カルシウム拮抗薬およびその他の血管拡張薬

🧠 全体像：まずカルシウム拮抗薬calcium channel blockers カルシウム拮抗薬（calcium channel blockers）calcium channel blockers（カルシウム拮抗薬） （calcium channel blocker、CCB）を「ジヒドロピリジンdihydropyridine ジヒドロピリジン（dihydropyridine）dihydropyridine（ジヒドロピリジン） （dihydropyridine、DHP）系か非DHP系か」で分ける。 DHP系（一般名が「〜ジピン」）＝血管選択的 vascular-selective血管選択的（vascular-selective） vascular-selective（血管選択的）（末梢血管拡張peripheral vasodilation末梢血管拡張（peripheral vasodilation）peripheral vasodilation（末梢血管拡張）・反射性頻脈reflex tachycardia反射性頻脈（reflex tachycardia）reflex tachycardia（反射性頻脈）・足浮腫peripheral (ankle) edema足浮腫（peripheral (ankle) edema）peripheral (ankle) edema（足浮腫））、非DHP系（ベラパミルverapamilベラパミル（verapamil）verapamil（ベラパミル）・ジルチアゼムdiltiazemジルチアゼム（diltiazem）diltiazem（ジルチアゼム））＝心臓選択的 cardioselective心臓選択的（cardioselective） cardioselective（心臓選択的）（陰性変力negative inotropic陰性変力（negative inotropic）negative inotropic（陰性変力）・陰性変時作用negative chronotropy陰性変時作用（negative chronotropy）negative chronotropy（陰性変時作用）、洞房結節sinoatrial (SA) node 洞房結節（sinoatrial (SA) node）sinoatrial (SA) node（洞房結節） と房室結節 atrioventricular (AV) node房室結節（atrioventricular (AV) node） atrioventricular (AV) node（房室結節））。

その他の血管拡張薬 vasodilator 血管拡張薬（vasodilator） vasodilator（血管拡張薬） は、エンドセリン受容体拮抗薬endothelin receptor antagonistsエンドセリン受容体拮抗薬（endothelin receptor antagonists）endothelin receptor antagonists（エンドセリン受容体拮抗薬）・ホスホジエステラーゼphosphodiesterase (PDE) ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase (PDE)）phosphodiesterase (PDE)（ホスホジエステラーゼ） 5型（phosphodiesterase type 5、PDE5PDE5（phosphodiesterase type 5））阻害薬（一般名が「〜フィル」）・可溶性グアニル酸シクラーゼsoluble guanylyl cyclase 可溶性グアニル酸シクラーゼ（soluble guanylyl cyclase）soluble guanylyl cyclase（可溶性グアニル酸シクラーゼ） （soluble guanylate cyclase、sGC）刺激薬・プロスタサイクリン系薬prostacyclin analogプロスタサイクリン系薬（prostacyclin analog）prostacyclin analog（プロスタサイクリン系薬）・直接血管拡張薬 vasodilator血管拡張薬（vasodilator） vasodilator（血管拡張薬）に分ける。

⚠️ この分け方は暗記の道具 tool 道具（tool） tool（道具） にとどまらない。 心不全のある患者で使えるか、β遮断薬と併用してよいかは、DHPか非DHPかでほぼ正反対になる。

カルシウム拮抗薬：ジヒドロピリジン（DHP）系

L型Ca²⁺チャネル calcium channel Ca²⁺チャネル（calcium channel） calcium channel（Ca²⁺チャネル） を遮断して血管平滑筋 vascular smooth muscle 血管平滑筋（vascular smooth muscle） vascular smooth muscle（血管平滑筋） を弛緩させる。血管への選択性が高く、心臓の伝導系 conduction system伝導系（conduction system） conduction system（伝導系）・収縮力への作用は臨床用量 clinical dose 臨床用量（clinical dose） clinical dose（臨床用量） ではほとんど出ない。⚠️ 血管拡張の代償として反射性頻脈 reflex tachycardia反射性頻脈（reflex tachycardia） reflex tachycardia（反射性頻脈）・足（足首）浮腫が起こり、歯肉肥大gingival hyperplasia 歯肉肥大（gingival hyperplasia）gingival hyperplasia（歯肉肥大） も特徴的である（→Core72：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：歯・口腔の有害反応 adverse effect有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応））。

• アムロジピンamlodipineアムロジピン（amlodipine）amlodipine（アムロジピン） — 長時間作用型で血中濃度の立ち上がり upstroke 立ち上がり（upstroke） upstroke（立ち上がり） が緩やかなため反射性頻脈 reflex tachycardia 反射性頻脈（reflex tachycardia） reflex tachycardia（反射性頻脈） が出にくい｜適応：高血圧・慢性安定狭心症chronic stable angina慢性安定狭心症（chronic stable angina）chronic stable angina（慢性安定狭心症）・冠攣縮性狭心症vasospastic angina冠攣縮性狭心症（vasospastic angina）vasospastic angina（冠攣縮性狭心症）
• ニフェジピンnifedipineニフェジピン（nifedipine）nifedipine（ニフェジピン） — 適応：高血圧・狭心症・レイノー現象Raynaud phenomenonレイノー現象（Raynaud phenomenon）Raynaud phenomenon（レイノー現象）｜⚠️ 即放型は急峻 steep (dose gradient) 急峻（steep (dose gradient)） steep (dose gradient)（急峻） な血圧低下と反射性頻脈 reflex tachycardia 反射性頻脈（reflex tachycardia） reflex tachycardia（反射性頻脈） を起こす。即放（舌下・カプセル）製剤を高血圧緊急症 hypertensive emergency高血圧緊急症（hypertensive emergency） hypertensive emergency（高血圧緊急症）・偽緊急症に用いることは、重篤な有害事象（脳虚血・脳卒中・重度低血圧・心筋梗塞など）の報告と有効性データの欠如から推奨されなくなった（FDAFDA（Food and Drug Administration）もこの適応を承認したことはない）¹
• フェロジピンfelodipineフェロジピン（felodipine）felodipine（フェロジピン） — 適応：高血圧｜⚠️ グレープフルーツジュースgrapefruit juice グレープフルーツジュース（grapefruit juice）grapefruit juice（グレープフルーツジュース） との相互作用が臨床的に問題になる代表例
• イスラジピン — 適応：高血圧。同じDHP系だが本邦では流通が限られる（詳細はノート側）
• ニモジピンnimodipineニモジピン（nimodipine）nimodipine（ニモジピン） — 脂溶性が高く血液脳関門を通過する脳血管選択的cerebrovascular-selective脳血管選択的（cerebrovascular-selective）cerebrovascular-selective（脳血管選択的）DHP。降圧薬antihypertensives 降圧薬（antihypertensives）antihypertensives（降圧薬） としては使わない｜適応：くも膜下出血subarachnoid hemorrhageくも膜下出血（subarachnoid hemorrhage）subarachnoid hemorrhage（くも膜下出血）後の虚血性神経脱落症状 neurological deficit 神経脱落症状（neurological deficit） neurological deficit（神経脱落症状） を減らして神経学的転帰 neurological outcome 神経学的転帰（neurological outcome） neurological outcome（神経学的転帰） を改善すること。⚠️ 「血管攣縮vasospasm 血管攣縮（vasospasm）vasospasm（血管攣縮） を治す薬」と単純化しない——血管造影 angiography 血管造影（angiography） angiography（血管造影） 上の攣縮の改善と臨床転帰の改善は必ずしも一致せず、神経保護作用neuroprotective effect 神経保護作用（neuroprotective effect）neuroprotective effect（神経保護作用） の関与が想定されている（詳細はノート側）

💡 グレープフルーツジュースgrapefruit juice グレープフルーツジュース（grapefruit juice）grapefruit juice（グレープフルーツジュース） との相互作用に注意。 DHP系はCYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）で代謝されるため、グレープフルーツジュースgrapefruit juice グレープフルーツジュース（grapefruit juice）grapefruit juice（グレープフルーツジュース） 中のフラノクマリン furanocoumarin フラノクマリン（furanocoumarin） furanocoumarin（フラノクマリン） が小腸のCYP3A4を不可逆的に阻害（機構依存性阻害）すると血中濃度が上昇しうる。フェロジピンfelodipine フェロジピン（felodipine）felodipine（フェロジピン） などで臨床的に問題になる²。

カルシウム拮抗薬：非ジヒドロピリジン（非DHP）系

洞房結節 sinoatrial (SA) node洞房結節（sinoatrial (SA) node） sinoatrial (SA) node（洞房結節）・房室結節atrioventricular (AV) node 房室結節（atrioventricular (AV) node）atrioventricular (AV) node（房室結節） と心筋のCa²⁺チャネル calcium channel Ca²⁺チャネル（calcium channel） calcium channel（Ca²⁺チャネル） にも働き、心拍数（陰性変時negative chronotropic陰性変時（negative chronotropic）negative chronotropic（陰性変時））と収縮力（陰性変力negative inotropic陰性変力（negative inotropic）negative inotropic（陰性変力））を下げる。だから頻脈性不整脈tachyarrhythmia 頻脈性不整脈（tachyarrhythmia）tachyarrhythmia（頻脈性不整脈） のレートコントロール rate control レートコントロール（rate control） rate control（レートコントロール） に使える一方で、同じ理由で心不全と徐脈が問題になる。

• ベラパミルverapamilベラパミル（verapamil）verapamil（ベラパミル） — フェニルアルキルアミン系phenylalkylaminesフェニルアルキルアミン系（phenylalkylamines）phenylalkylamines（フェニルアルキルアミン系）。非DHP系のなかでも最も心臓寄り｜適応：発作性上室頻拍 paroxysmal supraventricular tachycardia 発作性上室頻拍（paroxysmal supraventricular tachycardia） paroxysmal supraventricular tachycardia（発作性上室頻拍） （supraventricular tachycardia、SVT）・心房細動（atrial fibrillation、AFAF（atrial fibrillation））のレートコントロール rate controlレートコントロール（rate control） rate control（レートコントロール）・狭心症・高血圧｜⚠️ 便秘（腸管平滑筋の弛緩による。→Core66：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：便秘・下痢・嘔吐）
• ジルチアゼムdiltiazemジルチアゼム（diltiazem）diltiazem（ジルチアゼム） — ベンゾチアゼピン系benzothiazepinesベンゾチアゼピン系（benzothiazepines）benzothiazepines（ベンゾチアゼピン系）。心臓と血管の中間に位置する｜適応：高血圧・狭心症・AF/SVTのレートコントロール rate controlレートコントロール（rate control） rate control（レートコントロール）

⚠️ β遮断薬との併用は避ける。 徐脈・房室ブロック・心収縮力myocardial contractility 心収縮力（myocardial contractility）myocardial contractility（心収縮力） 低下が相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的） に働く。ジルチアゼムdiltiazem ジルチアゼム（diltiazem）diltiazem（ジルチアゼム） の米国添付文書は逐語で「ジルチアゼムdiltiazem ジルチアゼム（diltiazem）diltiazem（ジルチアゼム） とβ遮断薬またはジギタリス digitalis ジギタリス（digitalis） digitalis（ジギタリス） の併用は心伝導への相加作用 additive 相加作用（additive） additive（相加作用） をもたらしうる」と述べ³、房室結節atrioventricular (AV) node 房室結節（atrioventricular (AV) node）atrioventricular (AV) node（房室結節） を抑制する薬の重ね合わせは薬剤性徐脈 drug-induced bradycardia 薬剤性徐脈（drug-induced bradycardia） drug-induced bradycardia（薬剤性徐脈） の危険因子として指針にも挙がる⁴。降圧antihypertensive (blood-pressure lowering) 降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)）antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧） でも狭心症でもβ遮断薬と非DHP系を組み合わせないという欧州の推奨はA8：β受容体拮抗薬 beta receptor antagonistsβ受容体拮抗薬（beta receptor antagonists） beta receptor antagonists（β受容体拮抗薬）で扱う。徐脈・房室ブロックの一般的な枠組みはCore65：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：徐脈・房室ブロックを参照。

心不全のある患者でのカルシウム拮抗薬

⭐ 「カルシウム拮抗薬calcium channel blockers カルシウム拮抗薬（calcium channel blockers）calcium channel blockers（カルシウム拮抗薬） は心不全に悪い」と一括りに覚えない。 添付文書の文言は3剤で段階的に違い、その差がそのまま使い分けになる。

⚠️ アムロジピンamlodipine アムロジピン（amlodipine）amlodipine（アムロジピン） が「安全」なのは「心不全を悪化させないと示された」という意味であって、無害という意味ではない。 PRAISE-2の報告は逐語で「アムロジピンamlodipine アムロジピン（amlodipine）amlodipine（アムロジピン） 群では肺水腫の報告がより多かった」と付け加えている⁶。💡 それでも3剤のなかでは、収縮不全のある患者に降圧薬 antihypertensives降圧薬（antihypertensives） antihypertensives（降圧薬）・抗狭心症薬Antianginal drugs 抗狭心症薬（Antianginal drugs）Antianginal drugs（抗狭心症薬） を足す必要が出たときの選択肢はDHP系という順序になる。心不全そのものの薬物治療は慢性心不全chronic heart failure慢性心不全（chronic heart failure）chronic heart failure（慢性心不全）とB4：強心薬 inotropic agent 強心薬（inotropic agent） inotropic agent（強心薬） (陽性変力positive inotropic 陽性変力（positive inotropic）positive inotropic（陽性変力） 薬)で扱う。

その他の血管拡張薬

エンドセリン受容体拮抗薬

血管収縮性のエンドセリン-1 endothelin-1 エンドセリン-1（endothelin-1） endothelin-1（エンドセリン-1） がETA／ETB受容体endothelin type B receptor ETB受容体（endothelin type B receptor）endothelin type B receptor（ETB受容体） へ結合するのを妨げ、肺血管を拡張する。⚠️ クラスに共通して催奇形性があり、妊娠は禁忌で、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上の妊娠回避プログラム pregnancy prevention programme 妊娠回避プログラム（pregnancy prevention programme） pregnancy prevention programme（妊娠回避プログラム） の対象になる。

• ボセンタンbosentanボセンタン（bosentan）bosentan（ボセンタン） — ETA／ETB非選択的｜適応：肺動脈性高血圧pulmonary arterial hypertension (PAH) 肺動脈性高血圧（pulmonary arterial hypertension (PAH)）pulmonary arterial hypertension (PAH)（肺動脈性高血圧） （pulmonary arterial hypertension、PAH）（EUEU（European Union）の適応文はWHOWHO（World Health Organization）機能分類 functional classification 機能分類（functional classification） functional classification（機能分類） III度での運動耐容能 exercise tolerance (capacity) 運動耐容能（exercise tolerance (capacity)） exercise tolerance (capacity)（運動耐容能） と症状の改善が主で、II度でも一部改善が示されているとする）と、全身性硬化症systemic sclerosis全身性硬化症（systemic sclerosis）systemic sclerosis（全身性硬化症）で指潰瘍 digital ulcer 指潰瘍（digital ulcer） digital ulcer（指潰瘍） が現に生じている患者の「新たな指潰瘍 digital ulcer 指潰瘍（digital ulcer） digital ulcer（指潰瘍） の数を減らす」こと⁷｜⚠️ 既存の潰瘍を治す薬ではない——適応文が「減らす対象」を新規潰瘍に限定している｜⚠️ 肝毒性（アミノトランスフェラーゼaminotransferase アミノトランスフェラーゼ（aminotransferase）aminotransferase（アミノトランスフェラーゼ） の定期監視が要る。→Core63：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：肝毒性）・催奇形性
• アンブリセンタンambrisentanアンブリセンタン（ambrisentan）ambrisentan（アンブリセンタン） — ETA選択的｜適応：PAH｜⚠️ 催奇形性。末梢浮腫peripheral edema 末梢浮腫（peripheral edema）peripheral edema（末梢浮腫） が出やすい
• マシテンタンmacitentanマシテンタン（macitentan）macitentan（マシテンタン） — ボセンタンbosentan ボセンタン（bosentan）bosentan（ボセンタン） の構造を改変した非選択的拮抗薬で組織移行性 tissue penetration 組織移行性（tissue penetration） tissue penetration（組織移行性） が高い｜適応：PAH｜⚠️ 催奇形性・貧血

PDE5阻害薬

cGMPを分解するPDE5を阻害してcGMPを蓄積させ、平滑筋を弛緩させる。陰茎海綿体corpus cavernosum 陰茎海綿体（corpus cavernosum）corpus cavernosum（陰茎海綿体） と肺血管でPDE5の発現が高いことが、勃起障害erectile dysfunction 勃起障害（erectile dysfunction）erectile dysfunction（勃起障害） （erectile dysfunction、ED）とPAHという2つの適応の理由になっている。

• シルデナフィルsildenafilシルデナフィル（sildenafil）sildenafil（シルデナフィル） — 半減期が短い｜適応：ED・PAH
• タダラフィルtadalafilタダラフィル（tadalafil）tadalafil（タダラフィル） — 長時間作用型（半減期約17.5時間）｜適応：ED・前立腺肥大症benign prostatic hyperplasia (BPH) 前立腺肥大症（benign prostatic hyperplasia (BPH)）benign prostatic hyperplasia (BPH)（前立腺肥大症） （benign prostatic hyperplasia、BPH）・PAH
• バルデナフィルvardenafilバルデナフィル（vardenafil）vardenafil（バルデナフィル） — 適応：ED

⚠️ 硝酸薬nitrates 硝酸薬（nitrates）nitrates（硝酸薬） との併用は禁忌。 どちらもNO–cGMP経路に作用するため降圧 antihypertensive (blood-pressure lowering) 降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)） antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧） が相乗的 synergistic 相乗的（synergistic） synergistic（相乗的） になり、致死的な低血圧を起こしうる。⚠️ 「何時間空ければ再開できるか」は2剤で書き方が違い、ここを一括りにしてはいけない。

• タダラフィルtadalafilタダラフィル（tadalafil）tadalafil（タダラフィル）：生命を脅かす状況で硝酸薬 nitrates 硝酸薬（nitrates） nitrates（硝酸薬） の投与が医学的に必要と判断される場合について、添付文書が逐語で「最終投与から少なくとも48時間が経過してから硝酸薬 nitrates 硝酸薬（nitrates） nitrates（硝酸薬） の投与を検討すべきである」と明示する⁸。
• シルデナフィルsildenafilシルデナフィル（sildenafil）sildenafil（シルデナフィル）：添付文書は逐語で「シルデナフィルsildenafil シルデナフィル（sildenafil）sildenafil（シルデナフィル） 服用後、必要なときに硝酸薬 nitrates 硝酸薬（nitrates） nitrates（硝酸薬） をいつから安全に投与できるかは分かっていない。投与24時間後の血中濃度はピーク時よりはるかに低いが、この時点で硝酸薬 nitrates 硝酸薬（nitrates） nitrates（硝酸薬） を安全に併用できるかは不明である」と述べる⁹。⚠️ 「24時間空ければよい」は添付文書の記載ではない。

⚠️ 可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬soluble guanylate cyclase stimulator 可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬（soluble guanylate cyclase stimulator）soluble guanylate cyclase stimulator（可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬） （リオシグアトriociguat リオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト） など）との併用も禁忌である。 両薬の添付文書がいずれも逐語で「リオシグアトriociguat リオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト） などのsGC刺激薬を使用中の患者には使用しないこと」と述べる⁹⁸。同じcGMP経路を上流（sGC）と下流（PDE5）から同時に押すことになるため、硝酸薬nitrates 硝酸薬（nitrates）nitrates（硝酸薬） と同型の相乗的 synergistic 相乗的（synergistic） synergistic（相乗的） 低血圧が起こる。

sGC刺激薬・プロスタサイクリン系薬

PDE5阻害薬がcGMPの分解を止めるのに対し、sGC刺激薬はcGMPの産生側を押す。プロスタサイクリン系薬prostacyclin analog プロスタサイクリン系薬（prostacyclin analog）prostacyclin analog（プロスタサイクリン系薬） はまったく別のIP受容体 prostacyclin (IP) receptor IP受容体（prostacyclin (IP) receptor） prostacyclin (IP) receptor（IP受容体） –cAMPcAMP（cyclic adenosine monophosphate）経路を使う。

• リオシグアトriociguatリオシグアト（riociguat）riociguat（リオシグアト） — sGC刺激薬｜適応：PAH・慢性血栓塞栓性肺高血圧症chronic thromboembolic pulmonary hypertension 慢性血栓塞栓性肺高血圧症（chronic thromboembolic pulmonary hypertension）chronic thromboembolic pulmonary hypertension（慢性血栓塞栓性肺高血圧症） ｜⚠️ PDE5阻害薬・硝酸薬nitrates 硝酸薬（nitrates）nitrates（硝酸薬） との併用は禁忌・催奇形性
• ベルイシグアトvericiguatベルイシグアト（vericiguat）vericiguat（ベルイシグアト） — 同じsGC刺激薬だが、標的は肺高血圧症 pulmonary hypertension, PH 肺高血圧症（pulmonary hypertension, PH） pulmonary hypertension, PH（肺高血圧症） ではなく駆出率ejection fraction 駆出率（ejection fraction）ejection fraction（駆出率） の低下した心不全である（詳細は慢性心不全chronic heart failure慢性心不全（chronic heart failure）chronic heart failure（慢性心不全）とノート側）
• エポプロステノールepoprostenolエポプロステノール（epoprostenol）epoprostenol（エポプロステノール） — プロスタサイクリンPGI₂ プロスタサイクリン（PGI₂）PGI₂（プロスタサイクリン） そのもの。半減期が数分のため中心静脈カテーテルからの持続静注が必須で、突然の中断は致命的なリバウンドを招きうる｜適応：重症PAH
• トレプロスチニルtreprostinilトレプロスチニル（treprostinil）treprostinil（トレプロスチニル） — 化学的に安定なPGI₂誘導体で静注・皮下注・吸入・経口の剤形がある｜適応：PAH
• イロプロストiloprostイロプロスト（iloprost）iloprost（イロプロスト） — 吸入PGI₂誘導体｜適応：PAH
• セレキシパグselexipagセレキシパグ（selexipag）selexipag（セレキシパグ） — PGI₂そのものではなくIP受容体prostacyclin (IP) receptor IP受容体（prostacyclin (IP) receptor）prostacyclin (IP) receptor（IP受容体） の選択的作動薬（経口）｜適応：PAH

💡 PAHの標的治療 targeted therapy 標的治療（targeted therapy） targeted therapy（標的治療） は「単剤で様子を見る」時代ではない。 エンドセリン受容体拮抗薬endothelin receptor antagonistsエンドセリン受容体拮抗薬（endothelin receptor antagonists）endothelin receptor antagonists（エンドセリン受容体拮抗薬）・PDE5阻害薬・sGC刺激薬・プロスタサイクリン系薬prostacyclin analog プロスタサイクリン系薬（prostacyclin analog）prostacyclin analog（プロスタサイクリン系薬） の4系統が承認されており、低リスク例を除き単独療法ではなくエンドセリン受容体拮抗薬 endothelin receptor antagonists エンドセリン受容体拮抗薬（endothelin receptor antagonists） endothelin receptor antagonists（エンドセリン受容体拮抗薬） とPDE5阻害薬の併用療法が標準治療である¹⁰。⚠️ sGC刺激薬とPDE5阻害薬は同じcGMP経路なので、この2つは併用しない（上記の禁忌）。

直接血管拡張薬

受容体を介さず血管平滑筋 vascular smooth muscle 血管平滑筋（vascular smooth muscle） vascular smooth muscle（血管平滑筋） そのものに働く古典的な薬。⚠️ 強力に後負荷 afterload 後負荷（afterload） afterload（後負荷） を下げるぶん反射性頻脈reflex tachycardia反射性頻脈（reflex tachycardia）reflex tachycardia（反射性頻脈）・レニン–アンジオテンシン系 Local RAS アンジオテンシン系（Local RAS） Local RAS（アンジオテンシン系） の活性化・水・ナトリウム貯留sodium retentionナトリウム貯留（sodium retention）sodium retention（ナトリウム貯留）が必ず付いてくるので、β遮断薬と利尿薬を併せて使うのが前提になる。

• ヒドララジンhydralazineヒドララジン（hydralazine）hydralazine（ヒドララジン） — 細動脈を直接拡張し末梢血管抵抗 peripheral vascular resistance 末梢血管抵抗（peripheral vascular resistance） peripheral vascular resistance（末梢血管抵抗） を下げる｜適応：高血圧、硝酸薬nitrates 硝酸薬（nitrates）nitrates（硝酸薬） との配合で心不全｜⚠️ 薬剤誘発性ループス様症候群drug-induced lupus-like syndrome 薬剤誘発性ループス様症候群（drug-induced lupus-like syndrome）drug-induced lupus-like syndrome（薬剤誘発性ループス様症候群） （drug-induced lupus erythematosus、DILE）。添付文書は逐語で「少数の患者では、糸球体腎炎を含む全身性エリテマトーデス systemic lupus erythematosus, SLE 全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus, SLE） systemic lupus erythematosus, SLE（全身性エリテマトーデス） に似た臨床像を生じることがある」と述べ、無症状でも長期投与の前と投与中は定期的に全血球計算 complete blood count, CBC 全血球計算（complete blood count, CBC） complete blood count, CBC（全血球計算） と抗核抗体 antinuclear antibody, ANA 抗核抗体（antinuclear antibody, ANA） antinuclear antibody, ANA（抗核抗体） 価を測定するよう求める¹¹。⚠️ アセチル化多型が効き方に効く——添付文書は逐語で「ヒドララジンhydralazine ヒドララジン（hydralazine）hydralazine（ヒドララジン） は多型的アセチル化を受ける。遅アセチル化型slow acetylator 遅アセチル化型（slow acetylator）slow acetylator（遅アセチル化型） では一般に血中濃度が高く、血圧コントロールに必要な用量は少ない」と述べる¹¹。頻度については、StatPearlsの章が5〜8%としていたと過去の実行が記録しているが、⚠️ 今回NCBI Bookshelfから本文を再取得できず未検証である¹²
• ジヒドララジンdihydralazineジヒドララジン（dihydralazine）dihydralazine（ジヒドララジン） — 同じヒドラジノフタラジン骨格をもつ直接動脈拡張薬 direct arteriolar vasodilators 直接動脈拡張薬（direct arteriolar vasodilators） direct arteriolar vasodilators（直接動脈拡張薬） ｜適応：高血圧（妊娠高血圧腎症preeclampsia妊娠高血圧腎症（preeclampsia）preeclampsia（妊娠高血圧腎症）にも）｜⚠️ 反射性頻脈reflex tachycardia反射性頻脈（reflex tachycardia）reflex tachycardia（反射性頻脈）。⚠️ DILEの危険もヒドララジン hydralazine ヒドララジン（hydralazine） hydralazine（ヒドララジン） と同様に扱うのが慣例だが、上の逐語はヒドララジン hydralazine ヒドララジン（hydralazine） hydralazine（ヒドララジン） の添付文書のものであって、ジヒドララジンdihydralazine ジヒドララジン（dihydralazine）dihydralazine（ジヒドララジン） について同じ頻度が示されているわけではない（詳細はノート側）
• ミノキシジルminoxidilミノキシジル（minoxidil）minoxidil（ミノキシジル） — ATP感受性K⁺チャネルを開口して血管平滑筋 vascular smooth muscle 血管平滑筋（vascular smooth muscle） vascular smooth muscle（血管平滑筋） を過分極させる強力な動脈拡張薬｜適応：他剤で下がらない治療抵抗性高血圧 resistant hypertension治療抵抗性高血圧（resistant hypertension） resistant hypertension（治療抵抗性高血圧）｜⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） つきの薬である（下記）
• ニトロプルシドナトリウムsodium nitroprussideニトロプルシドナトリウム（sodium nitroprusside）sodium nitroprusside（ニトロプルシドナトリウム） — 血中で非酵素的 non-enzymatic 非酵素的（non-enzymatic） non-enzymatic（非酵素的） にNOを遊離し、動脈と静脈をほぼ均等に拡張する（前負荷と後負荷 afterload 後負荷（afterload） afterload（後負荷） を同時に下げられる）。効果発現・消失が分単位なので点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） 速度で厳密に滴定 titration 滴定（titration） titration（滴定） できる｜適応：高血圧緊急症 hypertensive emergency高血圧緊急症（hypertensive emergency） hypertensive emergency（高血圧緊急症）・急性心不全acute HF 急性心不全（acute HF）acute HF（急性心不全） での後負荷軽減 afterload reduction 後負荷軽減（afterload reduction） afterload reduction（後負荷軽減） など、分単位の調節が要る場面｜⚠️ シアン化物中毒cyanide poisoningシアン化物中毒（cyanide poisoning）cyanide poisoning（シアン化物中毒）（下記）

⚠️ ミノキシジルminoxidil ミノキシジル（minoxidil）minoxidil（ミノキシジル） の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は「多毛症hirsutism多毛症（hirsutism）hirsutism（多毛症）」ではない。 米国添付文書は逐語で「心嚢液貯留pericardial effusion 心嚢液貯留（pericardial effusion）pericardial effusion（心嚢液貯留） を起こし、ときに心タンポナーデへ進行しうる。また狭心症を増悪させうる」と述べ、利尿薬1剤と他の降圧薬 antihypertensives 降圧薬（antihypertensives） antihypertensives（降圧薬） 2剤の最大治療量に十分反応しない高血圧患者に限って使用すべきだとする。さらに逐語で「頻脈と心仕事量 cardiac workload 心仕事量（cardiac workload） cardiac workload（心仕事量） の増加を防ぐため、通常は治療量のβ遮断薬と併用して厳重な監督下で投与しなければならない。重篤な体液貯留 fluid retention 体液貯留（fluid retention） fluid retention（体液貯留） を防ぐため、通常はヘンレ係蹄 Henle loop ヘンレ係蹄（Henle loop） Henle loop（ヘンレ係蹄） 上行脚に作用する利尿薬も併せて投与しなければならない」と求める¹³。

💡 多毛症hirsutism 多毛症（hirsutism）hirsutism（多毛症） の頻度は「どの用量の話か」で桁が変わる。 降圧antihypertensive (blood-pressure lowering) 降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)）antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧） 用量のミノキシジル minoxidil ミノキシジル（minoxidil） minoxidil（ミノキシジル） 錠では逐語で「軟毛vellus hair 軟毛（vellus hair）vellus hair（軟毛） の伸長・肥厚・色素増強が服用患者の約80%に見られる」とされ、男性化を伴わない多毛症 hirsutism 多毛症（hirsutism） hirsutism（多毛症） （hypertrichosis without virilism）であると明記される¹³。一方、脱毛症alopecia 脱毛症（alopecia）alopecia（脱毛症） に対する低用量経口ミノキシジル low-dose oral minoxidil低用量経口ミノキシジル（low-dose oral minoxidil） low-dose oral minoxidil（低用量経口ミノキシジル）の使用者1,404例の多施設研究 multicenter study 多施設研究（multicenter study） multicenter study（多施設研究） では多毛症 hirsutism 多毛症（hirsutism） hirsutism（多毛症） は15.1%（14例が中止に至った）で、生命を脅かす有害事象は観察されなかった¹⁴。⚠️ この2つの数字は別の集団・別の用量のものなので、並べて「増えた／減った」と読まない。

⚠️ ニトロプルシドnitroprusside ニトロプルシド（nitroprusside）nitroprusside（ニトロプルシド） の弱点はシアン化物 cyanide シアン化物（cyanide） cyanide（シアン化物） である。 分子内の5つのシアノ基 cyano group シアノ基（cyano group） cyano group（シアノ基） が代謝の過程で遊離する。米国添付文書の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は逐語で「短時間の使用か低速度（2 mcg/kg/分未満）での使用を除き、ニトロプルシドナトリウムsodium nitroprusside ニトロプルシドナトリウム（sodium nitroprusside）sodium nitroprusside（ニトロプルシドナトリウム） は相当量のシアン化物イオン cyanide ion シアン化物イオン（cyanide ion） cyanide ion（シアン化物イオン） を生じ、中毒域toxic range 中毒域（toxic range）toxic range（中毒域） に達して致死的になりうる」と述べ、「通常の投与速度 dosing rate 投与速度（dosing rate） dosing rate（投与速度） は0.5〜10 mcg/kg/分だが、最大速度maximum rate 最大速度（maximum rate）maximum rate（最大速度） での点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） は決して10分を超えてはならない」とする¹⁵。遊離したシアン化物 cyanide シアン化物（cyanide） cyanide（シアン化物） はメトヘモグロビンが一部を緩衝し、残りは肝のロダネーゼ rhodanese ロダネーゼ（rhodanese） rhodanese（ロダネーゼ） がチオ硫酸を硫黄供与体 sulfur donor 硫黄供与体（sulfur donor） sulfur donor（硫黄供与体） としてチオシアン酸thiocyanateチオシアン酸（thiocyanate）thiocyanate（チオシアン酸）へ変換して腎から排泄するが、肝障害でシアン化物 cyanide シアン化物（cyanide） cyanide（シアン化物） の処理が、腎障害でチオシアン酸 thiocyanate チオシアン酸（thiocyanate） thiocyanate（チオシアン酸） の排泄が滞る。

• ⭐ 疑うきっかけは血圧ではなく代謝である。 原因不明の代謝性アシドーシス（乳酸上昇）、静脈血が鮮紅色 bright red 鮮紅色（bright red） bright red（鮮紅色） になる静脈側の高酸素血症（細胞が酸素を取り込めない）、空気飢餓感air hunger空気飢餓感（air hunger）air hunger（空気飢餓感）、錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）¹⁵。
• ⚠️ この添付文書が挙げる解毒は旧世代のシアン化物 cyanide シアン化物（cyanide） cyanide（シアン化物） 解毒キット（亜硝酸アミルamyl nitrite亜硝酸アミル（amyl nitrite）amyl nitrite（亜硝酸アミル）／亜硝酸ナトリウムsodium nitrite 亜硝酸ナトリウム（sodium nitrite）sodium nitrite（亜硝酸ナトリウム） でメトヘモグロビンを作り、続いてチオ硫酸ナトリウム sodium thiosulfate チオ硫酸ナトリウム（sodium thiosulfate） sodium thiosulfate（チオ硫酸ナトリウム） を投与）であり、ヒドロキソコバラミンhydroxocobalamin ヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin）hydroxocobalamin（ヒドロキソコバラミン） は全文に一度も出てこない¹⁵。確定したシアン化物中毒 cyanide poisoning シアン化物中毒（cyanide poisoning） cyanide poisoning（シアン化物中毒） の第一選択はヒドロキソコバラミン hydroxocobalamin ヒドロキソコバラミン（hydroxocobalamin） hydroxocobalamin（ヒドロキソコバラミン） で、チオ硫酸ナトリウムsodium thiosulfate チオ硫酸ナトリウム（sodium thiosulfate）sodium thiosulfate（チオ硫酸ナトリウム） は作用発現が遅く主に血液・血漿中で働くため併用の補助薬という現行の位置づけはCore48：解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） ：定義と例が正本である。添付文書の記載を歴史的な枠として読み、解毒の実務はCore48に従う。

⭐ 高頻度ポイント：DHP系（「〜ジピン」）＝血管選択→反射性頻脈 reflex tachycardia反射性頻脈（reflex tachycardia） reflex tachycardia（反射性頻脈）・足浮腫peripheral (ankle) edema足浮腫（peripheral (ankle) edema）peripheral (ankle) edema（足浮腫）・歯肉肥大gingival hyperplasia歯肉肥大（gingival hyperplasia）gingival hyperplasia（歯肉肥大）、非DHP系（ベラパミルverapamilベラパミル（verapamil）verapamil（ベラパミル）／ジルチアゼムdiltiazemジルチアゼム（diltiazem）diltiazem（ジルチアゼム））＝心臓選択→陰性変力 negative inotropic陰性変力（negative inotropic） negative inotropic（陰性変力）・β遮断薬と併用しない。ベラパミルverapamil ベラパミル（verapamil）verapamil（ベラパミル） は重度左室機能障害 left ventricular dysfunction 左室機能障害（left ventricular dysfunction） left ventricular dysfunction（左室機能障害） が禁忌、ニモジピンnimodipine ニモジピン（nimodipine）nimodipine（ニモジピン） ＝くも膜下出血 subarachnoid hemorrhage くも膜下出血（subarachnoid hemorrhage） subarachnoid hemorrhage（くも膜下出血） 後、ベラパミルverapamil ベラパミル（verapamil）verapamil（ベラパミル） ＝便秘。PDE5阻害薬（「〜フィル」）は硝酸薬 nitrates 硝酸薬（nitrates） nitrates（硝酸薬） とsGC刺激薬が併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌）（再開間隔はタダラフィル tadalafil タダラフィル（tadalafil） tadalafil（タダラフィル） 48時間、シルデナフィルsildenafil シルデナフィル（sildenafil）sildenafil（シルデナフィル） は添付文書が「不明」とする）、ボセンタンbosentan ボセンタン（bosentan）bosentan（ボセンタン） ＝PAH・肝毒性・催奇形性、ジヒドララジンdihydralazine ジヒドララジン（dihydralazine）dihydralazine（ジヒドララジン） ＝妊娠高血圧 gestational hypertension妊娠高血圧（gestational hypertension） gestational hypertension（妊娠高血圧）、ヒドララジンhydralazine ヒドララジン（hydralazine）hydralazine（ヒドララジン） ＝DILE と遅アセチル化型 slow acetylator遅アセチル化型（slow acetylator） slow acetylator（遅アセチル化型）、ミノキシジルminoxidil ミノキシジル（minoxidil）minoxidil（ミノキシジル） ＝心嚢液貯留 pericardial effusion 心嚢液貯留（pericardial effusion） pericardial effusion（心嚢液貯留） の枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）、ニトロプルシドnitroprusside ニトロプルシド（nitroprusside）nitroprusside（ニトロプルシド） ＝シアン化物中毒 cyanide poisoningシアン化物中毒（cyanide poisoning） cyanide poisoning（シアン化物中毒）。

🔁 1枚図でまとめ

flowchart TD
  R["B7: <span class='jp-term jp-term-diagram' title='calcium channel blockers'>カルシウム拮抗薬</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vasodilator'>血管拡張薬</span>"]
  R --> CCB["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='calcium channel blockers'>カルシウム拮抗薬</span>"]
  R --> OTH["その他の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vasodilator'>血管拡張薬</span>"]
  CCB --> DHP["DHP系「〜ジピン」＝血管選択<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='amlodipine'>アムロジピン</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nifedipine'>ニフェジピン</span>／<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='felodipine'>フェロジピン</span>／イスラジピン／<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nimodipine'>ニモジピン</span>（脳血管）"]
  CCB --> NDHP["非DHP系＝心臓選択<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='verapamil'>ベラパミル</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diltiazem'>ジルチアゼム</span>"]
  DHP --> DHPAE["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reflex tachycardia'>反射性頻脈</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral (ankle) edema'>足浮腫</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gingival hyperplasia'>歯肉肥大</span><br>心不全では<span class='jp-term jp-term-diagram' title='add-on (incremental benefit)'>上乗せ</span>可（治療効果は無い）"]
  NDHP --> NDHPAE["徐脈・房室ブロック・便秘<br>⚠️β遮断薬と併用しない<br>⚠️<span class='jp-term jp-term-diagram' title='verapamil'>ベラパミル</span>は重度<span class='jp-term jp-term-diagram' title='left ventricular dysfunction'>左室機能障害</span>が禁忌"]
  OTH --> ET["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endothelin'>エンドセリン</span>受容体拮抗<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='bosentan'>ボセンタン</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ambrisentan'>アンブリセンタン</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='macitentan'>マシテンタン</span>"]
  OTH --> PDE["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphodiesterase type 5'>PDE5</span>阻害「〜フィル」<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='sildenafil'>シルデナフィル</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tadalafil'>タダラフィル</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vardenafil'>バルデナフィル</span>"]
  OTH --> SGC["sGC刺激<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='riociguat'>リオシグアト</span>（肺高血圧）／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vericiguat'>ベルイシグアト</span>（心不全）"]
  OTH --> PGI["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prostacyclin (PGI2)'>プロスタサイクリン</span>系<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='epoprostenol'>エポプロステノール</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='treprostinil'>トレプロスチニル</span>／<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='iloprost'>イロプロスト</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='selexipag'>セレキシパグ</span>"]
  OTH --> DIR["直接血管拡張<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydralazine'>ヒドララジン</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydralazine'>ジヒドララジン</span>／<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='minoxidil'>ミノキシジル</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nitroprusside'>ニトロプルシド</span>"]
  PDE --> NIT["⚠️<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nitrates'>硝酸薬</span>・sGC刺激薬と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='contraindicated combination'>併用禁忌</span>"]
  SGC --> NIT
  DIR --> DIRAE["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reflex tachycardia'>反射性頻脈</span>・水<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sodium retention'>ナトリウム貯留</span><br>⚠️<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydralazine'>ヒドララジン</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lupus-like syndrome'>ループス様症候群</span><br>⚠️<span class='jp-term jp-term-diagram' title='minoxidil'>ミノキシジル</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pericardial effusion'>心嚢液貯留</span><br>⚠️<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nitroprusside'>ニトロプルシド</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyanide poisoning'>シアン化物中毒</span>"]

📋 まとめ表