧症 pulmonary hypertension, PH肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH） pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症）を参照）。

分類

臨床的には現行の第1〜5群分類（特発性・遺伝性・薬剤性・疾患関連のPAHを含む第1群、左心疾患関連の第2群、肺疾患・低酸素関連の第3群、肺動脈閉塞（慢性血栓塞栓性肺高血圧など）の第4群、機序不明・多因子性multifactorial (polygenic) 多因子性（multifactorial (polygenic)）multifactorial (polygenic)（多因子性） の第5群）を用いる。本ノートは病理学的な機序理解のため、伝統的Traditional 伝統的（Traditional）Traditional（伝統的） な一次性（特発性）／二次性の二分法 dichotomy 二分法（dichotomy） dichotomy（二分法） で説明する。一次性（特発性）肺高血圧は現行分類の第1群のうち特発性・遺伝性PAHに相当する。以下の二次性の原因は現行分類では散らばり、慢性肺疾患chronic lung disease 慢性肺疾患（chronic lung disease）chronic lung disease（慢性肺疾患） は第3群、反復性肺塞栓（慢性血栓塞栓性）は第4群、僧帽弁狭窄mitral stenosis 僧帽弁狭窄（mitral stenosis）mitral stenosis（僧帽弁狭窄） などの左心疾患は第2群、先天性の左→右シャントは第1群（先天性心疾患congenital heart disease (CHD) 先天性心疾患（congenital heart disease (CHD)）congenital heart disease (CHD)（先天性心疾患） に伴うPAH）に入る。世界的に最も多い原因は左心疾患で、次いで肺疾患（とくにCOPDCOPD（chronic obstructive pulmonary disease））である¹。

一次性（特発性）肺高血圧

• 稀、除外診断diagnosis of exclusion除外診断（diagnosis of exclusion）diagnosis of exclusion（除外診断）
• 多くは散発性または家族性（常染色体優性）
• ⚠️ 肺静脈pulmonary vein 肺静脈（pulmonary vein）pulmonary vein（肺静脈） 閉塞症（PVOD）は重要な鑑別。 臨床像は特発性PAHと酷似するが、病変の主座は小肺静脈 pulmonary vein肺静脈（pulmonary vein） pulmonary vein（肺静脈）・毛細血管で、現行分類では第1群の中の一型（静脈・毛細血管病変の特徴を伴うPAH）に置かれる¹。PAH治療薬（肺血管拡張薬pulmonary vasodilator肺血管拡張薬（pulmonary vasodilator）pulmonary vasodilator（肺血管拡張薬））を投与すると、どのクラスの薬剤でも生命を脅かす肺水腫を来しうるため治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） を決める前の鑑別が重要で、治療反応も乏しいため早期に肺移植 lung transplantation 肺移植（lung transplantation） lung transplantation（肺移植） 施設へ紹介する²

二次性肺高血圧（最も多い）

病因：

1. 慢性閉塞性・間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）：肺実質の破壊 → 肺胞毛細血管alveolar capillary 肺胞毛細血管（alveolar capillary）alveolar capillary（肺胞毛細血管） の減少 → 肺血管抵抗pulmonary vascular resistance 肺血管抵抗（pulmonary vascular resistance）pulmonary vascular resistance（肺血管抵抗） の増加 → 動脈圧の上昇
2. 反復性肺塞栓：肺血管床 pulmonary vascular bed 肺血管床（pulmonary vascular bed） pulmonary vascular bed（肺血管床） の機能的断面積の減少 → 血管抵抗の増加
3. 先行する心疾患：例：僧帽弁狭窄mitral stenosis僧帽弁狭窄（mitral stenosis）mitral stenosis（僧帽弁狭窄） → 左房圧left atrial pressure 左房圧（left atrial pressure）left atrial pressure（左房圧） 上昇 → 肺静脈圧pulmonary venous pressure 肺静脈圧（pulmonary venous pressure）pulmonary venous pressure（肺静脈圧） 上昇 → 肺動脈圧pulmonary artery pressure 肺動脈圧（pulmonary artery pressure）pulmonary artery pressure（肺動脈圧） の上昇（後毛細血管性postcapillary 後毛細血管性（postcapillary）postcapillary（後毛細血管性） 肺高血圧）
4. 先天性の左→右シャント：肺血流 pulmonary blood flow 肺血流（pulmonary blood flow） pulmonary blood flow（肺血流） の増加が肺血管を傷害する。現行分類では二次性ではなく第1群（先天性心疾患congenital heart disease (CHD) 先天性心疾患（congenital heart disease (CHD)）congenital heart disease (CHD)（先天性心疾患） に伴うPAH）に入る

発生機序

背景となる原因：肺内皮かつ／または血管平滑筋 vascular smooth muscle 血管平滑筋（vascular smooth muscle） vascular smooth muscle（血管平滑筋） の機能不全

一次性（家族性）肺高血圧：

• BMPR2遺伝子変異（TGF-βTGF-β（transforming growth factor-beta）スーパーファミリーの骨形成タンパクの受容体をコード）。特発性・遺伝性PAH1550例のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では448例（29%）にBMPR2変異があり、変異保有者mutation carrier 変異保有者（mutation carrier）mutation carrier（変異保有者） は非保有者より診断時年齢が若く（35.4歳 対 42.0歳）、平均肺動脈圧mean pulmonary arterial pressure平均肺動脈圧（mean pulmonary arterial pressure）mean pulmonary arterial pressure（平均肺動脈圧）・肺血管抵抗pulmonary vascular resistance 肺血管抵抗（pulmonary vascular resistance）pulmonary vascular resistance（肺血管抵抗） が高く、死亡または肺移植 lung transplantation 肺移植（lung transplantation） lung transplantation（肺移植） のリスクが有意に高かった³
• BMPR2は通常増殖を抑制 → 変異 → 内皮・平滑筋の異常増殖
• 散発性：セロトニントランスポーターserotonin transporter (SERT) セロトニントランスポーター（serotonin transporter (SERT)）serotonin transporter (SERT)（セロトニントランスポーター） 遺伝子（5-HTT）多型 → 平滑筋での発現増加 → 増殖

二次性肺高血圧secondary pulmonary hypertension 二次性肺高血圧（secondary pulmonary hypertension）secondary pulmonary hypertension（二次性肺高血圧） ：

• 基礎疾患 → 機械的・生化学的な内皮傷害 endothelial injury内皮傷害（endothelial injury） endothelial injury（内皮傷害） → 血管拡張物質の減少＋血管収縮物質の増加
• サイトカイン・増殖因子growth factor 増殖因子（growth factor）growth factor（増殖因子） の産生

肺動脈性高血圧pulmonary arterial hypertension (PAH) 肺動脈性高血圧（pulmonary arterial hypertension (PAH)）pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性高血圧） （共通の最終経路）：

• 血管平滑筋vascular smooth muscle 血管平滑筋（vascular smooth muscle）vascular smooth muscle（血管平滑筋） の機能不全 → 血管が硬く厚くなる（線維化）→ 肺内の圧上昇 → 右心の負荷増加 → 右室肥大right ventricular hypertrophy 右室肥大（right ventricular hypertrophy）right ventricular hypertrophy（右室肥大） （肺性心cor pulmonale肺性心（cor pulmonale）cor pulmonale（肺性心）） → 心代償不全cardiac decompensation心代償不全（cardiac decompensation）cardiac decompensation（心代償不全）・不全

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary vascular smooth muscle'>肺血管平滑筋</span>の機能不全"] --> B["血管が硬く厚くなる（線維化）"]
    B --> C["肺内圧の上昇"]
    C --> D["右心の負荷増加"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='right ventricular hypertrophy'>右室肥大</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cor pulmonale'>肺性心</span>）"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cardiac decompensation'>心代償不全</span>"]

肺静脈性高血圧pulmonary venous hypertension 肺静脈性高血圧（pulmonary venous hypertension）pulmonary venous hypertension（肺静脈性高血圧） ：

• 左心不全Left-sided heart failure / LHF左心不全（Left-sided heart failure / LHF）Left-sided heart failure / LHF（左心不全） → 肺への血液貯留 → 肺水腫と胸水
• 逆行性に圧が伝わり → 肺動脈圧も上昇する（左心疾患に伴う肺高血圧＝第2群）

形態

• 大弾性動脈 elastic artery弾性動脈（elastic artery） elastic artery（弾性動脈）：アテローム atheroma アテローム（atheroma） atheroma（アテローム） （全身の動脈硬化と同様）
• 中筋型動脈：内膜＋中膜の肥厚 → 内腔狭小化
• 小動脈・細動脈：壁肥厚 → 内腔のほぼ閉塞
• 一次性（特発性・遺伝性）PHに特徴的とされる：叢状肺動脈症plexogenic pulmonary arteriopathy叢状肺動脈症（plexogenic pulmonary arteriopathy）plexogenic pulmonary arteriopathy（叢状肺動脈症） → 拡張した薄壁の小動脈内の毛細血管網 capillary network毛細血管網（capillary network） capillary network（毛細血管網）

臨床像

一次性PH：

• 若年で発症、女性に多い
• 症状：倦怠 Malaise倦怠（Malaise） Malaise（倦怠）、失神、労作時呼吸困難effort dyspnea労作時呼吸困難（effort dyspnea）effort dyspnea（労作時呼吸困難）、胸痛
• → 呼吸不全＋チアノーゼ → 2〜5年以内に右心不全で死亡（PAH特異的治療が乏しかった時代のコホートに基づく古典的な予後）
• ⚠️ 現在はPAH特異的治療薬の普及で予後は大きく改善している。中国の全国多施設前向きレジストリ（2009〜2019年登録）では特発性PAH605例の1・3・5・10年生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） がそれぞれ95.4%・84.3%・72.3%・53.4%で、標的治療targeted therapy 標的治療（targeted therapy）targeted therapy（標的治療） の普及とともに近年の診断例ほど生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） が改善する傾向が確認された⁴

二次性PH：

• あらゆる年齢で発症しうる
• 臨床像は基礎疾患を反映（呼吸不全＋右心負荷 right heart strain右心負荷（right heart strain） right heart strain（右心負荷））

💡 ポイント： 一次性PH ＝ BMPR2変異、若年女性、失神＋呼吸困難、叢状動脈症、PAH治療薬の無い時代は2〜5年で死亡（現在は大きく改善）。二次性PH ＝ COPD、反復塞栓、僧帽弁狭窄mitral stenosis僧帽弁狭窄（mitral stenosis）mitral stenosis（僧帽弁狭窄）、シャント。いずれも → 肺性心cor pulmonale肺性心（cor pulmonale）cor pulmonale（肺性心）。静脈性venous 静脈性（venous）venous（静脈性） PH ＝ 左心不全Left-sided heart failure / LHF左心不全（Left-sided heart failure / LHF）Left-sided heart failure / LHF（左心不全） → 肺水腫。

まとめ

• 現行の肺高血圧の血行動態的定義は安静時平均肺動脈圧 mean pulmonary arterial pressure 平均肺動脈圧（mean pulmonary arterial pressure） mean pulmonary arterial pressure（平均肺動脈圧） （mPAP）>20mmHgという絶対値で、旧来の「体循環圧の1/4以上」という比率的目安は使わない。
• 一次性（特発性）肺高血圧はBMPR2遺伝子変異（特発性・遺伝性PAHの29%に検出）による内皮・平滑筋の異常増殖が機序で、若年女性に多い。無治療なら2〜5年以内に右心不全で死亡する予後不良な疾患だが、PAH特異的治療薬が普及した近年の中国のレジストリでは生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） が1年95.4%・5年72.3%・10年53.4%で、近年の登録例ほど改善している。
• 伝統的Traditional 伝統的（Traditional）Traditional（伝統的） な二次性肺高血圧 secondary pulmonary hypertension 二次性肺高血圧（secondary pulmonary hypertension） secondary pulmonary hypertension（二次性肺高血圧） はCOPD・間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）、反復性肺塞栓、僧帽弁狭窄mitral stenosis 僧帽弁狭窄（mitral stenosis）mitral stenosis（僧帽弁狭窄） などの先行心疾患、先天性左→右シャントが原因で、あらゆる年齢で発症しうる。現行分類ではそれぞれ第3群・第4群・第2群・第1群に入る。
• いずれの経路も肺血管平滑筋 pulmonary vascular smooth muscle 肺血管平滑筋（pulmonary vascular smooth muscle） pulmonary vascular smooth muscle（肺血管平滑筋） の機能不全→血管の線維化・肥厚→肺内圧上昇→右室肥大 right ventricular hypertrophy 右室肥大（right ventricular hypertrophy） right ventricular hypertrophy（右室肥大） （肺性心cor pulmonale肺性心（cor pulmonale）cor pulmonale（肺性心））→心代償不全 cardiac decompensation 心代償不全（cardiac decompensation） cardiac decompensation（心代償不全） という共通の最終経路をたどる。
• 肺静脈性高血圧pulmonary venous hypertension 肺静脈性高血圧（pulmonary venous hypertension）pulmonary venous hypertension（肺静脈性高血圧） は左心不全 Left-sided heart failure / LHF 左心不全（Left-sided heart failure / LHF） Left-sided heart failure / LHF（左心不全） による肺水腫・胸水が本態で、逆行性に肺動脈圧 pulmonary artery pressure 肺動脈圧（pulmonary artery pressure） pulmonary artery pressure（肺動脈圧） も上昇しうる（現行分類の第2群）。
• 一次性（特発性・遺伝性）PHに特徴的とされる組織像は叢状肺動脈症 plexogenic pulmonary arteriopathy 叢状肺動脈症（plexogenic pulmonary arteriopathy） plexogenic pulmonary arteriopathy（叢状肺動脈症） （拡張した薄壁小動脈内の毛細血管網 capillary network毛細血管網（capillary network） capillary network（毛細血管網））。