薬理学 · Core5

受容体理論：作動薬・部分作動薬・拮抗薬・逆作動薬

Core5: Receptor theory - agonist, partial agonist, antagonist, inverse agonist

前提：病態: Core4：薬物の分子標的
前提：正常: シグナル伝達：受容体・Gタンパク質・セカンドメッセンジャー
応用トピック: コリン作動性・アドレナリン作動性伝達とそのシナプス前調節オピオイド静脈麻酔薬・周術期薬剤ベンゾジアゼピン非ベンゾジアゼピン系抗不安薬・睡眠薬コリン作動薬神経変性疾患治療薬(錐体外路系・脳代謝賦活薬)ムスカリン受容体遮断薬カテコールアミン間接型交感神経刺激薬・選択的α1作動薬 α2作動薬およびイミダゾリン受容体作用薬 α受容体拮抗薬 β受容体拮抗薬中枢性・末梢性骨格筋弛緩薬カリウム保持性利尿薬・ADH拮抗薬・浸透圧利尿薬ミネラルコルチコイド・外用グルココルチコイド・副腎皮質拮抗薬及びステロイド合成阻害薬アンドロゲン・蛋白同化ステロイド・抗アンドロゲン薬・性機能作用薬エストロゲンおよび抗エストロゲン薬甲状腺・抗甲状腺薬・下垂体ホルモン・視床下部ホルモン及びその類似体・拮抗薬骨ミネラル恒常性に作用する薬(カルシウム・ビタミンD・副甲状腺ホルモン・カルシトニンなど)選択的β2刺激薬およびその他の気管支拡張薬ヒスタミンおよび抗ヒスタミン薬平滑筋作用薬・子宮収縮作用薬抗がん薬IV(ホルモン薬)レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(RAAS)作用薬耐性・タキフィラキシー・依存薬力学的相互作用：拮抗作用解毒薬：定義と例薬剤性有害反応：悪性症候群有効性と力価

🧠 全体像：受容体に結合する薬は、その受容体がもともと持っている活性を上げるのか、下げるのか、動かさないのかで並べ替えると整理できる。作動薬は反応を増やし、逆作動薬inverse agonist 逆作動薬（inverse agonist）inverse agonist（逆作動薬）は構成的活性 constitutive activity 構成的活性（constitutive activity） constitutive activity（構成的活性）を下げ、中立拮抗薬neutral antagonist 中立拮抗薬（neutral antagonist）neutral antagonist（中立拮抗薬）はどちらにも動かさず作動薬の場所を奪うだけである。部分作動薬partial agonist 部分作動薬（partial agonist）partial agonist（部分作動薬）はEmaxが低いので、完全作動薬full agonist 完全作動薬（full agonist）full agonist（完全作動薬）が同時にあるときだけその拮抗薬のように振る舞う。⚠️ 逆作動薬inverse agonist 逆作動薬（inverse agonist）inverse agonist（逆作動薬）は構成的活性 constitutive activity 構成的活性（constitutive activity） constitutive activity（構成的活性）を下げることで区別されるので、構成的活性constitutive activity 構成的活性（constitutive activity）constitutive activity（構成的活性）のある系でしか中立拮抗薬 neutral antagonist 中立拮抗薬（neutral antagonist） neutral antagonist（中立拮抗薬）と見分けられない。

作動薬と拮抗薬

薬物タイプdrug type薬物タイプ（drug type）drug type（薬物タイプ）	結合後の作用	最大反応Emax最大反応（Emax）Emax（最大反応）・内因性活性intrinsic activity内因性活性（intrinsic activity）intrinsic activity（内因性活性）	例
完全作動薬full agonist完全作動薬（full agonist）full agonist（完全作動薬）	受容体を活性化し、最大反応maximal response 最大反応（maximal response）maximal response（最大反応）を起こす	Emaxが最大（内因性活性intrinsic activity 内因性活性（intrinsic activity）intrinsic activity（内因性活性）＝1）	ノルエピネフリンnorepinephrineノルエピネフリン（norepinephrine）norepinephrine（ノルエピネフリン）
部分作動薬partial agonist部分作動薬（partial agonist）partial agonist（部分作動薬）	受容体を活性化するが、最大反応maximal response 最大反応（maximal response）maximal response（最大反応）には到達できない	Emaxが低い（内因性活性intrinsic activity 内因性活性（intrinsic activity）intrinsic activity（内因性活性）は0と1の間）	μオピオイド受容体mu-opioid receptor μオピオイド受容体（mu-opioid receptor）mu-opioid receptor（μオピオイド受容体）に対するブプレノルフィンbuprenorphineブプレノルフィン（buprenorphine）buprenorphine（ブプレノルフィン）
純粋/中立拮抗薬neutral antagonist中立拮抗薬（neutral antagonist）neutral antagonist（中立拮抗薬）	単独では反応を起こさず、作動薬の結合・作用を遮断する	内因性活性intrinsic activity 内因性活性（intrinsic activity）intrinsic activity（内因性活性）はゼロ（基礎活性basal activity 基礎活性（basal activity）basal activity（基礎活性）も変えない）	ビソプロロールbisoprololビソプロロール（bisoprolol）bisoprolol（ビソプロロール）、ベンゾジアゼピン受容体benzodiazepine receptors ベンゾジアゼピン受容体（benzodiazepine receptors）benzodiazepine receptors（ベンゾジアゼピン受容体）に対するフルマゼニルflumazenilフルマゼニル（flumazenil）flumazenil（フルマゼニル）
逆作動薬inverse agonist逆作動薬（inverse agonist）inverse agonist（逆作動薬）	不活性な受容体状態を安定化し、構成的活性constitutive activity 構成的活性（constitutive activity）constitutive activity（構成的活性）を下げる	内因性活性intrinsic activity 内因性活性（intrinsic activity）intrinsic activity（内因性活性）が負（基礎活性basal activity 基礎活性（basal activity）basal activity（基礎活性）より下げる）	構成的活性constitutive activity 構成的活性（constitutive activity）constitutive activity（構成的活性）のない系では、古典的には拮抗薬と区別がつかない

部分作動薬

受容体を占有 occupy 占有（occupy） occupy（占有）しきっても 最大未満の反応 しか起こせない。
⚠️ この「拮抗薬にもなる」は条件付きである。 完全作動薬full agonist 完全作動薬（full agonist）full agonist（完全作動薬）が同時に存在するとき、部分作動薬partial agonist 部分作動薬（partial agonist）partial agonist（部分作動薬）は完全作動薬 full agonist 完全作動薬（full agonist） full agonist（完全作動薬）を置換して全体の反応を下げる。つまり完全作動薬full agonist 完全作動薬（full agonist）full agonist（完全作動薬）がいなければ作動薬として働き、いれば拮抗薬として働く。オピオイド依存opioid dependence オピオイド依存（opioid dependence）opioid dependence（オピオイド依存）の治療で、完全作動薬full agonist 完全作動薬（full agonist）full agonist（完全作動薬）がまだ効いているうちにブプレノルフィンbuprenorphineブプレノルフィン（buprenorphine）buprenorphine（ブプレノルフィン）を導入すると誘発性離脱 precipitated withdrawal 誘発性離脱（precipitated withdrawal） precipitated withdrawal（誘発性離脱）が起きるのは、この置換が正味の受容体刺激を下げるからである。
⭐ 部分作動薬partial agonist 部分作動薬（partial agonist）partial agonist（部分作動薬）かどうかは組織にも依存する。 出典は、最大反応maximal response 最大反応（maximal response）maximal response（最大反応）を出すのに受容体の100%を占有 occupy 占有（occupy） occupy（占有）する必要がない系を 受容体予備能spare receptors受容体予備能（spare receptors）spare receptors（受容体予備能） をもつ系と呼ぶ¹。受容体予備能 reserve capacity 予備能（reserve capacity） reserve capacity（予備能）が大きい組織では、内因性活性intrinsic activity 内因性活性（intrinsic activity）intrinsic activity（内因性活性）の低いリガンドでも最大反応 maximal response 最大反応（maximal response） maximal response（最大反応）に届き、同じ薬が組織によって完全作動薬 full agonist 完全作動薬（full agonist） full agonist（完全作動薬）にも部分作動薬 partial agonist 部分作動薬（partial agonist） partial agonist（部分作動薬）にも見える。

二状態受容体モデル

受容体には2つのコンフォメーション conformation コンフォメーション（conformation） conformation（コンフォメーション）がある。
- Ra：活性状態 active state活性状態（active state） active state（活性状態）。
- Ri：不活性状態 inactive state不活性状態（inactive state） inactive state（不活性状態）。
リガンドがなくても、一部の受容体は 構成的活性constitutive activity構成的活性（constitutive activity）constitutive activity（構成的活性）（基礎活性basal activity基礎活性（basal activity）basal activity（基礎活性））を示すことがある。出典は「GPCRは作動薬が無くても基礎的な（構成的constitutive 構成的（constitutive）constitutive（構成的）な）シグナルを示しうると分かったときに、逆作動薬inverse agonist 逆作動薬（inverse agonist）inverse agonist（逆作動薬）という語が作られた」と述べている¹。
作動薬 は Ra に結合・安定化し、反応を増やす。
中立拮抗薬neutral antagonist中立拮抗薬（neutral antagonist）neutral antagonist（中立拮抗薬） は両状態に同程度に結合し、作動薬を遮断するが、基礎活性basal activity 基礎活性（basal activity）basal activity（基礎活性）は変えない。
逆作動薬inverse agonist逆作動薬（inverse agonist）inverse agonist（逆作動薬） は Ri を安定化し、構成的活性constitutive activity 構成的活性（constitutive activity）constitutive activity（構成的活性）を低下させる。¹

flowchart TD
  A["受容体は Ri（不活性）⇄ Ra（活性）の平衡にある"]
  A --> B["リガンドが無くても一部は Ra<br>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activity'>構成的活性</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basal activity'>基礎活性</span>）"]
  B --> C["作動薬：Ra を安定化<br>→ 反応が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basal activity'>基礎活性</span>より上がる"]
  B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neutral antagonist'>中立拮抗薬</span>：Ri と Ra に同程度に結合<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='basal activity'>基礎活性</span>は変えず、作動薬だけを遮断"]
  B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inverse agonist'>逆作動薬</span>：Ri を安定化<br>→ 反応が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='basal activity'>基礎活性</span>より下がる"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='constitutive activity'>構成的活性</span>が無い（または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neglect'>無視</span>できる）系では<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='inverse agonist'>逆作動薬</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neutral antagonist'>中立拮抗薬</span>は区別できない"]

⚠️ 逆作動薬inverse agonist 逆作動薬（inverse agonist）inverse agonist（逆作動薬）という区分は「構成的活性constitutive activity 構成的活性（constitutive activity）constitutive activity（構成的活性）のある系」でしか意味を持たない。出典は逆作動薬 inverse agonist 逆作動薬（inverse agonist） inverse agonist（逆作動薬）を「拮抗薬と同様に受容体応答を抑えうる」「実際、拮抗薬が逆作動 inverse agonism 逆作動（inverse agonism） inverse agonism（逆作動）性を示すことがある」と書いている¹。基礎活性basal activity 基礎活性（basal activity）basal activity（基礎活性）がゼロの系では、下げるべきものが無いので中立拮抗薬 neutral antagonist 中立拮抗薬（neutral antagonist） neutral antagonist（中立拮抗薬）と同じ曲線になる。逆に基礎活性 basal activity 基礎活性（basal activity） basal activity（基礎活性）が高い系では、同じ薬が「反応を基礎値より下げる」ため逆作動薬 inverse agonist 逆作動薬（inverse agonist） inverse agonist（逆作動薬）として現れる——薬の性質だけでなく、測っている系の性質で決まる。
💡 バイアスドアゴニズムbiased agonism / functional selectivityバイアスドアゴニズム（biased agonism / functional selectivity）biased agonism / functional selectivity（バイアスドアゴニズム）。同じ受容体でも、リガンドによってGタンパク質経路とβアレスチン arrestin アレスチン（arrestin） arrestin（アレスチン）経路を選択的に活性化する場合があるとされる¹。2020年にFDAFDA（Food and Drug Administration）承認されたオリセリジンはGタンパク質経路選択性を謳うバイアス bias バイアス（bias） bias（バイアス）ド作動薬とされるが、その機序自体はその後の研究で議論になっている²。

拮抗の種類

競合的拮抗competitive antagonism競合的拮抗（competitive antagonism）competitive antagonism（競合的拮抗）：作動薬と拮抗薬が同じ（正所性）結合部位を競合する。
- 出典は「正所性拮抗は作動薬曲線の平行な右方移動 rightward shift右方移動（rightward shift） rightward shift（右方移動）として現れる」と述べ、判定の問いとして「どの拮抗薬濃度 antagonist concentration 拮抗薬濃度（antagonist concentration） antagonist concentration（拮抗薬濃度）でも同じ最大反応 maximal response 最大反応（maximal response） maximal response（最大反応）に達するか」を挙げている¹。つまり 作動薬を増やせば最大反応 maximal response 最大反応（maximal response） maximal response（最大反応）は取り戻せる。
アロステリック拮抗allosteric antagonismアロステリック拮抗（allosteric antagonism）allosteric antagonism（アロステリック拮抗）：作動薬の結合部位（正所性部位）ではなく、同じ受容体の別部位に結合して作動薬の結合や効果を修飾する。
非競合的拮抗non-competitive antagonism非競合的拮抗（non-competitive antagonism）non-competitive antagonism（非競合的拮抗）：作動薬を増やしても最大反応 maximal response 最大反応（maximal response） maximal response（最大反応）が戻らない。
- 💡 正体は「離れない結合」である。 出典は、試験の時間内に実質的に解離しない結合（pseudo-irreversible）か、共有結合による不可逆的結合が起きたときに非競合的拮抗 non-competitive antagonism 非競合的拮抗（non-competitive antagonism） non-competitive antagonism（非競合的拮抗）になるとし、そのとき「正所性かアロステリック allosteric アロステリック（allosteric） allosteric（アロステリック）かを問わず、高濃度では作動薬の最大反応 maximal response 最大反応（maximal response） maximal response（最大反応）が基礎値まで完全に抑えられる」と書いている¹。
- ⚠️ 「別部位に結合する＝Emaxが下がる」ではない。 同じ出典によれば、作動薬の親和性だけを下げるアロステリック allosteric アロステリック（allosteric） allosteric（アロステリック）修飾薬では、曲線は右へ動くが途中で頭打ちになり最大反応 maximal response 最大反応（maximal response） maximal response（最大反応）は保たれる。最大反応maximal response 最大反応（maximal response）maximal response（最大反応）が下がるのは、修飾薬が作動薬の有効性そのもの（最大反応maximal response 最大反応（maximal response）maximal response（最大反応）を起こす能力）を下げる場合である¹。アロステリックallosteric アロステリック（allosteric）allosteric（アロステリック）かどうかと、Emaxが下がるかどうかは別の軸である。
不可逆的拮抗irreversible antagonism不可逆的拮抗（irreversible antagonism）irreversible antagonism（不可逆的拮抗）：共有結合などで受容体を持続的に不活化する。新しい受容体が作られるまで効果が続く。
- 受容体レベルの代表例は、αアドレナリン受容体 adrenergic receptor, adrenoceptor アドレナリン受容体（adrenergic receptor, adrenoceptor） adrenergic receptor, adrenoceptor（アドレナリン受容体）に共有結合するフェノキシベンザミン phenoxybenzamineフェノキシベンザミン（phenoxybenzamine） phenoxybenzamine（フェノキシベンザミン）。
- ⚠️ アスピリンのCOXCOX（cyclooxygenase）阻害も不可逆だが、これは受容体ではなく酵素の不可逆的阻害 irreversible inhibition 不可逆的阻害（irreversible inhibition） irreversible inhibition（不可逆的阻害）である（同じ「不可逆」でも標的の種類が違う → Core4：薬物の分子標的）。
生理学的拮抗（機能的拮抗functional antagonism機能的拮抗（functional antagonism）functional antagonism（機能的拮抗））：同じ受容体を奪い合うのではなく、異なる受容体・経路を介して逆向きの生理反応を起こして打ち消し合う。
- 例：心拍数に対するエピネフリン（β₁を介して増加）とアセチルコリン（M₂を介して減少）。
- ⚠️ これは受容体レベルの競合ではないので、上の「右方移動rightward shift右方移動（rightward shift）rightward shift（右方移動）」「最大反応maximal response 最大反応（maximal response）maximal response（最大反応）の低下」という曲線の読み方は当てはまらない。薬物同士が直接結合して中和する化学的拮抗も同様である。この2つを含む拮抗の全体像はCore26：薬力学的相互作用 pharmacodynamic interaction 薬力学的相互作用（pharmacodynamic interaction） pharmacodynamic interaction（薬力学的相互作用）：拮抗作用 antagonism拮抗作用（antagonism） antagonism（拮抗作用）で扱う。

まとめ

完全作動薬full agonist完全作動薬（full agonist）full agonist（完全作動薬） = Emaxが最大
部分作動薬partial agonist部分作動薬（partial agonist）partial agonist（部分作動薬） = Emaxが低い。完全作動薬full agonist 完全作動薬（full agonist）full agonist（完全作動薬）が同時にいるときだけ拮抗薬として働く
拮抗薬 = 活性化せずに遮断する
逆作動薬inverse agonist逆作動薬（inverse agonist）inverse agonist（逆作動薬） = 基礎活性basal activity 基礎活性（basal activity）basal activity（基礎活性）より下げる。ただし構成的活性 constitutive activity 構成的活性（constitutive activity） constitutive activity（構成的活性）のある系でしか中立拮抗薬 neutral antagonist 中立拮抗薬（neutral antagonist） neutral antagonist（中立拮抗薬）と区別できない
曲線の読み方：競合的 competitive 競合的（competitive） competitive（競合的）＝平行に右方移動 rightward shift 右方移動（rightward shift） rightward shift（右方移動）（最大反応maximal response 最大反応（maximal response）maximal response（最大反応）は戻る）／非競合的non-competitive 非競合的（non-competitive）non-competitive（非競合的）＝解離しない結合で最大反応 maximal response 最大反応（maximal response） maximal response（最大反応）が下がる。アロステリックallosteric アロステリック（allosteric）allosteric（アロステリック）かどうかとは別の軸。
生理学的（機能的）拮抗・化学的拮抗は受容体競合ではない ので、この曲線の読み方の外にある。

出典

1.Pharmacological Characterization of GPCR Agonists, Antagonists, Allosteric Modulators and Biased Ligands from HTS Hits to Lead Optimization（Assay Guidance Manual, NCBI Bookshelf・2019）NCBI Bookshelf本体は素のcurl・ブラウザUAとも reCAPTCHA を返すため、Wayback の id_ 付きURL（2025-02-01保存）で本文を取得して確認した。逆作動薬について逐語で "The term inverse agonist is coined when it is realized that GPCRs may exhibit basal (constitutive) signaling in the absence of an agonist"、"A bound inverse agonist can shift the conformational equilibrium to the inactive state, thereby suppressing the receptor response"、"An inverse agonist acts similarly to an antagonist in that it can also inhibit receptor response" と述べる。競合的（正所性）拮抗は "Orthosteric antagonism is seen as a parallel rightward shift of the agonist curves"、非競合的拮抗は "When the test compound binds so tightly to the receptor that it does not appreciably dissociate over the time course of the assay incubation (i.e., pseudo-irreversible), or when the test compound binds irreversibly to the receptor via covalent bonds, non-competitive antagonism results. Whether the test compound is orthosteric or allosteric, the effect is a complete suppression of maximal agonist response to basal level at high concentrations of the test compound" と定義している。受容体予備能は "If activating less than 100% of the tissue/cell receptors are required to achieve maximal efficacy, the tissue/cell system is said to have 'receptor reserve', or 'spare receptors'" と説明され、バイアスドシグナリングも扱う。なお本章に partial agonist の記述はほとんど無い（全文で1回のみ）。閲覧 2026-09-21
2.Oliceridine: Examining the clinical evidence, pharmacology, and contested mechanism of action of the first FDA-approved biased opioid agonist（Journal of Opioid Management・2025）Europe PMC（PMID 41123260）で抄録を取得して確認した（全文は未取得）。逐語で "Oliceridine is the first Food and Drug Administration-approved biased opioid agonist, approved in 2020 for managing moderate to severe acute pain in adults in controlled clinical settings."、"Further research has led to questions as to the actual mechanism of action of the drug, leading to additional questions about whether it is a genuinely biased opioid agonist." とあり、Gタンパク質経路選択性という機序そのものが後続研究で疑問視されていると述べている。閲覧 2026-09-21