リオシグアト

🧠 全体像：リオシグアトriociguatリオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト）はB7の「その他の血管拡張薬vasodilator血管拡張薬（vasodilator）vasodilator（血管拡張薬）」のうち、PDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）と同じNO–cGMP経路に作用しながらPDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）とは正反対の場所を狙う薬である。PDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）がcGMPの分解を止めるのに対し、リオシグアトriociguatリオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト）はグアニル酸シクラーゼsGCグアニル酸シクラーゼ（sGC）sGC（グアニル酸シクラーゼ）を直接刺激してcGMPの産生そのものを増やす。この「同じ経路の川上を叩く」という関係のせいで、PDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）・硝酸薬nitrates硝酸薬（nitrates）nitrates（硝酸薬）と併用禁忌contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌）という制約Limitations制約（Limitations）Limitations（制約）が生まれ、さらに手術不能CTEPHというPDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）にはない独自の適応も持つ。

薬効群の中での位置づけ

B7の「その他の血管拡張薬vasodilator血管拡張薬（vasodilator）vasodilator（血管拡張薬）」はいずれもNO–cGMP経路またはそれに並行する経路を介して肺血管を弛緩させるが、経路上のどこを狙うかが薬ごとに異なる。第二メッセンジャーsecond messenger第二メッセンジャー（second messenger）second messenger（第二メッセンジャー）がcGMPの群（PDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）・sGC刺激薬）とcAMPの群（プロスタサイクリン経路薬prostacyclin-pathway agentプロスタサイクリン経路薬（prostacyclin-pathway agent）prostacyclin-pathway agent（プロスタサイクリン経路薬））は別系統であり、併用禁忌contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌）になるのは同じcGMP系どうしだけである。

⭐ PDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）とリオシグアトriociguatリオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト）は「同じcGMPを増やす」が働く場所が逆であり、併用しない。 PDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）はcGMPの分解酵素を阻害して蓄積量を増やすのに対し、リオシグアトriociguatリオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト）はcGMPを作る酵素（sGC）そのものを刺激して産生量を増やす。両方を併用すると相加的additive相加的（additive）additive（相加的）にcGMPが増えすぎ、重篤な低血圧を招くため、切り替え時は一方を完全に中止してから他方を開始する。

機序

flowchart TD
    A["内皮由来NOがsGCのヘム部位に結合"] --> B["sGCが活性化しGTPからcGMPを産生"]
    B --> C["cGMP依存性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protein kinase'>プロテインキナーゼ</span>が活性化"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular smooth muscle relaxation'>血管平滑筋弛緩</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pulmonary vascular resistance'>肺血管抵抗</span>低下"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='riociguat'>リオシグアト</span>がsGCに作用"] --> F["NOに対するsGCの感受性を高める（NO<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sensitization'>増感</span>）"]
    E --> G["NOが無くてもsGCを直接刺激する（NO非依存性）"]
    F --> B
    G --> B
    H["PDE5がcGMPを分解"] -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pharmacology'>薬理学</span>的に拮抗する標的"| C

💡 リオシグアトriociguatリオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト）の作用は「二重」である。 ①内皮由来NOに対するsGCの感受性を高めてNOシグナルを増幅する作用と、②NOが乏しい状況でもsGCを直接刺激してcGMPを作らせる作用の両方を持つ。②があるため、慢性低酸素や血管リモデリングvascular remodeling血管リモデリング（vascular remodeling）vascular remodeling（血管リモデリング）でNO産生自体が低下しているCTEPH・PAHでも、内因性NOに依存せず薬効を発揮できる点がPDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）（内因性NO/cGMPの「分解を止める」だけで、NOが無ければ効果が乏しい）との本質的な違いになる。

適応

CTEPHへの適応は、バルーン肺動脈形成術BPAバルーン肺動脈形成術（BPA）BPA（バルーン肺動脈形成術）でも対応しきれない手術不能・残存例の薬物治療選択therapeutic options治療選択（therapeutic options）therapeutic options（治療選択）肢として、専門チームでの検討対象になる²。PDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）にはCTEPHの承認適応authorized indications承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応）がなく、この点がリオシグアトriociguatリオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト）を他のNO–cGMP経路薬と差別化する。

用法・用量

成人にはリオシグアトriociguatリオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト）として1回1.0 mgを1日3回、経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）から開始する。血圧・忍容性tolerability忍容性（tolerability）tolerability（忍容性）を確認しながら2週間ごとに1回0.5 mgずつ増量し、最高用量は1回2.5 mgを1日3回とする¹。低血圧を来しやすいため、増量は慎重に行い、収縮期血圧systolic blood pressure, SBP収縮期血圧（systolic blood pressure, SBP）systolic blood pressure, SBP（収縮期血圧）が低下した場合は減量・休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）を検討する。

禁忌・注意

• 禁忌：成分過敏症、妊婦または妊娠している可能性のある女性、肝硬変など重度の肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）（Child-Pugh分類Child-Pugh classificationChild-Pugh分類（Child-Pugh classification）Child-Pugh classification（Child-Pugh分類）C）、慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）による重度の腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）（クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl)クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス）15 mL/min未満）または透析中の患者¹
• ⚠️ 硝酸薬nitrates硝酸薬（nitrates）nitrates（硝酸薬）・NO供与剤（ニトログリセリンglyceryl trinitrateニトログリセリン（glyceryl trinitrate）glyceryl trinitrate（ニトログリセリン）、亜硝酸nitrite亜硝酸（nitrite）nitrite（亜硝酸）アミル、硝酸nitric acid硝酸（nitric acid）nitric acid（硝酸）イソソルビドなど）との併用は禁忌。 相加的additive相加的（additive）additive（相加的）な降圧作用antihypertensive effect降圧作用（antihypertensive effect）antihypertensive effect（降圧作用）により重篤な低血圧を来しうる¹
• ⚠️ PDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）（シルデナフィルsildenafilシルデナフィル（sildenafil）sildenafil（シルデナフィル）、タダラフィルtadalafilタダラフィル（tadalafil）tadalafil（タダラフィル）、バルデナフィルなど）との併用は禁忌。 同じcGMP経路への相加作用additive相加作用（additive）additive（相加作用）で症候性低血圧を起こしうる¹
• ⚠️ 他の可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬soluble guanylate cyclase stimulator可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬（soluble guanylate cyclase stimulator）soluble guanylate cyclase stimulator（可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬）（ベルイシグアトなど）との併用も禁忌（機序が重複するため）¹
• 抗凝固療法Anticoagulation therapy抗凝固療法（Anticoagulation therapy）Anticoagulation therapy（抗凝固療法）中の患者では気道出血のリスクが高まり、喀血・肺出血pulmonary hemorrhage肺出血（pulmonary hemorrhage）pulmonary hemorrhage（肺出血）がより重篤化しうるため注意が必要¹

副作用

まとめ

• B7「その他の血管拡張薬vasodilator血管拡張薬（vasodilator）vasodilator（血管拡張薬）」のうち、可溶性グアニル酸シクラーゼsGC可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）sGC（可溶性グアニル酸シクラーゼ）を刺激してcGMP産生を増やす薬。PDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）（cGMP分解を止める）とは経路上の作用点target作用点（target）target（作用点）が逆になる。
• NO感受性を高める作用とNO非依存的にsGCを直接刺激する作用の二重機序を持ち、内因性NOが乏しいCTEPH・PAHでも効果を発揮しうる。
• 適応はPAHに加え、手術不能または術後残存・再発CTEPH——PDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）にはない独自の適応である。
• PDE5阻害薬PDE5 inhibitorsPDE5阻害薬（PDE5 inhibitors）PDE5 inhibitors（PDE5阻害薬）・硝酸薬nitrates硝酸薬（nitrates）nitrates（硝酸薬）・他のsGC刺激薬との併用は、いずれも重篤な低血圧のリスクから禁忌。
• 妊婦、重度肝機能障害Child-Pugh C重度肝機能障害（Child-Pugh C）Child-Pugh C（重度肝機能障害）、重度腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）・透析中の患者にも禁忌。
• 重大な副作用として喀血・肺出血pulmonary hemorrhage肺出血（pulmonary hemorrhage）pulmonary hemorrhage（肺出血）があり、抗凝固療法Anticoagulation therapy抗凝固療法（Anticoagulation therapy）Anticoagulation therapy（抗凝固療法）中の患者では特に注意する。