セレキシパグ

🧠 全体像：セレキシパグ selexipag セレキシパグ（selexipag） selexipag（セレキシパグ） は「プロスタサイクリン経路薬prostacyclin-pathway agentプロスタサイクリン経路薬（prostacyclin-pathway agent）prostacyclin-pathway agent（プロスタサイクリン経路薬）」に分類されるが、エポプロステノールepoprostenolエポプロステノール（epoprostenol）epoprostenol（エポプロステノール）・イロプロストiloprostイロプロスト（iloprost）iloprost（イロプロスト）・トレプロスチニルtreprostinilトレプロスチニル（treprostinil）treprostinil（トレプロスチニル）とは化学構造がまったく違う。これらがプロスタサイクリン prostacyclin (PGI2) プロスタサイクリン（prostacyclin (PGI2)） prostacyclin (PGI2)（プロスタサイクリン） （PGI2PGI2, prostaglandin I2）そのものを化学修飾 chemical modification 化学修飾（chemical modification） chemical modification（化学修飾） したプロスタノイドprostanoid プロスタノイド（prostanoid）prostanoid（プロスタノイド） 構造の薬であるのに対し、セレキシパグselexipag セレキシパグ（selexipag）selexipag（セレキシパグ） は非プロスタノイドnon-prostanoid 非プロスタノイド（non-prostanoid）non-prostanoid（非プロスタノイド） 構造でIP受容体 prostacyclin (IP) receptor IP受容体（prostacyclin (IP) receptor） prostacyclin (IP) receptor（IP受容体） だけを選択的に刺激するよう設計された経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） であり、しかもプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） として体内で活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） （MRE-269）に変換されて効く。この「別の化学骨格でIP受容体 prostacyclin (IP) receptor IP受容体（prostacyclin (IP) receptor） prostacyclin (IP) receptor（IP受容体） を狙う」という発想のおかげで経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） だけで薬効を発揮でき、加えて他のプロスタサイクリン系薬 prostacyclin analog プロスタサイクリン系薬（prostacyclin analog） prostacyclin analog（プロスタサイクリン系薬） にはない慢性血栓塞栓性肺高血圧症chronic thromboembolic pulmonary hypertension 慢性血栓塞栓性肺高血圧症（chronic thromboembolic pulmonary hypertension）chronic thromboembolic pulmonary hypertension（慢性血栓塞栓性肺高血圧症） （CTEPH）への適応も持つ。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「プロスタサイクリンprostacyclin (PGI2) プロスタサイクリン（prostacyclin (PGI2)）prostacyclin (PGI2)（プロスタサイクリン） の化学修飾 chemical modification化学修飾（chemical modification） chemical modification（化学修飾）」から「IP受容体prostacyclin (IP) receptor IP受容体（prostacyclin (IP) receptor）prostacyclin (IP) receptor（IP受容体） だけを狙う低分子」への発想転換が、経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） という利便性を生んだ。 エポプロステノールepoprostenolエポプロステノール（epoprostenol）epoprostenol（エポプロステノール）・イロプロストiloprostイロプロスト（iloprost）iloprost（イロプロスト）・トレプロスチニルtreprostinil トレプロスチニル（treprostinil）treprostinil（トレプロスチニル） はいずれもプロスタノイド prostanoid プロスタノイド（prostanoid） prostanoid（プロスタノイド） 骨格を保っているため代謝が速く非経口投与 parenteral administration 非経口投与（parenteral administration） parenteral administration（非経口投与） が基本になるのに対し、セレキシパグselexipag セレキシパグ（selexipag）selexipag（セレキシパグ） は全く異なる化学骨格を持つため経口で安定した薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） を実現できる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='selexipag'>セレキシパグ</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）を経口摂取"] --> B["肝臓で加水分解され<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>MRE-269に変換"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular smooth muscle'>血管平滑筋</span>・血小板の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prostacyclin (IP) receptor'>IP受容体</span>を選択的に刺激"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Gs protein'>Gs蛋白質</span>を介し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylyl cyclase, AC'>アデニル酸シクラーゼ</span>を活性化"]
    D --> E["細胞内<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclic adenosine monophosphate'>cAMP</span>が増加"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular smooth muscle relaxation'>血管平滑筋弛緩</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary vascular resistance'>肺血管抵抗</span>低下"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platelet aggregation'>血小板凝集</span>の抑制"]

💡 「選択的」という設計思想 design principle 設計思想（design principle） design principle（設計思想） は副作用の質を変えるところまでは至っていない。 IP受容体prostacyclin (IP) receptor IP受容体（prostacyclin (IP) receptor）prostacyclin (IP) receptor（IP受容体） だけを狙うことで他のプロスタノイド prostanoid プロスタノイド（prostanoid） prostanoid（プロスタノイド） 受容体（EP・FP・TPなど）を介した副作用を減らす狙いだったが、実際に生じる副作用（頭痛・下痢・悪心・顎部の不快感・顔面紅潮facial flushing 顔面紅潮（facial flushing）facial flushing（顔面紅潮） など）はイロプロストiloprostイロプロスト（iloprost）iloprost（イロプロスト）など他のプロスタサイクリン経路薬 prostacyclin-pathway agent プロスタサイクリン経路薬（prostacyclin-pathway agent） prostacyclin-pathway agent（プロスタサイクリン経路薬） と質的にはよく似ている。これはIP受容体 prostacyclin (IP) receptor IP受容体（prostacyclin (IP) receptor） prostacyclin (IP) receptor（IP受容体） そのものを刺激すれば全身の血管・消化管平滑筋gastrointestinal smooth muscle 消化管平滑筋（gastrointestinal smooth muscle）gastrointestinal smooth muscle（消化管平滑筋） で同様の反応が起こるためで、「選択性」が効くのは受容体レベルの話であり、臓器レベルorgan level 臓器レベル（organ level）organ level（臓器レベル） の副作用プロファイルまでは変えられないことを示す好例になっている。

適応

⭐ プロスタサイクリン経路薬prostacyclin-pathway agent プロスタサイクリン経路薬（prostacyclin-pathway agent）prostacyclin-pathway agent（プロスタサイクリン経路薬） の中でCTEPHの適応を持つのはセレキシパグ selexipag セレキシパグ（selexipag） selexipag（セレキシパグ） の特徴。 リオシグアトriociguatリオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト）（sGC刺激薬）も同じくCTEPHに承認されているが、プロスタサイクリン経路薬prostacyclin-pathway agent プロスタサイクリン経路薬（prostacyclin-pathway agent）prostacyclin-pathway agent（プロスタサイクリン経路薬） ではエポプロステノールepoprostenolエポプロステノール（epoprostenol）epoprostenol（エポプロステノール）・イロプロストiloprostイロプロスト（iloprost）iloprost（イロプロスト）・トレプロスチニルtreprostinilトレプロスチニル（treprostinil）treprostinil（トレプロスチニル）にCTEPHの承認はなく、セレキシパグselexipag セレキシパグ（selexipag）selexipag（セレキシパグ） だけがこの適応を持つ¹。

用法・用量

成人は通常セレキシパグ selexipag セレキシパグ（selexipag） selexipag（セレキシパグ） として1回0.2mgを1日2回、食後経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） から開始する。7日以上の間隔をあけて1回量として0.2mgずつ、患者ごとに忍容 tolerability 忍容（tolerability） tolerability（忍容） 可能な最大用量（最大耐用量maximum tolerated dose, MTD最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD）maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量））まで増量する——最大用量は1回1.6mgである¹。

⚠️ 「最大耐用量maximum tolerated dose, MTD 最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD）maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量） まで増量する」という漸増方針が、他のPAH経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） との大きな違い。 多くの経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） が体重や適応症で決まった維持用量 maintenance dose 維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量） に収束するのに対し、セレキシパグselexipag セレキシパグ（selexipag）selexipag（セレキシパグ） は患者ごとに副作用（頭痛・悪心・下痢・顎痛jaw pain 顎痛（jaw pain）jaw pain（顎痛） など）が許容できる範囲で個別に用量を最適化する設計になっている。実際の増量ペース・最終用量は忍容性 tolerability忍容性（tolerability） tolerability（忍容性）・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤成分に対する過敏症の既往、重度の肝障害、肺静脈閉塞性疾患pulmonary veno-occlusive disease (PVOD)肺静脈閉塞性疾患（pulmonary veno-occlusive disease (PVOD)）pulmonary veno-occlusive disease (PVOD)（肺静脈閉塞性疾患）を有する肺高血圧症 pulmonary hypertension, PH肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH） pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症）¹
• ⚠️ 肺静脈閉塞性疾患pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) 肺静脈閉塞性疾患（pulmonary veno-occlusive disease (PVOD)）pulmonary veno-occlusive disease (PVOD)（肺静脈閉塞性疾患） （PVOD）が疑われる患者では、プロスタサイクリン経路薬prostacyclin-pathway agent プロスタサイクリン経路薬（prostacyclin-pathway agent）prostacyclin-pathway agent（プロスタサイクリン経路薬） （セレキシパグselexipag セレキシパグ（selexipag）selexipag（セレキシパグ） を含む）の血管拡張作用 vasodilatory effect 血管拡張作用（vasodilatory effect） vasodilatory effect（血管拡張作用） により肺水腫を誘発しうるため禁忌とされる。 これはプロスタサイクリン経路薬 prostacyclin-pathway agent プロスタサイクリン経路薬（prostacyclin-pathway agent） prostacyclin-pathway agent（プロスタサイクリン経路薬） に共通する注意点である
• 血管拡張・血小板凝集抑制inhibition of platelet aggregation 血小板凝集抑制（inhibition of platelet aggregation）inhibition of platelet aggregation（血小板凝集抑制） の両方の作用を持つため、出血傾向hemorrhagic diathesis出血傾向（hemorrhagic diathesis）hemorrhagic diathesis（出血傾向）・抗凝固療法Anticoagulation therapy 抗凝固療法（Anticoagulation therapy）Anticoagulation therapy（抗凝固療法） 中の患者では出血リスクに注意する
• 増量段階で低血圧・起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） が生じやすく、血圧のモニタリングを行いながら漸増する

副作用

まとめ

• プロスタサイクリン経路薬prostacyclin-pathway agent プロスタサイクリン経路薬（prostacyclin-pathway agent）prostacyclin-pathway agent（プロスタサイクリン経路薬） に分類されるが、化学構造は非プロスタノイド non-prostanoid 非プロスタノイド（non-prostanoid） non-prostanoid（非プロスタノイド） の選択的IP受容体作動薬 selective IP receptor agonist選択的IP受容体作動薬（selective IP receptor agonist） selective IP receptor agonist（選択的IP受容体作動薬）。プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） として活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） MRE-269に変換されて効く。
• 経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） のみで薬効を発揮でき、エポプロステノールepoprostenolエポプロステノール（epoprostenol）epoprostenol（エポプロステノール）のような非経口投与 parenteral administration 非経口投与（parenteral administration） parenteral administration（非経口投与） を必要としない。ただし副作用の質（頭痛・下痢・顎部不快感・顔面紅潮facial flushing顔面紅潮（facial flushing）facial flushing（顔面紅潮））は他のプロスタサイクリン経路薬 prostacyclin-pathway agent プロスタサイクリン経路薬（prostacyclin-pathway agent） prostacyclin-pathway agent（プロスタサイクリン経路薬） とよく似ている——IP受容体 prostacyclin (IP) receptor IP受容体（prostacyclin (IP) receptor） prostacyclin (IP) receptor（IP受容体） 刺激そのものが原因のため。
• GRIPHON試験で死亡・PAH増悪などの複合エンドポイント composite endpoint 複合エンドポイント（composite endpoint） composite endpoint（複合エンドポイント） を40%減少させた²。
• プロスタサイクリン経路薬prostacyclin-pathway agent プロスタサイクリン経路薬（prostacyclin-pathway agent）prostacyclin-pathway agent（プロスタサイクリン経路薬） の中で唯一CTEPHの適応を持つ（外科的治療endovascular/surgical intervention 外科的治療（endovascular/surgical intervention）endovascular/surgical intervention（外科的治療） 不適応・術後残存/再発例）。
• 用法・用量は患者ごとに忍容 tolerability 忍容（tolerability） tolerability（忍容） 可能な最大耐用量 maximum tolerated dose, MTD 最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD） maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量） まで個別に漸増する点が他の経口PAH薬と異なる。
• 禁忌は重度肝障害と肺静脈閉塞性疾患 pulmonary veno-occlusive disease (PVOD)肺静脈閉塞性疾患（pulmonary veno-occlusive disease (PVOD)） pulmonary veno-occlusive disease (PVOD)（肺静脈閉塞性疾患）。低血圧・起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）・鼻出血epistaxis鼻出血（epistaxis）epistaxis（鼻出血）・網膜出血retinal hemorrhage 網膜出血（retinal hemorrhage）retinal hemorrhage（網膜出血） に注意する。