レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(RAAS)作用薬

🧠 全体像：RAASRAAS（renin-angiotensin-aldosterone system）作用薬はRAASカスケードの「どこを止めるか」で整理する。 レニン→AngⅠ→【ACE】→AngⅡ→【AT1受容体angiotensin II type 1 (AT1) receptorAT1受容体（angiotensin II type 1 (AT1) receptor）angiotensin II type 1 (AT1) receptor（AT1受容体）】→血管収縮＋【アルドステロン】→Na/水貯留water retention水貯留（water retention）water retention（水貯留）。

①ACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬「-pril」（アンジオテンシン変換酵素angiotensin-converting enzyme, ACEアンジオテンシン変換酵素（angiotensin-converting enzyme, ACE）angiotensin-converting enzyme, ACE（アンジオテンシン変換酵素）、angiotensin-converting enzyme）／②ARB「-sartan」（アンジオテンシンangiotensin アンジオテンシン（angiotensin）angiotensin（アンジオテンシン） Ⅱ受容体拮抗薬、angiotensin II receptor blocker）／③MRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬mineralocorticoid receptor antagonist, MRAミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（mineralocorticoid receptor antagonist, MRA）mineralocorticoid receptor antagonist, MRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）、mineralocorticoid receptor antagonist）／④ARNI（アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI)アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI)）angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI)（アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬）、angiotensin receptor-neprilysin inhibitor）。⭐ さらに上流を止める直接レニン阻害薬（アリスキレン）も同じカスケードの薬である。

⚠️共通して危ないのは高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）・妊娠・両側腎動脈狭窄bilateral renal artery stenosis両側腎動脈狭窄（bilateral renal artery stenosis）bilateral renal artery stenosis（両側腎動脈狭窄）の3つ。ただし「禁忌」に置かれるか「注意」に置かれるかは剤と国で違う（→ 後述の節「高K血症・妊娠・両側腎動脈狭窄bilateral renal artery stenosis両側腎動脈狭窄（bilateral renal artery stenosis）bilateral renal artery stenosis（両側腎動脈狭窄）」）。

⚠️もう1つの共通事項が「重ねない」である。 RAASを2剤以上で遮断すると、効果は足されないまま低血圧・高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）・腎機能低下だけが増える（→ 後述の節「二重遮断」）。

ACE阻害薬

AngⅡ生成↓＋ブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） ↑→⚠️空咳 dry cough空咳（dry cough） dry cough（空咳）・血管浮腫angioedema 血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫） がARBARB（angiotensin II receptor blocker）との違い。多くはプロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ）。

• カプトプリルcaptoprilカプトプリル（captopril）captopril（カプトプリル） — 活性体（短時間作用）｜適応：高血圧・心不全・心筋梗塞後post-MI心筋梗塞後（post-MI）post-MI（心筋梗塞後）・糖尿病性腎症diabetic nephropathy糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症）
• エナラプリルenalaprilエナラプリル（enalapril）enalapril（エナラプリル） — プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） （→エナラプリラト enalaprilatエナラプリラト（enalaprilat） enalaprilat（エナラプリラト））｜適応：高血圧・心不全・心筋梗塞後post-MI心筋梗塞後（post-MI）post-MI（心筋梗塞後）・糖尿病性腎症diabetic nephropathy糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症）
• ペリンドプリルperindoprilペリンドプリル（perindopril）perindopril（ペリンドプリル） — ACE阻害｜適応：高血圧・心不全・冠動脈疾患
• ラミプリルramiprilラミプリル（ramipril）ramipril（ラミプリル） — ACE阻害｜適応：高血圧・心不全・心筋梗塞後post-MI心筋梗塞後（post-MI）post-MI（心筋梗塞後）・糖尿病性腎症diabetic nephropathy糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症）

ARB

AT1受容体 angiotensin II type 1 (AT1) receptor AT1受容体（angiotensin II type 1 (AT1) receptor） angiotensin II type 1 (AT1) receptor（AT1受容体） を直接遮断。ブラジキニンbradykinin ブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン） に影響せず→空咳 dry cough 空咳（dry cough） dry cough（空咳） が少ないのが利点。

• ロサルタンlosartanロサルタン（losartan）losartan（ロサルタン） — AT1遮断｜適応：高血圧・糖尿病性腎症diabetic nephropathy糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症）・心不全｜💡尿酸排泄uric acid excretion 尿酸排泄（uric acid excretion）uric acid excretion（尿酸排泄） 促進作用あり
• バルサルタンvalsartanバルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン） — AT1遮断｜適応：高血圧・心不全・心筋梗塞後post-MI心筋梗塞後（post-MI）post-MI（心筋梗塞後）
• イルベサルタンirbesartanイルベサルタン（irbesartan）irbesartan（イルベサルタン） — AT1遮断｜適応：高血圧・糖尿病性腎症diabetic nephropathy糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症）

直接レニン阻害薬

カスケードのいちばん上流を止める。AngⅠもAngⅡも作られなくなる。

• アリスキレン — レニンを直接阻害→AngⅠ産生↓｜適応：高血圧｜⚠️糖尿病患者でのACE阻害薬/ARBとの併用は禁忌（英国の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） はGFRGFR（glomerular filtration rate） 60 ml/min/1.73m²未満の腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） も加える）｜⚠️胎児毒性 fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity） fetal toxicity（胎児毒性） の枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）

アルドステロン受容体拮抗薬（MRA・K保持性利尿薬）

• スピロノラクトンspironolactoneスピロノラクトン（spironolactone）spironolactone（スピロノラクトン） — 非選択的アルドステロン拮抗｜適応：心不全・原発性アルドステロン症primary aldosteronism, PA原発性アルドステロン症（primary aldosteronism, PA）primary aldosteronism, PA（原発性アルドステロン症）・腹水・多毛症hirsutism 多毛症（hirsutism）hirsutism（多毛症） ｜⚠️女性化乳房gynecomastia女性化乳房（gynecomastia）gynecomastia（女性化乳房）
• エプレレノンeplerenoneエプレレノン（eplerenone）eplerenone（エプレレノン） — 選択的アルドステロン拮抗（内分泌系副作用endocrine side effects 内分泌系副作用（endocrine side effects）endocrine side effects（内分泌系副作用） 少）｜適応：心不全・高血圧・心筋梗塞後post-MI心筋梗塞後（post-MI）post-MI（心筋梗塞後）
• フィネレノンfinerenoneフィネレノン（finerenone）finerenone（フィネレノン） — 非ステロイド性・選択的アルドステロン拮抗｜適応：2型糖尿病合併の慢性腎臓病 chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD） chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） ｜⚠️高カリウム血症 Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia） Hyperkalemia（高カリウム血症）

ARNI（ARB＋ネプリライシン阻害）

• バルサルタン＋サクビトリルvalsartan + sacubitrilバルサルタン＋サクビトリル（valsartan + sacubitril）valsartan + sacubitril（バルサルタン＋サクビトリル） — ARB（バルサルタンvalsartanバルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン））＋ネプリライシン阻害 neprilysin inhibitionネプリライシン阻害（neprilysin inhibition） neprilysin inhibition（ネプリライシン阻害）→ナトリウム利尿ペプチド natriuretic peptide ナトリウム利尿ペプチド（natriuretic peptide） natriuretic peptide（ナトリウム利尿ペプチド） ↑＋RAAS遮断｜適応：HFrEF｜⚠️ACE阻害薬と併用禁忌contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌） （血管浮腫angioedema 血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫） のリスクがあるため、切り替え時は36時間あける）

⚠️ 二重遮断——RAASは重ねない

⚠️ RAASを2剤以上で遮断すると、効果は足されないまま害だけが足される。 これはこのトピックで最も試験に出る一般則で、試験の結果と規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書の両方に残っている。

⚠️ ACE阻害薬とARBの併用は避ける——ONTARGET試験。 心不全のない血管疾患または高リスク糖尿病患者25,620例をラミプリル ramipril ラミプリル（ramipril） ramipril（ラミプリル） 単独・テルミサルタン単独・両剤併用に無作為割付け random allocation 無作為割付け（random allocation） random allocation（無作為割付け） したRCTで、主要複合アウトカム all-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes） all-or-none outcomes（アウトカム） は3群でほぼ同等だった一方、併用群はラミプリル ramipril ラミプリル（ramipril） ramipril（ラミプリル） 単独群に比べ低血圧症状（4.8%対1.7%）・失神（0.3%対0.2%）・腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） （13.5%対10.2%）が有意に多く、利益の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） なしに有害事象だけが増えた¹。

⚠️ 直接レニン阻害薬アリスキレンの追加も同じ結果だった——ALTITUDE試験。 2型糖尿病合併の心血管・腎疾患患者8,561例でACE阻害薬/ARBへアリスキレンを追加した試験は、心血管・腎複合アウトカム all-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes） all-or-none outcomes（アウトカム） を減らさないまま高カリウム血症 Hyperkalemia 高カリウム血症（Hyperkalemia） Hyperkalemia（高カリウム血症） （血清カリウムserum potassium 血清カリウム（serum potassium）serum potassium（血清カリウム） 6 mmol/L以上：11.2%対7.2%）と低血圧（12.1%対8.3%）を増やし、有害な可能性を理由に早期中止となった²。

⚠️ 規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 文書は「禁忌」と「推奨しない」を書き分けている。ここを平坦化しない。

• ⚠️ 「二重遮断は禁忌」と一言でまとめると3か所で誤る。 ①ACE阻害薬＋ARBはどちらの国でも禁忌ではない——英国が「推奨しない（not recommended）」、米国が「一般に避ける（avoid）」で、英国だけが糖尿病性腎症diabetic nephropathy 糖尿病性腎症（diabetic nephropathy）diabetic nephropathy（糖尿病性腎症） では「併用してはならない」と一段強める。②アリスキレンとの併用は、糖尿病では両国とも禁忌だが、腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） （GFR 60未満）は英国が禁忌・米国は回避と段が違う。③ARNIとの併用だけは両国とも禁忌で、しかも36時間という具体的な数字が付く。
• 💡 「効かないのに危ない」が二重遮断の要点である。 米国添付文書は逐語で「RAS阻害薬を2剤併用した患者の大半は、単剤に比べて追加の利益を得ない」と書いており⁴、ONTARGET・ALTITUDEの結果がそのまま規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書の言葉になっている。
• ⚠️ 探す場所に注意。 米国添付文書の二重遮断の記述は 7章（薬物相互作用）にあり、5章（警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・使用上の注意）には無い。⭐ 警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） 欄だけを読んで「二重遮断の記載が無い」と判断しない——添付文書は節ごとに書く内容が違う。
• 💡 36時間が要る理由はネプリライシン neprilysin ネプリライシン（neprilysin） neprilysin（ネプリライシン） にある。 ネプリライシンneprilysin ネプリライシン（neprilysin）neprilysin（ネプリライシン） はブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） も分解するので、ACE阻害薬（ブラジキニンbradykinin ブラジキニン（bradykinin）bradykinin（ブラジキニン） を増やす）と重なるとブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） が二重に蓄積し、血管性浮腫angioedema 血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫） のリスクが跳ね上がる。⭐ 「空咳dry cough空咳（dry cough）dry cough（空咳）・血管性浮腫angioedema 血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫） ＝ブラジキニン bradykininブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン）」という理解が、そのままこの休薬期間 hormone-free interval (drug-free interval) 休薬期間（hormone-free interval (drug-free interval)） hormone-free interval (drug-free interval)（休薬期間） の理由になる。
• ⚠️ 腎機能の監視はどの組み合わせでも要る。 二重遮断で挙がる害は毎回「低血圧・高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）・腎機能低下」の3点セットである。薬剤性腎障害の全体像とKDIGOKDIGO（Kidney Disease: Improving Global Outcomes）の推奨は Core61：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：腎毒性 が正本。

⚠️ 高K血症・妊娠・両側腎動脈狭窄——「禁忌」と「注意」を分ける

⚠️ 「RAAS阻害薬は全般に高K血症・妊娠・両側腎動脈狭窄bilateral renal artery stenosis 両側腎動脈狭窄（bilateral renal artery stenosis）bilateral renal artery stenosis（両側腎動脈狭窄） で禁忌」という覚え方は、実際の規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書と合わない。 どれも危険であること自体は正しいが、禁忌欄に載るのか注意の側に置かれるのかは、剤ごと・国ごとに違う。 下表はACE阻害薬の英国の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） （SmPC）と日本の電子添文を実際に開いて数えたもので、ここに挙げた文書で読めた範囲である。

• ⚠️ 高カリウム血症Hyperkalemia 高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症） の「危険因子の一覧」を3剤で共通にしない。 上の表で3剤とも同じなのは「4.3 に無く 4.4 で監視を求める」という置き場所だけで、列挙されている危険因子は一致しない。
  • ラミプリルramiprilラミプリル（ramipril）ramipril（ラミプリル）（Tritace 4.4 Electrolyte Monitoring: Hyperkalaemia）… 腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）・70歳超・コントロール不良の糖尿病・カリウム塩／カリウム保持性利尿薬potassium-sparing diuretic カリウム保持性利尿薬（potassium-sparing diuretic）potassium-sparing diuretic（カリウム保持性利尿薬） など血漿カリウムを上げる薬剤の併用・脱水・急性の心代償不全 cardiac decompensation心代償不全（cardiac decompensation） cardiac decompensation（心代償不全）・代謝性アシドーシス³
  • ペリンドプリルperindoprilペリンドプリル（perindopril）perindopril（ペリンドプリル）（Coversyl 4.4 Hyperkalaemia）… 腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）・腎機能の悪化・70歳超・糖尿病（⚠️ ラミプリルramipril ラミプリル（ramipril）ramipril（ラミプリル） と違い「コントロール不良の」が付かない）・脱水・急性の心代償不全 cardiac decompensation心代償不全（cardiac decompensation） cardiac decompensation（心代償不全）・代謝性アシドーシスといった併発事象（原文 intercurrent events, in particular …）、カリウム保持性利尿薬potassium-sparing diureticカリウム保持性利尿薬（potassium-sparing diuretic）potassium-sparing diuretic（カリウム保持性利尿薬）／カリウム製剤／カリウム含有塩代替品の併用、ヘパリン・ST合剤など血清カリウム serum potassium 血清カリウム（serum potassium） serum potassium（血清カリウム） を上げる薬剤、とりわけアルドステロン拮抗薬 aldosterone antagonistsアルドステロン拮抗薬（aldosterone antagonists） aldosterone antagonists（アルドステロン拮抗薬）・ARBの併用⁸
  • ⭐ エナラプリルenalaprilエナラプリル（enalapril）enalapril（エナラプリル）（Innovace 4.4 Hyperkalaemia）… この一覧を持たない。 全文は「ACE阻害薬はアルドステロンの放出を抑えるため高カリウム血症 Hyperkalemia 高カリウム血症（Hyperkalemia） Hyperkalemia（高カリウム血症） をきたしうる。腎機能が正常な患者では通常は問題にならない。しかし腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） のある患者、またはカリウム製剤（塩代替品を含む）・カリウム保持性利尿薬potassium-sparing diureticカリウム保持性利尿薬（potassium-sparing diuretic）potassium-sparing diuretic（カリウム保持性利尿薬）・トリメトプリムtrimethoprim トリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム） もしくはST合剤、とりわけアルドステロン拮抗薬 aldosterone antagonists アルドステロン拮抗薬（aldosterone antagonists） aldosterone antagonists（アルドステロン拮抗薬） やARBを併用している患者では高カリウム血症 Hyperkalemia 高カリウム血症（Hyperkalemia） Hyperkalemia（高カリウム血症） が起こりうる」で、70歳超・糖尿病・脱水・急性心不全acute HF急性心不全（acute HF）acute HF（急性心不全）・代謝性アシドーシスはこの文書に現れない（全文検索で 70 years・metabolic acidosis・dehydration・uncontrolled diabetes はいずれも0件）⁷
• 💡 「注意」だから軽い、ではない。 日本の電子添文 9.1.1・9.1.2 は逐語で「治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること」であり、運用上は禁忌に近い。違うのは危険の程度ではなく、例外を認める余地が文書に書かれているかどうかである。
• ⚠️ 「〜は禁忌である／ではない」と書くときは、どの国のどの文書の話かを必ず添える。 クラスで揃っていると思って平坦化すると、剤ごとの差（両側腎動脈狭窄bilateral renal artery stenosis両側腎動脈狭窄（bilateral renal artery stenosis）bilateral renal artery stenosis（両側腎動脈狭窄））も国ごとの差（妊娠の射程）も同時に消える。
• ⚠️ この表はACE阻害薬について読んだ文書の範囲である。ARB・MRA・ARNIの禁忌欄は別の文書が決めており、ここでは確かめていない。

⭐ 高頻度ポイント：ACE阻害「-pril」＝AngⅡ↓＋ブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） ↑→空咳 dry cough空咳（dry cough） dry cough（空咳）・血管浮腫angioedema血管浮腫（angioedema）angioedema（血管浮腫）、ARB「-sartan」＝AT1遮断で空咳 dry cough 空咳（dry cough） dry cough（空咳） が少ない、ロサルタンlosartan ロサルタン（losartan）losartan（ロサルタン） は尿酸排泄 uric acid excretion 尿酸排泄（uric acid excretion） uric acid excretion（尿酸排泄） を促進する。MRA：スピロノラクトン spironolactone スピロノラクトン（spironolactone） spironolactone（スピロノラクトン） は女性化乳房 gynecomastia女性化乳房（gynecomastia） gynecomastia（女性化乳房）、エプレレノンeplerenone エプレレノン（eplerenone）eplerenone（エプレレノン） は選択的。ARNI（バルサルタン＋サクビトリルvalsartan + sacubitrilバルサルタン＋サクビトリル（valsartan + sacubitril）valsartan + sacubitril（バルサルタン＋サクビトリル））＝HFrEFHFrEF（heart failure with reduced ejection fraction）、ACE阻害薬と併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） （前後36時間あける）。⚠️ 胎児毒性fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性） の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） はクラス共通——妊娠が判明したらただちに中止する。⚠️ 二重遮断は「効果は足されず、低血圧・高K血症・腎機能低下だけが足される」（ONTARGET・ALTITUDE）。⚠️共通の危険は高K血症・妊娠・両側腎動脈狭窄bilateral renal artery stenosis両側腎動脈狭窄（bilateral renal artery stenosis）bilateral renal artery stenosis（両側腎動脈狭窄）だが、⭐禁忌欄に載るか注意に置かれるかは剤と国で違う——高K血症は読んだ文書のいずれでも禁忌ではなく監視項目、妊娠は英国が第2・第3三半期third trimester 第3三半期（third trimester）third trimester（第3三半期） のみ禁忌で日本は「妊婦又は妊娠している可能性のある女性」を禁忌、両側腎動脈狭窄bilateral renal artery stenosis 両側腎動脈狭窄（bilateral renal artery stenosis）bilateral renal artery stenosis（両側腎動脈狭窄） は確認した英国SmPCのうちラミプリル ramiprilラミプリル（ramipril） ramipril（ラミプリル）・ペリンドプリルperindopril ペリンドプリル（perindopril）perindopril（ペリンドプリル） が禁忌でエナラプリル enalapril エナラプリル（enalapril） enalapril（エナラプリル） は注意。

⚠️ 空咳dry cough空咳（dry cough）dry cough（空咳）・血管性浮腫angioedema 血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫） はブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） 蓄積が機序で、黒人ではリスクが高いという報告がある。 米国テネシー州メディケイド加入者のACE阻害薬使用51,752人年を分析した後ろ向きコホート研究 retrospective cohort study 後ろ向きコホート研究（retrospective cohort study） retrospective cohort study（後ろ向きコホート研究） で、交絡因子confounding factor 交絡因子（confounding factor）confounding factor（交絡因子） 調整後の黒人の血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） リスクは白人の4.5倍（95%信頼区間2.9〜6.8）だった¹⁰。これは米国コホートでの報告であり、どの集団のデータかを踏まえて読む。 ⭐ 同じ傾向はARNIの規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書にも残っており、米国添付文書は逐語で「ENTRESTOは黒人患者で非黒人患者より血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） の発現率が高いことが報告されている」と書く⁶。 ⚠️ ここが「空咳dry cough 空咳（dry cough）dry cough（空咳） の有無」との分かれ目でもある。 ACE阻害薬はブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） を増やすので空咳dry cough空咳（dry cough）dry cough（空咳）と血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） が出る。ARBはAT1受容体 angiotensin II type 1 (AT1) receptor AT1受容体（angiotensin II type 1 (AT1) receptor） angiotensin II type 1 (AT1) receptor（AT1受容体） を直接遮断するだけでブラジキニン bradykinin ブラジキニン（bradykinin） bradykinin（ブラジキニン） に影響しないので空咳 dry cough 空咳（dry cough） dry cough（空咳） が少ない——ただしARBでも血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） は起こりうる。米国添付文書がARNIの禁忌に「ACE阻害薬またはARBによる血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） の既往」を両方挙げているのがその証拠である（⚠️ 加えて遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE)遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫）の患者にも使わない）⁶。

⚠️⚠️ RAAS阻害薬には胎児毒性 fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity） fetal toxicity（胎児毒性） の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） がある。 ACE阻害薬（エナラプリルenalaprilエナラプリル（enalapril）enalapril（エナラプリル））¹¹・直接レニン阻害薬（アリスキレン）⁵・ARNI（サクビトリルsacubitrilサクビトリル（sacubitril）sacubitril（サクビトリル）/バルサルタンvalsartanバルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン））⁶の米国添付文書はいずれも同一の表題と同一の文言を掲げる——「胎児毒性fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性） ：妊娠が判明したらただちに中止する。レニン・アンジオテンシン系renin-angiotensin system レニン・アンジオテンシン系（renin-angiotensin system）renin-angiotensin system（レニン・アンジオテンシン系） に直接作用 direct action 直接作用（direct action） direct action（直接作用） する薬は、発育中の胎児に傷害と死をもたらしうる」。クラス全体に掛かる警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）なので、薬ごとに覚え直さない。 ⚠️ ただし警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） が述べる機序は第2・第3三半期third trimester 第3三半期（third trimester）third trimester（第3三半期） の話である。 米国添付文書の本文は逐語で「妊娠の第2・第3三半期third trimester 第3三半期（third trimester）third trimester（第3三半期） におけるレニン・アンジオテンシン系 renin-angiotensin system レニン・アンジオテンシン系（renin-angiotensin system） renin-angiotensin system（レニン・アンジオテンシン系） に作用する薬の使用は、胎児腎機能を低下させ、胎児・新生児の罹病と死亡を増やす。結果として生じる羊水過少 oligohydramnios 羊水過少（oligohydramnios） oligohydramnios（羊水過少） は胎児の肺低形成 pulmonary hypoplasia 肺低形成（pulmonary hypoplasia） pulmonary hypoplasia（肺低形成） と骨格変形を伴いうる。新生児で起こりうる有害作用 adverse effects 有害作用（adverse effects） adverse effects（有害作用） には頭蓋低形成・無尿anuria無尿（anuria）anuria（無尿）・低血圧・腎不全・死亡が含まれる」と書く⁵。 ⚠️ 第1三半期のリスクは別の証拠で支えられている。 妊娠糖尿病gestational diabetes mellitus, GDM 妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）gestational diabetes mellitus, GDM（妊娠糖尿病） のない米国テネシー州メディケイド加入児29,507例のコホートで、第1三半期のみACE阻害薬に曝露した児209例は、降圧薬antihypertensives 降圧薬（antihypertensives）antihypertensives（降圧薬） 非曝露児と比べ主要先天奇形 congenital defects 先天奇形（congenital defects） congenital defects（先天奇形） のリスクが2.71倍（95%信頼区間1.72〜4.27）に上昇し、心血管系cardiovascular 心血管系（cardiovascular）cardiovascular（心血管系） 奇形・中枢神経系奇形が増えていた¹²。第2・3三半期の曝露では、胎児の腎尿細管形成異常や高度な頭蓋骨形成不全という古典的な「ACE阻害薬胎児症」が小規模な症例集積として報告されている¹³。「胎児腎障害・頭蓋形成不全」は主に第2・3三半期の血行動態的機序であり、第1三半期の器官形成 organogenesis 器官形成（organogenesis） organogenesis（器官形成） 異常とは別に区別して理解する。

💡 ARNI（サクビトリルsacubitrilサクビトリル（sacubitril）sacubitril（サクビトリル）/バルサルタンvalsartanバルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン））はHFrEFでACE阻害薬（エナラプリルenalaprilエナラプリル（enalapril）enalapril（エナラプリル））に優った——PARADIGM-HF。 NYHANYHA（New York Heart Association） II〜IVかつ駆出率 ejection fraction 駆出率（ejection fraction） ejection fraction（駆出率） 40%以下の心不全患者8,442例をLCZ696群とエナラプリル enalapril エナラプリル（enalapril） enalapril（エナラプリル） 群に無作為割付け random allocation 無作為割付け（random allocation） random allocation（無作為割付け） したRCTは、中央値27か月の追跡で早期中止となり、主要複合アウトカム all-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes） all-or-none outcomes（アウトカム） （心血管死または心不全入院）がLCZ696群21.8%・エナラプリルenalapril エナラプリル（enalapril）enalapril（エナラプリル） 群26.5%（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.80、95%信頼区間0.73〜0.87）とLCZ696群で有意に少なかった¹⁴。⭐ 切り替えの36時間は「二重遮断」の節を見る。

💡 フィネレノンfinerenone フィネレノン（finerenone）finerenone（フィネレノン） という非ステロイド性MRAが登場している。 2型糖尿病合併の慢性腎臓病 chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD） chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） 患者5,734例を対象としたRCT（FIDELIO-DKD試験）で、非ステロイド性選択的ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬 mineralocorticoid receptor antagonist, MRA ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（mineralocorticoid receptor antagonist, MRA） mineralocorticoid receptor antagonist, MRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬） フィネレノン finerenone フィネレノン（finerenone） finerenone（フィネレノン） は腎複合アウトカム all-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes） all-or-none outcomes（アウトカム） を有意に減らした（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.82、95%信頼区間0.73〜0.93）一方、高カリウム血症Hyperkalemia 高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症） による試験薬中止がプラセボ群より多かった（2.3%対0.9%）¹⁵。スピロノラクトンspironolactoneスピロノラクトン（spironolactone）spironolactone（スピロノラクトン）・エプレレノンeplerenone エプレレノン（eplerenone）eplerenone（エプレレノン） と異なりステロイド骨格を持たず、内分泌系副作用endocrine side effects 内分泌系副作用（endocrine side effects）endocrine side effects（内分泌系副作用） の懸念が少ないとされる。

⚠️ 高カリウム血症Hyperkalemia 高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症） のモニタリングはRAAS阻害薬全般に共通する。 ACE阻害薬・ARB・直接レニン阻害薬・MRAのいずれも血清カリウム serum potassium 血清カリウム（serum potassium） serum potassium（血清カリウム） を上昇させうる。アリスキレン併用時の高カリウム血症 Hyperkalemia 高カリウム血症（Hyperkalemia） Hyperkalemia（高カリウム血症） 増加²、フィネレノンfinerenoneフィネレノン（finerenone）finerenone（フィネレノン）投与下での高カリウム血症 Hyperkalemia 高カリウム血症（Hyperkalemia） Hyperkalemia（高カリウム血症） による試験中止の増加¹⁵が示すとおり、単剤でも併用でも定期的な血清カリウム serum potassium 血清カリウム（serum potassium） serum potassium（血清カリウム） のモニタリングが要る。⭐ 血清クレアチニンも同時に見る——二重遮断で増える害は低血圧・高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）・腎機能低下の3点セットであり、アリスキレンの米国添付文書も「クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 60 mL/min未満ではとくに併用を避ける」と腎機能で線を引いている⁵。

🔁 1枚図でまとめ

flowchart TD
  R["レニン"] --> A1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin'>アンジオテンシン</span>Ⅰ"]
  A1 -->|"ACE"| A2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin'>アンジオテンシン</span>Ⅱ"]
  A2 -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin II type 1 (AT1) receptor'>AT1受容体</span>"| VC["血管収縮"]
  A2 --> ALD["アルドステロン→Na/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='water retention'>水貯留</span>"]
  ACEi["①<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin-converting enzyme'>ACE</span>阻害：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='captopril'>カプトプリル</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enalapril'>エナラプリル</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='perindopril'>ペリンドプリル</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ramipril'>ラミプリル</span>"] -.阻害.-> A2
  ARB["②<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin II receptor blocker'>ARB</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='losartan'>ロサルタン</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='valsartan'>バルサルタン</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='irbesartan'>イルベサルタン</span>"] -.遮断.-> VC
  MRA["③MRA：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spironolactone'>スピロノラクトン</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='eplerenone'>エプレレノン</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='finerenone'>フィネレノン</span>"] -.拮抗.-> ALD
  ARNI["④<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin receptor-neprilysin inhibitor'>ARNI</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='valsartan + sacubitril'>バルサルタン＋サクビトリル</span>"] -.ARB＋NEP阻害.-> VC
  ACEi --> BK["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bradykinin'>ブラジキニン</span>↑<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='dry cough'>空咳</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angioedema'>血管性浮腫</span>"]
  ARNI --> BK
  ACEi --> DB["⚠️ 二重遮断は重ねない<br>低血圧・高K血症・腎機能低下が増えるだけ"]
  ARB --> DB
  MRA --> DB
  ARNI --> DB
  DB --> DB1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin-converting enzyme'>ACE</span>阻害薬＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin II receptor blocker'>ARB</span>：英国は『推奨しない』・米国は『一般に避ける』<br>英国は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diabetic nephropathy'>糖尿病性腎症</span>だけ『併用してはならない』"]
  DB --> DB2["＋アリスキレン：糖尿病は両国とも禁忌<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='glomerular filtration rate'>GFR</span> 60未満は英国が禁忌・米国は回避"]
  DB --> DB3["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin-converting enzyme'>ACE</span>阻害薬＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin receptor-neprilysin inhibitor'>ARNI</span>：両国とも禁忌<br>切り替えは両方向に36時間あける"]
  ACEi --> FT["⚠️ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='boxed warning'>枠組み警告</span>（クラス共通）：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fetal toxicity'>胎児毒性</span><br>妊娠が判明したらただちに中止"]
  ARB --> FT
  ARNI --> FT

📋 まとめ表

⚠️ 表を横断して覚える2点。 ①血清カリウムserum potassium 血清カリウム（serum potassium）serum potassium（血清カリウム） と腎機能の定期監視は全行に共通する（MRAも含む）。②胎児毒性fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity）fetal toxicity（胎児毒性） の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は、レニン・アンジオテンシン系renin-angiotensin system レニン・アンジオテンシン系（renin-angiotensin system）renin-angiotensin system（レニン・アンジオテンシン系） に直接作用 direct action 直接作用（direct action） direct action（直接作用） する薬——ACE阻害薬・ARB・直接レニン阻害薬・ARNI——に掛かる（本ノートでエナラプリル enalaprilエナラプリル（enalapril） enalapril（エナラプリル）・アリスキレン・サクビトリルsacubitrilサクビトリル（sacubitril）sacubitril（サクビトリル）/バルサルタンvalsartan バルサルタン（valsartan）valsartan（バルサルタン） の3文書で確認した）。⚠️ MRAはこの枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） の対象ではないので、まとめて「RAAS阻害薬はすべて枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） つき」と書かない。