薬理学 · A5
間接型交感神経刺激薬・選択的α1作動薬
A5: Indirect sympathomimetics. Selective α1 agonists
🧠 全体像:この範囲は 「受容体を自分で叩く薬(直接型direct-acting直接型(direct-acting)direct-acting(直接型))」と「神経終末にあるノルアドレナリンを動かして間接的に叩かせる薬(間接型indirect間接型(indirect)indirect(間接型))」 の2本立てである。まず作用様式で分け、そのあと適応で枝分けするのが最短経路になる。
直接型direct-acting 直接型(direct-acting)direct-acting(直接型) の主役は選択的α1作動薬selective alpha1 agonist選択的α1作動薬(selective alpha1 agonist)selective alpha1 agonist(選択的α1作動薬)で、血管を締めることだけを狙う——鼻粘膜 nasal mucosa 鼻粘膜(nasal mucosa) nasal mucosa(鼻粘膜) なら充血除去、全身なら昇圧、瞳孔なら散瞳 mydriasis散瞳(mydriasis) mydriasis(散瞳)。間接型indirect 間接型(indirect)indirect(間接型) は神経終末のノルアドレナリンを増やす薬で、末梢では昇圧薬 vasopressor昇圧薬(vasopressor) vasopressor(昇圧薬)、中枢では精神刺激薬 psychostimulant 精神刺激薬(psychostimulant) psychostimulant(精神刺激薬) になる。
⭐ 間接型indirect 間接型(indirect)indirect(間接型) は「弾倉の中身」に依存する。自分で受容体を叩かず、貯まっているノルアドレナリンを押し出すだけなので、貯蔵が尽きれば効かなくなる(タキフィラキシーTachyphylaxisタキフィラキシー(Tachyphylaxis)Tachyphylaxis(タキフィラキシー))、分解を止める薬(MAOMAO(monoamine oxidase)阻害薬)と組むと過剰になるという2つの性質が必然的に付いてくる。この2点がこの回のいちばんの要点である。
語尾ヒント → 点鼻の血管収縮薬 vasoconstrictor 血管収縮薬(vasoconstrictor) vasoconstrictor(血管収縮薬) は -azoline(イミダゾリンimidazoline イミダゾリン(imidazoline)imidazoline(イミダゾリン) 系)、中枢の精神刺激薬 psychostimulant 精神刺激薬(psychostimulant) psychostimulant(精神刺激薬) は ADHD(注意欠如・多動症attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD)注意欠如・多動症(attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD))attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD)(注意欠如・多動症), attention-deficit/hyperactivity disorder)・ナルコレプシーnarcolepsyナルコレプシー(narcolepsy)narcolepsy(ナルコレプシー)の適応で現れる。
直接型・選択的α1作動薬(血管収縮)
α1受容体は血管平滑筋 vascular smooth muscle 血管平滑筋(vascular smooth muscle) vascular smooth muscle(血管平滑筋) と瞳孔散大筋 dilator pupillae 瞳孔散大筋(dilator pupillae) dilator pupillae(瞳孔散大筋) にある。ここだけを刺激すると、血管収縮(→昇圧・充血除去)と散瞳mydriasis散瞳(mydriasis)mydriasis(散瞳)が起こる。心臓のβ1受容体を叩かないため、上がった血圧に対しては圧受容器反射 Baroreceptor reflex 圧受容器反射(Baroreceptor reflex) Baroreceptor reflex(圧受容器反射) が返る——エフェドリン ephedrine エフェドリン(ephedrine) ephedrine(エフェドリン) のような間接型 indirect 間接型(indirect) indirect(間接型) が心拍数を保つか増やすのに対し、より直接型 direct-acting 直接型(direct-acting) direct-acting(直接型) のフェニレフリン phenylephrine フェニレフリン(phenylephrine) phenylephrine(フェニレフリン) では反射性徐脈 reflex bradycardia反射性徐脈(reflex bradycardia) reflex bradycardia(反射性徐脈)になる1。
全身投与・散瞳に使うもの
- フェニレフリンphenylephrineフェニレフリン(phenylephrine)phenylephrine(フェニレフリン) — 選択的α1作動 → 血管収縮|適応:低血圧(とくに麻酔時)・鼻閉・散瞳mydriasis散瞳(mydriasis)mydriasis(散瞳)
⚠️ 経口フェニレフリン phenylephrine フェニレフリン(phenylephrine) phenylephrine(フェニレフリン) の鼻閉への有効性には強い疑義がある。 季節性アレルギー性鼻炎seasonal allergic rhinitis 季節性アレルギー性鼻炎(seasonal allergic rhinitis)seasonal allergic rhinitis(季節性アレルギー性鼻炎) の成人539例を対象とした多施設・非盲検open-label 非盲検(open-label)open-label(非盲検) の第2相試験では、経口フェニレフリン塩酸塩 phenylephrine hydrochloride フェニレフリン塩酸塩(phenylephrine hydrochloride) phenylephrine hydrochloride(フェニレフリン塩酸塩) 10〜40 mgを4時間ごとに7日間投与しても、いずれの用量群も鼻閉スコアの改善がプラセボ placebo プラセボ(placebo) placebo(プラセボ) と有意差を示さなかった2。米国FDAFDA(Food and Drug Administration)は2024年11月、経口フェニレフリン phenylephrine フェニレフリン(phenylephrine) phenylephrine(フェニレフリン) (塩酸hydrochloric acid (HCl) 塩酸(hydrochloric acid (HCl))hydrochloric acid (HCl)(塩酸) 塩・発泡effervescence 発泡(effervescence)effervescence(発泡) 剤形の重酒石酸塩 bitartrate重酒石酸塩(bitartrate) bitartrate(重酒石酸塩))を「鼻閉に有効でない」としてOTCモノグラフM012から除外する提案(proposed order OTC000036)を公表した3。
⚠️ 読み違えやすい2点。①これは提案の段階であって最終決定ではない。②この判断は経口投与oral 経口投与(oral)oral(経口投与) に限られ、点鼻・点眼など局所投与 topical (local) administration 局所投与(topical (local) administration) topical (local) administration(局所投与) のフェニレフリン phenylephrine フェニレフリン(phenylephrine) phenylephrine(フェニレフリン) 製剤は対象外である3。理由も整合的で、経口では初回通過効果 first-pass effect 初回通過効果(first-pass effect) first-pass effect(初回通過効果) でほとんど全身へ届かないが、局所投与topical (local) administration 局所投与(topical (local) administration)topical (local) administration(局所投与) なら鼻粘膜 nasal mucosa 鼻粘膜(nasal mucosa) nasal mucosa(鼻粘膜) の血管に直接作用 direct action 直接作用(direct action) direct action(直接作用) できる。
点鼻・点眼の充血除去薬(イミダゾリン系)
- オキシメタゾリンoxymetazolineオキシメタゾリン(oxymetazoline)oxymetazoline(オキシメタゾリン) — 局所α作動|適応:鼻閉(点鼻)
- ナファゾリンnaphazolineナファゾリン(naphazoline)naphazoline(ナファゾリン) — 局所α作動|適応:鼻閉・眼の充血
- キシロメタゾリンxylometazolineキシロメタゾリン(xylometazoline)xylometazoline(キシロメタゾリン) — 局所α作動|適応:鼻閉(点鼻)
⚠️ 点鼻血管収縮薬topical nasal decongestant 点鼻血管収縮薬(topical nasal decongestant)topical nasal decongestant(点鼻血管収縮薬) は連用すると反跳性鼻閉 rebound nasal congestion 反跳性鼻閉(rebound nasal congestion) rebound nasal congestion(反跳性鼻閉) を起こす。 上限日数を超えて使い続けると、やめたときにかえって鼻が詰まる薬剤性鼻炎rhinitis medicamentosa薬剤性鼻炎(rhinitis medicamentosa)rhinitis medicamentosa(薬剤性鼻炎)になる。日数の上限と離脱の実際はその疾患ノートで扱う。「効くからもう1日」を繰り返せる薬ではない、という点だけここで押さえる。
起立性低血圧に使う経口α1作動薬
慢性的chronic 慢性的(chronic)chronic(慢性的) に「立つと血圧が下がる」患者に、内服で末梢血管を締めるという使い方がある。麻酔中の一過性低血圧とは時間軸がまったく違う。
| 薬剤 | 機序 | 位置づけ |
|---|---|---|
| ミドドリンmidodrineミドドリン(midodrine)midodrine(ミドドリン) | プロドラッグprodrugsプロドラッグ(prodrugs)prodrugs(プロドラッグ)。活性代謝物active metabolite 活性代謝物(active metabolite)active metabolite(活性代謝物) デスグリミドドリン desglymidodrine デスグリミドドリン(desglymidodrine) desglymidodrine(デスグリミドドリン) が末梢選択的peripherally selective 末梢選択的(peripherally selective)peripherally selective(末梢選択的) にα1を刺激 | 神経原性起立性低血圧neurogenic orthostatic hypotension 神経原性起立性低血圧(neurogenic orthostatic hypotension)neurogenic orthostatic hypotension(神経原性起立性低血圧) の薬物治療の第一選択 |
| ドロキシドパdroxidopaドロキシドパ(droxidopa)droxidopa(ドロキシドパ) | ノルアドレナリンの前駆体プロドラッグ prodrugsプロドラッグ(prodrugs) prodrugs(プロドラッグ)。芳香族アミノ酸脱炭酸酵素aromatic L-amino acid decarboxylase 芳香族アミノ酸脱炭酸酵素(aromatic L-amino acid decarboxylase)aromatic L-amino acid decarboxylase(芳香族アミノ酸脱炭酸酵素) で変換される | ミドドリンmidodrine ミドドリン(midodrine)midodrine(ミドドリン) より一段上流の介入。長期有効性は確立していない |
⚠️ 末梢の血管収縮は立位だけでなく臥位でも起こる。 ミドドリンmidodrine ミドドリン(midodrine)midodrine(ミドドリン) の最大の問題は臥位高血圧supine hypertension臥位高血圧(supine hypertension)supine hypertension(臥位高血圧)で、就寝前の数時間は投与しない。起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧(orthostatic hypotension (postural hypotension))orthostatic hypotension (postural hypotension)(起立性低血圧) 全体の診断基準 diagnostic criteria診断基準(diagnostic criteria) diagnostic criteria(診断基準)・非薬物療法Non-pharmacological非薬物療法(Non-pharmacological)Non-pharmacological(非薬物療法)・原因薬の一覧は Core57:薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応(adverse effect) adverse effect(有害反応) :起立性低血圧 orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧(orthostatic hypotension (postural hypotension)) orthostatic hypotension (postural hypotension)(起立性低血圧) にまとめてある。
混合型(直接+間接)
- エフェドリンephedrineエフェドリン(ephedrine)ephedrine(エフェドリン) — 直接α/β作動 + ノルアドレナリン遊離促進・再取り込み阻害reuptake inhibition再取り込み阻害(reuptake inhibition)reuptake inhibition(再取り込み阻害)|適応:低血圧(麻酔時)・鼻閉
💡 エフェドリンephedrine エフェドリン(ephedrine)ephedrine(エフェドリン) は直接と間接の両方をもち、主役は間接のほうである。 α・β受容体に直接結合もするが、主たる作用様式は神経終末でのノルアドレナリン再取り込み阻害 reuptake inhibition 再取り込み阻害(reuptake inhibition) reuptake inhibition(再取り込み阻害) と貯蔵小胞からの遊離である1。この違いが心拍数の向きに出る——間接型 indirect 間接型(indirect) indirect(間接型) のエフェドリン ephedrine エフェドリン(ephedrine) ephedrine(エフェドリン) では心拍数が保たれるか増えるのに対し、より直接型 direct-acting 直接型(direct-acting) direct-acting(直接型) のフェニレフリン phenylephrine フェニレフリン(phenylephrine) phenylephrine(フェニレフリン) では反射性徐脈reflex bradycardia反射性徐脈(reflex bradycardia)reflex bradycardia(反射性徐脈)になる1。
⚠️ 反復投与repeated administration 反復投与(repeated administration)repeated administration(反復投与) でタキフィラキシー Tachyphylaxis タキフィラキシー(Tachyphylaxis) Tachyphylaxis(タキフィラキシー) を来す。 間接作用indirect action 間接作用(indirect action)indirect action(間接作用) は神経終末の内因性ノルアドレナリン貯蔵に依存するため、反復・長期使用では貯蔵が枯渇して効かなくなる。だから静注では持続点滴continuous infusion 持続点滴(continuous infusion)continuous infusion(持続点滴) ではなくボーラス bolusボーラス(bolus) bolus(ボーラス)で用いる1。急速な耐性一般の枠組みは Core10:耐性・タキフィラキシーTachyphylaxisタキフィラキシー(Tachyphylaxis)Tachyphylaxis(タキフィラキシー)・依存 を参照。
⚠️ 見落としやすい2つの注意。①α刺激で膀胱頸部 bladder neck 膀胱頸部(bladder neck) bladder neck(膀胱頸部) の平滑筋が収縮するため、尿閉・前立腺肥大benign prostatic hyperplasia (BPH)前立腺肥大(benign prostatic hyperplasia (BPH))benign prostatic hyperplasia (BPH)(前立腺肥大)の患者では注意を要する。②MAO阻害薬の投与から14日以内は避けるか慎重に用いる——シナプスのノルアドレナリンが過剰になり高血圧クリーゼ hypertensive crisis 高血圧クリーゼ(hypertensive crisis) hypertensive crisis(高血圧クリーゼ) を来しうる1。
間接型:ノルアドレナリンを「増やす」3つのやり方
「間接型indirect 間接型(indirect)indirect(間接型) 交感神経刺激薬 sympathomimetic交感神経刺激薬(sympathomimetic) sympathomimetic(交感神経刺激薬)」と一括りにされるが、神経終末で何をしているかは3通りある。どれも結果はノルアドレナリン(とドパミン)の増加だが、依存する条件も相互作用も違う。
| 機序 | 何をしているか | 代表薬 | 性質 |
|---|---|---|---|
| 遊離促進releaser遊離促進(releaser)releaser(遊離促進) | トランスポーターを逆向きに回し、貯蔵小胞の中身を能動的に押し出す | アンフェタミンamphetamine アンフェタミン(amphetamine)amphetamine(アンフェタミン) 類、チラミンtyramineチラミン(tyramine)tyramine(チラミン)(食品由来) | 貯蔵が尽きればタキフィラキシー Tachyphylaxisタキフィラキシー(Tachyphylaxis) Tachyphylaxis(タキフィラキシー)。作用が最も強い |
| 再取り込み阻害reuptake inhibition 再取り込み阻害(reuptake inhibition)reuptake inhibition(再取り込み阻害) (reuptake inhibitor) | 放出されたノルアドレナリン・ドパミンの回収を妨げ、シナプス間隙synaptic cleft シナプス間隙(synaptic cleft)synaptic cleft(シナプス間隙) にとどめる | メチルフェニデートmethylphenidateメチルフェニデート(methylphenidate)methylphenidate(メチルフェニデート)、コカインcocaineコカイン(cocaine)cocaine(コカイン) | 神経が自分で放出していることが前提。放出が無ければ効かない |
| 分解阻害(MAO阻害薬) | モノアミン酸化酵素MAO, monoamine oxidase モノアミン酸化酵素(MAO, monoamine oxidase)MAO, monoamine oxidase(モノアミン酸化酵素) を止め、分解される側を減らす | フェネルジンphenelzineフェネルジン(phenelzine)phenelzine(フェネルジン)、トラニルシプロミンtranylcypromineトラニルシプロミン(tranylcypromine)tranylcypromine(トラニルシプロミン)、セレギリンselegilineセレギリン(selegiline)selegiline(セレギリン) | 単独でも効くが、上の2つと重なると過剰になる |
💡 この表の使いどころは相互作用である。 遊離促進薬(アンフェタミンamphetamineアンフェタミン(amphetamine)amphetamine(アンフェタミン)、食品のチラミン tyramineチラミン(tyramine) tyramine(チラミン))が押し出した分を、MAO阻害薬が分解できなくする——この重なりが高血圧クリーゼ hypertensive crisis 高血圧クリーゼ(hypertensive crisis) hypertensive crisis(高血圧クリーゼ) の正体である。逆に再取り込み阻害 reuptake inhibition 再取り込み阻害(reuptake inhibition) reuptake inhibition(再取り込み阻害) 薬は「神経が放出していること」が前提なので、貯蔵が枯渇した状態では効きが悪い。
⭐ コカインcocaine コカイン(cocaine)cocaine(コカイン) は局所麻酔薬 local anesthetics 局所麻酔薬(local anesthetics) local anesthetics(局所麻酔薬) でありながら、この再取り込み阻害 reuptake inhibition 再取り込み阻害(reuptake inhibition) reuptake inhibition(再取り込み阻害) を併せもつ唯一の例外である。詳細は薬剤ノートを参照。
中枢神経刺激薬(ADHD・ナルコレプシー)
- メチルフェニデートmethylphenidateメチルフェニデート(methylphenidate)methylphenidate(メチルフェニデート) — ドパミン・ノルアドレナリン再取り込み阻害 reuptake inhibition再取り込み阻害(reuptake inhibition) reuptake inhibition(再取り込み阻害)|適応:ADHD・ナルコレプシーnarcolepsyナルコレプシー(narcolepsy)narcolepsy(ナルコレプシー)
- アンフェタミン誘導体amfetamine derivativesアンフェタミン誘導体(amfetamine derivatives)amfetamine derivatives(アンフェタミン誘導体) — 遊離促進+再取り込み阻害 reuptake inhibition再取り込み阻害(reuptake inhibition) reuptake inhibition(再取り込み阻害)|適応:ADHD・ナルコレプシーnarcolepsyナルコレプシー(narcolepsy)narcolepsy(ナルコレプシー)
- リスデキサンフェタミンlisdexamfetamineリスデキサンフェタミン(lisdexamfetamine)lisdexamfetamine(リスデキサンフェタミン) — 不活性プロドラッグ prodrugsプロドラッグ(prodrugs) prodrugs(プロドラッグ)。赤血球内のペプチダーゼ peptidase ペプチダーゼ(peptidase) peptidase(ペプチダーゼ) で加水分解されて初めてd-アンフェタミン d-amphetamine (dextroamphetamine) d-アンフェタミン(d-amphetamine (dextroamphetamine)) d-amphetamine (dextroamphetamine)(d-アンフェタミン) を遊離する乱用抑止設計|適応:ADHD
- メタンフェタミンmethamphetamineメタンフェタミン(methamphetamine)methamphetamine(メタンフェタミン) — モノアミン輸送体monoamine transporter モノアミン輸送体(monoamine transporter)monoamine transporter(モノアミン輸送体) を逆転させて能動的に遊離させる。脂溶性が高く中枢移行が速い。乱用薬物でありながら承認医薬品でもある
- モダフィニルmodafinilモダフィニル(modafinil)modafinil(モダフィニル) — 覚醒促進wakefulness promotion 覚醒促進(wakefulness promotion)wakefulness promotion(覚醒促進) (弱いドパミン再取り込み dopamine reuptake ドパミン再取り込み(dopamine reuptake) dopamine reuptake(ドパミン再取り込み) 阻害)|適応:ナルコレプシーnarcolepsyナルコレプシー(narcolepsy)narcolepsy(ナルコレプシー)・閉塞性睡眠時無呼吸obstructive sleep apnea, OSA閉塞性睡眠時無呼吸(obstructive sleep apnea, OSA)obstructive sleep apnea, OSA(閉塞性睡眠時無呼吸)・交代勤務障害shift work disorder 交代勤務障害(shift work disorder)shift work disorder(交代勤務障害) に伴う眠気
- ソルリアムフェトールsolriamfetolソルリアムフェトール(solriamfetol)solriamfetol(ソルリアムフェトール) — ドパミン・ノルアドレナリン再取り込み阻害 reuptake inhibition 再取り込み阻害(reuptake inhibition) reuptake inhibition(再取り込み阻害) |適応:日中過眠excessive daytime sleepiness 日中過眠(excessive daytime sleepiness)excessive daytime sleepiness(日中過眠) のみ(カタプレキシーcataplexy カタプレキシー(cataplexy)cataplexy(カタプレキシー) は適応に含まれない)
💡 同じ「精神刺激薬psychostimulant精神刺激薬(psychostimulant)psychostimulant(精神刺激薬)」でも、再取り込み阻害reuptake inhibition 再取り込み阻害(reuptake inhibition)reuptake inhibition(再取り込み阻害) だけの薬と遊離促進まで行う薬では強さが違う。 メチルフェニデートmethylphenidate メチルフェニデート(methylphenidate)methylphenidate(メチルフェニデート) とコカイン cocaine コカイン(cocaine) cocaine(コカイン) は回収を妨げるだけだが、アンフェタミンamphetamine アンフェタミン(amphetamine)amphetamine(アンフェタミン) 類は輸送体を逆転させて能動的に押し出すので一段強い。乱用の危険性の序列もおおむねこれに従う。
ナルコレプシーで併用される非交感神経系の薬
ナルコレプシーnarcolepsy ナルコレプシー(narcolepsy)narcolepsy(ナルコレプシー) の治療は精神刺激薬 psychostimulant 精神刺激薬(psychostimulant) psychostimulant(精神刺激薬) だけでは終わらない。カタプレキシーcataplexy カタプレキシー(cataplexy)cataplexy(カタプレキシー) に効くかどうかが薬の選択を分ける軸になる。
| 薬剤 | 機序 | 日中過眠excessive daytime sleepiness日中過眠(excessive daytime sleepiness)excessive daytime sleepiness(日中過眠) | カタプレキシーcataplexyカタプレキシー(cataplexy)cataplexy(カタプレキシー) |
|---|---|---|---|
| モダフィニルmodafinilモダフィニル(modafinil)modafinil(モダフィニル) | 弱いドパミン再取り込み dopamine reuptake ドパミン再取り込み(dopamine reuptake) dopamine reuptake(ドパミン再取り込み) 阻害 | ○ | 適応外 |
| ソルリアムフェトールsolriamfetolソルリアムフェトール(solriamfetol)solriamfetol(ソルリアムフェトール) | ドパミン・ノルアドレナリン再取り込み阻害 reuptake inhibition再取り込み阻害(reuptake inhibition) reuptake inhibition(再取り込み阻害) | ○ | 適応外 |
| ピトリサントpitolisantピトリサント(pitolisant)pitolisant(ピトリサント) | ヒスタミンH3受容体histamine H3 receptor ヒスタミンH3受容体(histamine H3 receptor)histamine H3 receptor(ヒスタミンH3受容体) の逆作動薬inverse agonist逆作動薬(inverse agonist)inverse agonist(逆作動薬)(ヒスタミン放出のブレーキを外す) | ○ | ○ |
| オキシベート製剤oxybateオキシベート製剤(oxybate)oxybate(オキシベート製剤) | γ-ヒドロキシ酪酸gamma-hydroxybutyrate γ-ヒドロキシ酪酸(gamma-hydroxybutyrate)gamma-hydroxybutyrate(γ-ヒドロキシ酪酸) (GHB)。夜間睡眠の質を作り直す | ○ | ○ |
⚠️ ピトリサントpitolisant ピトリサント(pitolisant)pitolisant(ピトリサント) とオキシベート製剤 oxybate オキシベート製剤(oxybate) oxybate(オキシベート製剤) は交感神経刺激薬 sympathomimetic 交感神経刺激薬(sympathomimetic) sympathomimetic(交感神経刺激薬) ではない。 同じ適応の枠に並ぶので混同しやすいが、機序はヒスタミン系とGABAGABA(gamma-aminobutyric acid)系であって、この回の「間接型indirect 間接型(indirect)indirect(間接型) 交感神経刺激薬 sympathomimetic交感神経刺激薬(sympathomimetic) sympathomimetic(交感神経刺激薬)」には当たらない。
瞳孔の薬理学的検査に使う間接型
間接型indirect 間接型(indirect)indirect(間接型) の「貯蔵が無ければ効かない」という性質を、診断に逆用する使い方がある。
- ヒドロキシアンフェタミンhydroxyamphetamineヒドロキシアンフェタミン(hydroxyamphetamine)hydroxyamphetamine(ヒドロキシアンフェタミン) — 節後神経終末postganglionic nerve terminal 節後神経終末(postganglionic nerve terminal)postganglionic nerve terminal(節後神経終末) からノルアドレナリンを遊離させる。Horner症候群Horner syndromeHorner症候群(Horner syndrome)Horner syndrome(Horner症候群)で節前性preganglionic 節前性(preganglionic)preganglionic(節前性) か節後性 postganglionic 節後性(postganglionic) postganglionic(節後性) かを鑑別する点眼試験に使う
- フォレドリン — ヒドロキシアンフェタミンhydroxyamphetamine ヒドロキシアンフェタミン(hydroxyamphetamine)hydroxyamphetamine(ヒドロキシアンフェタミン) のN-メチル誘導体。同じ用途の代替薬
💡 なぜ鑑別できるのかは、間接型indirect 間接型(indirect)indirect(間接型) の定義そのものから出る。 節後線維postganglionic fiber 節後線維(postganglionic fiber)postganglionic fiber(節後線維) が壊れていれば遊離させるべき貯蔵自体が枯れているので散瞳 mydriasis 散瞳(mydriasis) mydriasis(散瞳) しない。節前性preganglionic 節前性(preganglionic)preganglionic(節前性) なら節後線維 postganglionic fiber 節後線維(postganglionic fiber) postganglionic fiber(節後線維) は健常なので両眼とも散大 dilation (mydriasis) 散大(dilation (mydriasis)) dilation (mydriasis)(散大) する。「弾倉が空なら引き金を引いても撃てない」という間接型 indirect 間接型(indirect) indirect(間接型) の性質を、そのまま検査に使っている。
⚠️ MAO阻害薬との併用——チーズ反応
⚠️ 間接型indirect 間接型(indirect)indirect(間接型) 交感神経刺激薬 sympathomimetic 交感神経刺激薬(sympathomimetic) sympathomimetic(交感神経刺激薬) とMAO阻害薬は併用しない。 StatPearlsのMAO阻害薬の章は、交感神経刺激アミンsympathomimetic amines 交感神経刺激アミン(sympathomimetic amines)sympathomimetic amines(交感神経刺激アミン) (精神刺激薬psychostimulant 精神刺激薬(psychostimulant)psychostimulant(精神刺激薬) を含む)をMAO阻害薬との併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌(contraindicated combination) contraindicated combination(併用禁忌)に挙げている4。エフェドリンephedrine エフェドリン(ephedrine)ephedrine(エフェドリン) についても、MAO阻害薬の投与から14日以内は避けるか慎重に用いるよう求めている1。
💡 機序はこの回の枠組みでそのまま説明できる。 食品中のチラミンtyramineチラミン(tyramine)tyramine(チラミン)は間接型 indirect 間接型(indirect) indirect(間接型) 交感神経刺激薬 sympathomimetic 交感神経刺激薬(sympathomimetic) sympathomimetic(交感神経刺激薬) そのもので、通常は腸管のMAO-AMAO-A(monoamine oxidase A)が関所として分解している。MAO阻害薬がこの関所を塞ぐと、チラミンtyramine チラミン(tyramine)tyramine(チラミン) が未分解のまま全身循環 systemic circulation 全身循環(systemic circulation) systemic circulation(全身循環) へ入り、神経終末の貯蔵ノルアドレナリンを一気に押し出す——高血圧クリーゼ hypertensive crisis 高血圧クリーゼ(hypertensive crisis) hypertensive crisis(高血圧クリーゼ) である。
⚠️ 危険度は「MAO阻害薬かどうか」ではなくA型をどれだけ阻害するかで決まる。非選択的・不可逆的なフェネルジン phenelzineフェネルジン(phenelzine) phenelzine(フェネルジン)・トラニルシプロミンtranylcypromine トラニルシプロミン(tranylcypromine)tranylcypromine(トラニルシプロミン) が最も危険で、選択的MAO-BMAO-B(monoamine oxidase B)阻害薬(セレギリンselegiline セレギリン(selegiline)selegiline(セレギリン) など)ではリスクが低い4。ただし用量が上がれば選択性は失われる。
食品の一覧、平均昇圧用量の実数、症状、治療、中止後の残存期 residual phase 残存期(residual phase) residual phase(残存期) 間は Core56:薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応(adverse effect) adverse effect(有害反応) :チーズ反応 cheese reactionチーズ反応(cheese reaction) cheese reaction(チーズ反応) に詳しくまとめてあるので、そちらを正本とする。
🔁 1枚図でまとめ
flowchart TD
R["A5:<span class='jp-term jp-term-diagram' title='indirect'>間接型</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='sympathomimetic'>交感神経刺激薬</span>と<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='selective alpha1 agonist'>選択的α1作動薬</span>"]
R --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct-acting'>直接型</span>・選択的α1作動<br>(血管収縮・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mydriasis'>散瞳</span>)"]
R --> Mix["混合型<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ephedrine'>エフェドリン</span><br>(主役は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='indirect action'>間接作用</span>)"]
R --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='indirect'>間接型</span><br>ノルアドレナリンを増やす"]
D --> Sys["全身・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mydriasis'>散瞳</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='phenylephrine'>フェニレフリン</span><br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='reflex bradycardia'>反射性徐脈</span>"]
D --> Top["点鼻・点眼(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='imidazoline'>イミダゾリン</span>系)<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxymetazoline'>オキシメタゾリン</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='xylometazoline'>キシロメタゾリン</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='naphazoline'>ナファゾリン</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='rebound nasal congestion'>反跳性鼻閉</span>"]
D --> OH["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='orthostatic hypotension (postural hypotension)'>起立性低血圧</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Medications'>内服薬</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='midodrine'>ミドドリン</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='droxidopa'>ドロキシドパ</span><br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='supine hypertension'>臥位高血圧</span>に注意"]
I --> Rel["遊離促進<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='amphetamine'>アンフェタミン</span>類・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tyramine'>チラミン</span>"]
I --> Reu["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reuptake inhibition'>再取り込み阻害</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylphenidate'>メチルフェニデート</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cocaine'>コカイン</span>"]
I --> MAO["分解阻害(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monoamine oxidase'>MAO</span>阻害薬)"]
Rel --> CNS["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='attention-deficit/hyperactivity disorder'>ADHD</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='narcolepsy'>ナルコレプシー</span>"]
Reu --> CNS
Rel --> Crisis["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monoamine oxidase'>MAO</span>阻害薬と重なると<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypertensive crisis'>高血圧クリーゼ</span>(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cheese reaction'>チーズ反応</span>)"]
MAO --> Crisis
Mix --> Tachy["貯蔵の枯渇<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='Tachyphylaxis'>タキフィラキシー</span><br>→ 静注は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bolus'>ボーラス</span>で"]
Rel --> Tachy
📋 まとめ表
| 薬剤 | 型 | 機序 | 適応 |
|---|---|---|---|
| フェニレフリンphenylephrineフェニレフリン(phenylephrine)phenylephrine(フェニレフリン) | 直接α1 | 選択的α1作動(反射性徐脈reflex bradycardia 反射性徐脈(reflex bradycardia)reflex bradycardia(反射性徐脈) を伴う) | 低血圧・鼻閉・散瞳mydriasis散瞳(mydriasis)mydriasis(散瞳) |
| オキシメタゾリンoxymetazolineオキシメタゾリン(oxymetazoline)oxymetazoline(オキシメタゾリン) | 直接α(局所) | 鼻粘膜nasal mucosa 鼻粘膜(nasal mucosa)nasal mucosa(鼻粘膜) の血管収縮 | 鼻閉(点鼻) |
| ナファゾリンnaphazolineナファゾリン(naphazoline)naphazoline(ナファゾリン) | 直接α(局所) | 局所血管収縮 | 鼻閉・眼の充血 |
| キシロメタゾリンxylometazolineキシロメタゾリン(xylometazoline)xylometazoline(キシロメタゾリン) | 直接α(局所) | 鼻粘膜nasal mucosa 鼻粘膜(nasal mucosa)nasal mucosa(鼻粘膜) の血管収縮 | 鼻閉(点鼻) |
| ミドドリンmidodrineミドドリン(midodrine)midodrine(ミドドリン) | 直接α1 | 末梢選択的peripherally selective 末梢選択的(peripherally selective)peripherally selective(末梢選択的) α1作動(プロドラッグprodrugsプロドラッグ(prodrugs)prodrugs(プロドラッグ)) | 神経原性起立性低血圧neurogenic orthostatic hypotension神経原性起立性低血圧(neurogenic orthostatic hypotension)neurogenic orthostatic hypotension(神経原性起立性低血圧) |
| ドロキシドパdroxidopaドロキシドパ(droxidopa)droxidopa(ドロキシドパ) | 直接(前駆体) | ノルアドレナリンへ変換されるプロドラッグ prodrugsプロドラッグ(prodrugs) prodrugs(プロドラッグ) | 神経原性起立性低血圧neurogenic orthostatic hypotension神経原性起立性低血圧(neurogenic orthostatic hypotension)neurogenic orthostatic hypotension(神経原性起立性低血圧) |
| エフェドリンephedrineエフェドリン(ephedrine)ephedrine(エフェドリン) | 混合 | 直接α/β+遊離促進・再取り込み阻害reuptake inhibition再取り込み阻害(reuptake inhibition)reuptake inhibition(再取り込み阻害) | 低血圧(麻酔時)・鼻閉 |
| メチルフェニデートmethylphenidateメチルフェニデート(methylphenidate)methylphenidate(メチルフェニデート) | 間接(中枢) | ドパミン・ノルアドレナリン再取り込み阻害 reuptake inhibition再取り込み阻害(reuptake inhibition) reuptake inhibition(再取り込み阻害) | ADHD・ナルコレプシーnarcolepsyナルコレプシー(narcolepsy)narcolepsy(ナルコレプシー) |
| アンフェタミン誘導体amfetamine derivativesアンフェタミン誘導体(amfetamine derivatives)amfetamine derivatives(アンフェタミン誘導体) | 間接(中枢) | 遊離促進+再取り込み阻害 reuptake inhibition再取り込み阻害(reuptake inhibition) reuptake inhibition(再取り込み阻害) | ADHD・ナルコレプシーnarcolepsyナルコレプシー(narcolepsy)narcolepsy(ナルコレプシー) |
| リスデキサンフェタミンlisdexamfetamineリスデキサンフェタミン(lisdexamfetamine)lisdexamfetamine(リスデキサンフェタミン) | 間接(中枢) | プロドラッグprodrugs プロドラッグ(prodrugs)prodrugs(プロドラッグ) (乱用抑止設計) | ADHD |
| メタンフェタミンmethamphetamineメタンフェタミン(methamphetamine)methamphetamine(メタンフェタミン) | 間接(中枢) | 輸送体逆転による能動的遊離 | ADHD(米国)。乱用薬物でもある |
| モダフィニルmodafinilモダフィニル(modafinil)modafinil(モダフィニル) | 間接(中枢) | 覚醒促進wakefulness promotion 覚醒促進(wakefulness promotion)wakefulness promotion(覚醒促進) (弱いドパミン再取り込み dopamine reuptake ドパミン再取り込み(dopamine reuptake) dopamine reuptake(ドパミン再取り込み) 阻害) | ナルコレプシーnarcolepsyナルコレプシー(narcolepsy)narcolepsy(ナルコレプシー)・閉塞性睡眠時無呼吸obstructive sleep apnea, OSA閉塞性睡眠時無呼吸(obstructive sleep apnea, OSA)obstructive sleep apnea, OSA(閉塞性睡眠時無呼吸)・交代勤務障害shift work disorder交代勤務障害(shift work disorder)shift work disorder(交代勤務障害) |
| ソルリアムフェトールsolriamfetolソルリアムフェトール(solriamfetol)solriamfetol(ソルリアムフェトール) | 間接(中枢) | ドパミン・ノルアドレナリン再取り込み阻害 reuptake inhibition再取り込み阻害(reuptake inhibition) reuptake inhibition(再取り込み阻害) | 日中過眠excessive daytime sleepiness 日中過眠(excessive daytime sleepiness)excessive daytime sleepiness(日中過眠) (カタプレキシーcataplexy カタプレキシー(cataplexy)cataplexy(カタプレキシー) は適応外) |
| ヒドロキシアンフェタミンhydroxyamphetamineヒドロキシアンフェタミン(hydroxyamphetamine)hydroxyamphetamine(ヒドロキシアンフェタミン)/フォレドリン | 間接(点眼) | 節後神経終末postganglionic nerve terminal 節後神経終末(postganglionic nerve terminal)postganglionic nerve terminal(節後神経終末) からの遊離促進 | Horner症候群Horner syndrome Horner症候群(Horner syndrome)Horner syndrome(Horner症候群) の節前性 preganglionic節前性(preganglionic) preganglionic(節前性)・節後性postganglionic 節後性(postganglionic)postganglionic(節後性) の鑑別 |
出典
- 1.Ephedrine(StatPearls (NCBI Bookshelf)・2023)章の全文で確認した(最終更新2023年5月8日。ライブページがreCAPTCHAを返したため、Internet Archiveの2025年2月9日のスナップショットから取得した)。Mechanism of Actionは逐語で「Ephedrine acts as both a direct and indirect sympathomimetic. It binds directly to both alpha and beta receptors; however, its primary mode of action is indirectly achieved by inhibiting neuronal norepinephrine reuptake and displacing more norepinephrine from storage vesicles」と述べる。同章はさらに、エフェドリンの間接機序が心拍数を保つか増やすのに対しフェニレフリンのようなより直接型の交感神経刺激薬は反射性徐脈を来すこと、間接機序による心血管作用は内因性ノルアドレナリン貯蔵の十分さに依存し、反復・長期使用では貯蔵が枯渇してタキフィラキシーを生じるため静注では持続点滴ではなくボーラス投与で用いられること、α刺激により膀胱頸部平滑筋が収縮するため尿閉・前立腺肥大の患者では注意を要すること、MAO阻害薬の投与から14日以内は避けるか慎重に用いること(シナプスのノルアドレナリンが過剰になり高血圧クリーゼを来しうるため)を述べている閲覧 2026-09-22
- 2.Oral Phenylephrine HCl for Nasal Congestion in Seasonal Allergic Rhinitis: A Randomized, Open-label, Placebo-controlled Study(The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice・2015)抄録(PMID 26143019)で確認した。季節性アレルギー性鼻炎の成人539例を無作為割付けした多施設・非盲検(open-label)の第2相試験で、経口フェニレフリン塩酸塩10・20・30・40 mgを7日間投与した。主要評価項目は治療期間全体を通じた日々の回顧的鼻閉スコアのベースラインからの変化で、いずれの用量群も瞬間評価・回顧的評価のどちらの鼻閉スコアでもプラセボ群と統計学的に有意な差を示さなかった。結論は逐語で「PE HCl, at doses of up to 40 mg every 4 hours, is not significantly better than placebo at relieving nasal congestion in adults with SAR」であり、用量の記載は1日4回ではなく4時間ごとである。忍容性は30 mgまで良好で、治療下発現有害事象は18.4%(最多は頭痛3.0%)だった閲覧 2026-09-22
- 3.Amending Over-the-Counter Monograph M012: Cold, Cough, Allergy, Bronchodilator, and Antiasthmatic Drug Products for Over-the-Counter Human Use(U.S. Food and Drug Administration(Federal Register、Docket No. FDA-2024-N-4734)・2024)FDAが2024年11月8日付の官報告示で、経口投与のフェニレフリン塩酸塩および発泡剤形のフェニレフリン重酒石酸塩を「鼻閉に有効でない」としてOTCモノグラフM012の鼻閉用有効成分から除外する提案(proposed administrative order OTC000036、意見受付は2025年5月7日まで)を公表したこと。これは提案の段階の告示であって最終決定ではないこと。またこの提案は経口製剤に限定されており、点鼻・点眼など局所投与のフェニレフリン製剤は対象に含まれないこと閲覧 2026-09-22
- 4.Monoamine Oxidase Inhibitors (MAOIs)(StatPearls (NCBI Bookshelf)・2025)章の全文で確認した(最終更新2025年12月13日。Internet Archiveの2026年7月10日のスナップショットから取得した)。フェネルジン・トラニルシプロミンなど非選択的・不可逆的MAO阻害薬はチラミンを多く含む食品の摂取により高血圧クリーゼのリスクが高まる一方、セレギリンなど選択的MAO-B阻害薬ではそのリスクが低いこと。加えて禁忌の節は逐語で「SSRIs, SNRIs, TCAs, bupropion, mirtazapine, St. John's wort, and sympathomimetic amines, including stimulants, are contraindicated with MAOIs」と述べ、交感神経刺激アミン(精神刺激薬を含む)をMAO阻害薬との併用禁忌に挙げている閲覧 2026-09-22