リオシグアト

🧠 全体像：リオシグアト riociguat リオシグアト（riociguat） riociguat（リオシグアト） はB7の「その他の血管拡張薬 vasodilator血管拡張薬（vasodilator） vasodilator（血管拡張薬）」のうち、PDE5PDE5（phosphodiesterase type 5）阻害薬と同じNO–cGMP経路に作用しながらPDE5阻害薬とは正反対の場所を狙う薬である。PDE5阻害薬がcGMPの分解を止めるのに対し、リオシグアトriociguat リオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト） はグアニル酸シクラーゼ guanylate cyclase グアニル酸シクラーゼ（guanylate cyclase） guanylate cyclase（グアニル酸シクラーゼ） （sGC）を直接刺激してcGMPの産生そのものを増やす。この「同じ経路の川上を叩く」という関係のせいで、PDE5阻害薬・硝酸薬nitrates 硝酸薬（nitrates）nitrates（硝酸薬） と併用禁忌contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌）という制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） が生まれ、さらに手術不能CTEPHというPDE5阻害薬にはない独自の適応も持つ。

薬効群の中での位置づけ

B7の「その他の血管拡張薬 vasodilator血管拡張薬（vasodilator） vasodilator（血管拡張薬）」はいずれもNO–cGMP経路またはそれに並行する経路を介して肺血管を弛緩させるが、経路上のどこを狙うかが薬ごとに異なる。第二メッセンジャーsecond messenger 第二メッセンジャー（second messenger）second messenger（第二メッセンジャー） がcGMPの群（PDE5阻害薬・sGC刺激薬）とcAMPcAMP（cyclic adenosine monophosphate）の群（プロスタサイクリン経路薬prostacyclin-pathway agentプロスタサイクリン経路薬（prostacyclin-pathway agent）prostacyclin-pathway agent（プロスタサイクリン経路薬））は別系統であり、併用禁忌contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌） になるのは同じcGMP系どうしだけである。

⭐ PDE5阻害薬とリオシグアト riociguat リオシグアト（riociguat） riociguat（リオシグアト） は「同じcGMPを増やす」が働く場所が逆であり、併用しない。 PDE5阻害薬はcGMPの分解酵素を阻害して蓄積量を増やすのに対し、リオシグアトriociguat リオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト） はcGMPを作る酵素（sGC）そのものを刺激して産生量を増やす。両方を併用すると相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的） にcGMPが増えすぎ、重篤な低血圧を招くため、切り替え時は一方を完全に中止してから他方を開始する。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelium-derived nitric oxide'>内皮由来NO</span>がsGCの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heme moiety'>ヘム部位</span>に結合"] --> B["sGCが活性化しGTPからcGMPを産生"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cGMP-dependent protein kinase (PKG)'>cGMP依存性プロテインキナーゼ</span>が活性化"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular smooth muscle relaxation'>血管平滑筋弛緩</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary vascular resistance'>肺血管抵抗</span>低下"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='riociguat'>リオシグアト</span>がsGCに作用"] --> F["NOに対するsGCの感受性を高める（NO<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sensitization'>増感</span>）"]
    E --> G["NOが無くてもsGCを直接刺激する（NO非依存性）"]
    F --> B
    G --> B
    H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphodiesterase type 5'>PDE5</span>がcGMPを分解"] -.->|"薬理学的に拮抗する標的"| C

💡 リオシグアトriociguat リオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト） の作用は「二重」である。 ①内皮由来NO endothelium-derived nitric oxide 内皮由来NO（endothelium-derived nitric oxide） endothelium-derived nitric oxide（内皮由来NO） に対するsGCの感受性を高めてNOシグナルを増幅する作用と、②NOが乏しい状況でもsGCを直接刺激してcGMPを作らせる作用の両方を持つ。②があるため、慢性低酸素chronic hypoxia 慢性低酸素（chronic hypoxia）chronic hypoxia（慢性低酸素） や血管リモデリング vascular remodeling 血管リモデリング（vascular remodeling） vascular remodeling（血管リモデリング） でNO産生自体が低下しているCTEPH・PAHでも、内因性NOに依存せず薬効を発揮できる点がPDE5阻害薬（内因性NO/cGMPの「分解を止める」だけで、NOが無ければ効果が乏しい）との本質的な違いになる。

適応

CTEPHへの適応は、バルーン肺動脈形成術balloon pulmonary angioplasty バルーン肺動脈形成術（balloon pulmonary angioplasty）balloon pulmonary angioplasty（バルーン肺動脈形成術） （BPA）でも対応しきれない手術不能・残存例の薬物治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） 肢として、専門チームでの検討対象になる²。PDE5阻害薬にはCTEPHの承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） がなく、この点がリオシグアト riociguat リオシグアト（riociguat） riociguat（リオシグアト） を他のNO–cGMP経路薬と差別化する。

用法・用量

成人にはリオシグアト riociguat リオシグアト（riociguat） riociguat（リオシグアト） として1回1.0 mgを1日3回、経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） から開始する。血圧・忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） を確認しながら2週間ごとに1回0.5 mgずつ増量し、最高用量は1回2.5 mgを1日3回とする¹。低血圧を来しやすいため、増量は慎重に行い、収縮期血圧systolic blood pressure, SBP 収縮期血圧（systolic blood pressure, SBP）systolic blood pressure, SBP（収縮期血圧） が低下した場合は減量・休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） を検討する。

禁忌・注意

• 禁忌：成分過敏症、妊婦または妊娠している可能性のある女性、肝硬変など重度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） （Child-PughChild-Pugh（Child-Pugh classification）分類C）、慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）による重度の腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） （クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 15 mL/min未満）または透析中の患者¹
• ⚠️ 硝酸薬nitrates硝酸薬（nitrates）nitrates（硝酸薬）・NO供与剤nitric oxide donor NO供与剤（nitric oxide donor）nitric oxide donor（NO供与剤） （ニトログリセリンglyceryl trinitrateニトログリセリン（glyceryl trinitrate）glyceryl trinitrate（ニトログリセリン）、亜硝酸アミルamyl nitrite亜硝酸アミル（amyl nitrite）amyl nitrite（亜硝酸アミル）、硝酸イソソルビドisosorbide dinitrate 硝酸イソソルビド（isosorbide dinitrate）isosorbide dinitrate（硝酸イソソルビド） など）との併用は禁忌。 相加的additive 相加的（additive）additive（相加的） な降圧作用 antihypertensive effect 降圧作用（antihypertensive effect） antihypertensive effect（降圧作用） により重篤な低血圧を来しうる¹
• ⚠️ PDE5阻害薬（シルデナフィルsildenafilシルデナフィル（sildenafil）sildenafil（シルデナフィル）、タダラフィルtadalafilタダラフィル（tadalafil）tadalafil（タダラフィル）、バルデナフィルvardenafil バルデナフィル（vardenafil）vardenafil（バルデナフィル） など）との併用は禁忌。 同じcGMP経路への相加作用 additive 相加作用（additive） additive（相加作用） で症候性低血圧 symptomatic hypotension 症候性低血圧（symptomatic hypotension） symptomatic hypotension（症候性低血圧） を起こしうる¹
• ⚠️ 他の可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬 soluble guanylate cyclase stimulator 可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬（soluble guanylate cyclase stimulator） soluble guanylate cyclase stimulator（可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬） （ベルイシグアトvericiguatベルイシグアト（vericiguat）vericiguat（ベルイシグアト）など）との併用も禁忌（機序が重複するため）¹
• 抗凝固療法Anticoagulation therapy 抗凝固療法（Anticoagulation therapy）Anticoagulation therapy（抗凝固療法） 中の患者では気道出血 airway bleeding 気道出血（airway bleeding） airway bleeding（気道出血） のリスクが高まり、喀血・肺出血pulmonary hemorrhage 肺出血（pulmonary hemorrhage）pulmonary hemorrhage（肺出血） がより重篤化しうるため注意が必要¹

副作用

まとめ

• B7「その他の血管拡張薬 vasodilator血管拡張薬（vasodilator） vasodilator（血管拡張薬）」のうち、可溶性グアニル酸シクラーゼsoluble guanylyl cyclase 可溶性グアニル酸シクラーゼ（soluble guanylyl cyclase）soluble guanylyl cyclase（可溶性グアニル酸シクラーゼ） （sGC）を刺激してcGMP産生を増やす薬。PDE5阻害薬（cGMP分解を止める）とは経路上の作用点 target 作用点（target） target（作用点） が逆になる。
• NO感受性を高める作用とNO非依存的にsGCを直接刺激する作用の二重機序を持ち、内因性NOが乏しいCTEPH・PAHでも効果を発揮しうる。
• 適応はPAHに加え、手術不能または術後残存・再発CTEPH——PDE5阻害薬にはない独自の適応である。
• PDE5阻害薬・硝酸薬nitrates硝酸薬（nitrates）nitrates（硝酸薬）・他のsGC刺激薬との併用は、いずれも重篤な低血圧のリスクから禁忌。
• 妊婦、重度肝機能障害Child-Pugh C重度肝機能障害（Child-Pugh C）Child-Pugh C（重度肝機能障害）、重度腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）・透析中の患者にも禁忌。
• 重大な副作用として喀血・肺出血pulmonary hemorrhage 肺出血（pulmonary hemorrhage）pulmonary hemorrhage（肺出血） があり、抗凝固療法Anticoagulation therapy 抗凝固療法（Anticoagulation therapy）Anticoagulation therapy（抗凝固療法） 中の患者では特に注意する。