肺静脈閉塞性疾患

🧠 全体像：肺静脈閉塞性疾患 pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) 肺静脈閉塞性疾患（pulmonary veno-occlusive disease (PVOD)） pulmonary veno-occlusive disease (PVOD)（肺静脈閉塞性疾患） （PVOD）を理解する軸は⭐ 「臨床像はPAHとほぼ同じなのに、血管拡張薬vasodilator 血管拡張薬（vasodilator）vasodilator（血管拡張薬） を使うと患者を溺れさせる」という一点にある。病変の主座が肺静脈・毛細血管にあるため、シルデナフィルsildenafilシルデナフィル（sildenafil）sildenafil（シルデナフィル）やボセンタンbosentanボセンタン（bosentan）bosentan（ボセンタン）のようなPAH治療薬で肺動脈だけを拡張すると、下流の狭くなった静脈側で流入血液が渋滞し、致死的な肺水腫を招く。この禁忌の理由を機序から説明できるかどうかが、この疾患を理解できているかの分かれ目である。稀な疾患だが確定診断は病理以外では極めて困難で、多くは肺移植 lung transplantation 肺移植（lung transplantation） lung transplantation（肺移植） 後に初めて確定する。

WHO分類上の位置づけ——「1’群」は過去の呼び方

⚠️ PVODはかつてWHOWHO（World Health Organization）臨床分類 clinical types 臨床分類（clinical types） clinical types（臨床分類） の独立した「第1’群」とされてきたが、現行（2022年ESCESC（European Society of Cardiology）/ERSERS（European Respiratory Society））の分類ではこの呼び方を使わない。 静脈・毛細血管の関与を示す所見を伴うPAHとして、肺高血圧症pulmonary hypertension, PH肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH）pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症）第1群（PAH）の中のサブグループ1.5に位置づけ直されている¹。💡 「独立した特殊な群」ではなく「PAHの中の一亜型」という扱いに変わったこと自体が、PAHとの臨床像の近さを反映している。

病態

真の閉塞部位が肺動脈ではなく肺静脈pulmonary vein肺静脈（pulmonary vein）pulmonary vein（肺静脈）・毛細血管にある点が、PAHとの決定的な違いである。

flowchart TD
    A["中隔静脈・前中隔<span class='jp-term jp-term-diagram' title='venule'>細静脈</span>のびまん性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibrous thickening'>線維性肥厚</span>"] --> B["静脈・毛細血管レベルの内腔閉塞"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary capillary bed'>肺毛細血管床</span>の上流側で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydrostatic pressure'>静水圧</span>が上昇"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='effort dyspnea'>労作時呼吸困難</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fatigability'>易疲労感</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exercise tolerance (capacity)'>運動耐容能</span>低下<br>（PAHと同様の臨床像）"]
    C --> E["肺胞への漏出リスクが常に高い状態"]
    F["PAH治療薬（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vasodilator'>血管拡張薬</span>）で肺動脈側だけを拡張"] -.->|"下流の静脈狭窄はそのまま"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary capillary pressure'>肺毛細血管圧</span>がさらに上昇"]
    E --> G
    G --> H["致死的な肺水腫"]

病理では、中隔静脈・前中隔細静脈 venule 細静脈（venule） venule（細静脈） のびまん性の線維性肥厚 fibrous thickening 線維性肥厚（fibrous thickening） fibrous thickening（線維性肥厚） と内腔閉塞が特徴で、この閉塞が肺動脈側ではなく還流側にあることが、後述する治療上の禁忌をそのまま説明する²。

PAHとの臨床像の類似性——症状だけでは分けられない

⭐ 労作時呼吸困難effort dyspnea労作時呼吸困難（effort dyspnea）effort dyspnea（労作時呼吸困難）・易疲労感fatigability易疲労感（fatigability）fatigability（易疲労感）・運動耐容能exercise tolerance (capacity) 運動耐容能（exercise tolerance (capacity)）exercise tolerance (capacity)（運動耐容能） 低下という症状は、特発性PAHとほぼ共通する²。この類似性こそが臨床上の危険の核心であり、「PAHらしい患者」を経験的にPAH治療薬で治療してしまうと、実はPVODだった場合に薬剤性肺水腫を招く。

禁忌の機序——PAH治療薬がなぜ肺水腫を誘発するか

⚠️⚠️ PVODが疑われる肺高血圧症 pulmonary hypertension, PH 肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH） pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症） 患者にPAH治療薬を投与すると、薬剤誘発性の肺水腫を来しうる。 報告では患者の20%超にこの薬剤誘発性肺水腫が生じており、機序は「小静脈の閉塞性病変 obstructive lesions 閉塞性病変（obstructive lesions） obstructive lesions（閉塞性病変） により、肺毛細血管圧pulmonary capillary pressure 肺毛細血管圧（pulmonary capillary pressure）pulmonary capillary pressure（肺毛細血管圧） の上昇に対応できない」ことにある²。

💡 プロスタサイクリン経路薬prostacyclin-pathway agentプロスタサイクリン経路薬（prostacyclin-pathway agent）prostacyclin-pathway agent（プロスタサイクリン経路薬）・エンドセリン受容体拮抗薬endothelin receptor antagonistsエンドセリン受容体拮抗薬（endothelin receptor antagonists）endothelin receptor antagonists（エンドセリン受容体拮抗薬）・PDE5PDE5（phosphodiesterase type 5）阻害薬など、どのクラスの薬剤でも起こりうる。 血管拡張薬vasodilator 血管拡張薬（vasodilator）vasodilator（血管拡張薬） はいずれも肺動脈側の血流を増やす方向に働くが、PVODでは下流の静脈が狭いままなので、増えた血流の逃げ場が無く毛細血管圧 capillary pressure 毛細血管圧（capillary pressure） capillary pressure（毛細血管圧） だけが押し上げられる。この一点の理解で、セレキシパグselexipagセレキシパグ（selexipag）selexipag（セレキシパグ）の添付文書が「肺静脈閉塞性疾患pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) 肺静脈閉塞性疾患（pulmonary veno-occlusive disease (PVOD)）pulmonary veno-occlusive disease (PVOD)（肺静脈閉塞性疾患） を有する肺高血圧症 pulmonary hypertension, PH肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH） pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症）」を禁忌に掲げている理由が説明できる³。⭐ これはセレキシパグ selexipag セレキシパグ（selexipag） selexipag（セレキシパグ） だけの特殊な注意ではなく、PAH治療薬に共通する禁忌である²。

鑑別：PAHとの分かれ目

⚠️ HRCTHRCT（high-resolution computed tomography）の3徴だけで確定はできない。 これらの実質陰影は肺高血圧の発症前から存在しうるうえ、肺水腫・感染症などの他疾患とも類似する²。⭐ 拡散能diffusing capacity (DLCO) 拡散能（diffusing capacity (DLCO)）diffusing capacity (DLCO)（拡散能） （DLCODLCO, diffusing capacity of the lung for carbon monoxide）がPAHより顕著に低下し、肺気量lung volume 肺気量（lung volume）lung volume（肺気量） はおおむね保たれるという対比は、HRCTと並ぶ重要な手がかりになる²。

診断の限界——確定診断は病理以外では困難

⚠️ 2022年改訂ガイドラインは、確定診断のための肺生検 lung biopsy 肺生検（lung biopsy） lung biopsy（肺生検） を推奨していない。 生検自体が侵襲的でリスクを伴ううえ、PVODの脆弱な肺循環 pulmonary circulation 肺循環（pulmonary circulation） pulmonary circulation（肺循環） では合併症のリスクも高いためである。そのため多くの症例は、肺移植lung transplantation 肺移植（lung transplantation）lung transplantation（肺移植） 後の摘出肺の病理で初めて確定診断に至る²。💡 生前に「確定診断」と言い切れないことが多い疾患だと理解する。 HRCT・DLCO・臨床像から強く疑い、専門施設で右心カテーテル検査 right heart catheterization 右心カテーテル検査（right heart catheterization） right heart catheterization（右心カテーテル検査） と併せて総合的に判断する。

遺伝性・環境因子

• 遺伝性PVOD：EIF2AK4遺伝子の両アレル性病的バリアント biallelic pathogenic variant 両アレル性病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル性病的バリアント） による常染色体潜性遺伝autosomal recessive inheritance常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance）autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝）。孤発性sporadic 孤発性（sporadic）sporadic（孤発性） とみられたPVOD症例81例中7例（9%）に変異が同定され、変異保有者mutation carrier 変異保有者（mutation carrier）mutation carrier（変異保有者） は非保有者より診断時年齢が若い（中央値26歳 対 60歳）²。
• 職業曝露occupational exposure職業曝露（occupational exposure）occupational exposure（職業曝露）：有機溶媒（とくにトリクロロエチレン、PVOD患者の42%に曝露歴）への職業曝露 occupational exposure 職業曝露（occupational exposure） occupational exposure（職業曝露） が有意に関連する（調整オッズ比adjusted odds ratio 調整オッズ比（adjusted odds ratio）adjusted odds ratio（調整オッズ比） 12.8）²。
• 薬剤性：マイトマイシンMitomycinマイトマイシン（Mitomycin）Mitomycin（マイトマイシン）Cなどのアルキル化剤 alkylating agents アルキル化剤（alkylating agents） alkylating agents（アルキル化剤） を含む化学療法が、薬剤性PVODの原因として頻繁に報告されている²。

治療

⭐ 根治的治療curative therapy 根治的治療（curative therapy）curative therapy（根治的治療） は両側肺移植 lung transplantation 肺移植（lung transplantation） lung transplantation（肺移植） である。 内科的治療で病態そのものを止める手段は無く、移植施設への早期紹介が強調されている²。PAH治療薬は、専門施設でリスクとベネフィット benefits ベネフィット（benefits） benefits（ベネフィット） を慎重に検討したうえで低用量から極めて注意深く用いられることがあるが、⚠️ 薬剤誘発性肺水腫のリスクを常に念頭に置く——これがセレキシパグselexipagセレキシパグ（selexipag）selexipag（セレキシパグ）などの添付文書がPVODを禁忌とする理由である²³。進行すれば右心不全に至る。

まとめ

• PVODは肺静脈 pulmonary vein肺静脈（pulmonary vein） pulmonary vein（肺静脈）・毛細血管レベルの閉塞性病変 obstructive lesions 閉塞性病変（obstructive lesions） obstructive lesions（閉塞性病変） によるPAHの一亜型。⚠️ かつての独立した「WHO第1’群」という呼び方は現行分類では使わず、第1群（PAH）のサブグループ1.5として位置づけられている。
• 症状は特発性PAHとほぼ共通し、臨床像だけでは鑑別できない。
• ⚠️⚠️ PAH治療薬（プロスタサイクリン経路薬prostacyclin-pathway agentプロスタサイクリン経路薬（prostacyclin-pathway agent）prostacyclin-pathway agent（プロスタサイクリン経路薬）・エンドセリン受容体拮抗薬endothelin receptor antagonistsエンドセリン受容体拮抗薬（endothelin receptor antagonists）endothelin receptor antagonists（エンドセリン受容体拮抗薬）・PDE5阻害薬のいずれも）は薬剤誘発性肺水腫を20%超の頻度で誘発しうる——静脈側の閉塞はそのままに肺動脈側だけを拡張するため、毛細血管圧capillary pressure 毛細血管圧（capillary pressure）capillary pressure（毛細血管圧） が押し上げられる。これがPVODでPAH治療薬が禁忌とされる機序である。
• 鑑別の手がかりはHRCTの3徴（すりガラス影ground-glass opacityすりガラス影（ground-glass opacity）ground-glass opacity（すりガラス影）・小葉間隔壁肥厚interlobular septal thickening小葉間隔壁肥厚（interlobular septal thickening）interlobular septal thickening（小葉間隔壁肥厚）・縦隔リンパ節mediastinal lymph nodes 縦隔リンパ節（mediastinal lymph nodes）mediastinal lymph nodes（縦隔リンパ節） 腫大）と、PAHより顕著なDLCO低下（肺気量lung volume 肺気量（lung volume）lung volume（肺気量） は保たれる）。ただしいずれも確定診断の代わりにはならない。
• 確定診断は病理以外では困難で、多くは肺移植 lung transplantation 肺移植（lung transplantation） lung transplantation（肺移植） 後に確定する。肺生検lung biopsy 肺生検（lung biopsy）lung biopsy（肺生検） は現行ガイドラインで推奨されない。
• 遺伝性PVODはEIF2AK4の両アレル性変異 biallelic mutation 両アレル性変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル性変異） による常染色体潜性遺伝 autosomal recessive inheritance 常染色体潜性遺伝（autosomal recessive inheritance） autosomal recessive inheritance（常染色体潜性遺伝） （孤発例の9%）。有機溶媒曝露・マイトマイシンMitomycin マイトマイシン（Mitomycin）Mitomycin（マイトマイシン） などの化学療法も原因になる。
• 根治的治療curative therapy 根治的治療（curative therapy）curative therapy（根治的治療） は両側肺移植 lung transplantation 肺移植（lung transplantation） lung transplantation（肺移植） で、早期の移植施設紹介が重要。