アンフェタミン誘導体

🧠 全体像：アンフェタミン誘導体 amfetamine derivatives アンフェタミン誘導体（amfetamine derivatives） amfetamine derivatives（アンフェタミン誘導体） はメチルフェニデート methylphenidate メチルフェニデート（methylphenidate） methylphenidate（メチルフェニデート） と同じ「間接型indirect 間接型（indirect）indirect（間接型） 中枢神経刺激薬 CNS stimulants中枢神経刺激薬（CNS stimulants） CNS stimulants（中枢神経刺激薬）」だが、シナプス小胞synaptic vesicle シナプス小胞（synaptic vesicle）synaptic vesicle（シナプス小胞） からモノアミン monoamine モノアミン（monoamine） monoamine（モノアミン） を積極的に追い出す放出促進 release enhancement 放出促進（release enhancement） release enhancement（放出促進） 作用を持つ分だけ機序が一段強力で、乱用リスクも高い。この弱点を設計で克服したのがプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） のリスデキサンフェタミン lisdexamfetamine リスデキサンフェタミン（lisdexamfetamine） lisdexamfetamine（リスデキサンフェタミン） で、「代謝で律速する」という発想そのものが薬理学 pharmacology 薬理学（pharmacology） pharmacology（薬理学） の良問になる。日本では覚醒剤取締法 Stimulants Control Act (Japan) 覚醒剤取締法（Stimulants Control Act (Japan)） Stimulants Control Act (Japan)（覚醒剤取締法） の規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 下にありながら、リスデキサンフェタミンlisdexamfetamine リスデキサンフェタミン（lisdexamfetamine）lisdexamfetamine（リスデキサンフェタミン） だけは「覚醒剤stimulant (Japanese Stimulants Control Act class)覚醒剤（stimulant (Japanese Stimulants Control Act class)）stimulant (Japanese Stimulants Control Act class)（覚醒剤）」ではなく「覚醒剤原料stimulant raw material (Japanese regulatory class)覚醒剤原料（stimulant raw material (Japanese regulatory class)）stimulant raw material (Japanese regulatory class)（覚醒剤原料）」に指定され小児期ADHDADHD（attention-deficit/hyperactivity disorder）に承認されているという、国ごと・薬剤ごとの線引きの違いも、この薬を理解する上で欠かせない一点。

薬効群の中での位置づけ

⭐ NICEガイドラインでは成人ADHDの第一選択にメチルフェニデート methylphenidate メチルフェニデート（methylphenidate） methylphenidate（メチルフェニデート） と並びリスデキサンフェタミン lisdexamfetamine リスデキサンフェタミン（lisdexamfetamine） lisdexamfetamine（リスデキサンフェタミン） （アンフェタミン誘導体amfetamine derivatives アンフェタミン誘導体（amfetamine derivatives）amfetamine derivatives（アンフェタミン誘導体） のプロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ））を挙げるが、これは英国など一部の国での位置づけであり、日本ではリスデキサンフェタミン lisdexamfetamine リスデキサンフェタミン（lisdexamfetamine） lisdexamfetamine（リスデキサンフェタミン） が小児期ADHDに限って承認されており、成人ADHDへの適応は無い（覚醒剤取締法Stimulants Control Act (Japan) 覚醒剤取締法（Stimulants Control Act (Japan)）Stimulants Control Act (Japan)（覚醒剤取締法） 上は「覚醒剤stimulant (Japanese Stimulants Control Act class)覚醒剤（stimulant (Japanese Stimulants Control Act class)）stimulant (Japanese Stimulants Control Act class)（覚醒剤）」ではなく「覚醒剤原料stimulant raw material (Japanese regulatory class)覚醒剤原料（stimulant raw material (Japanese regulatory class)）stimulant raw material (Japanese regulatory class)（覚醒剤原料）」に指定され、登録医療機関・登録薬局を通じてのみ処方できる）。日本の成人ADHDの第一選択はメチルフェニデート methylphenidate メチルフェニデート（methylphenidate） methylphenidate（メチルフェニデート） （コンサータ）・アトモキセチンatomoxetineアトモキセチン（atomoxetine）atomoxetine（アトモキセチン）・グアンファシンguanfacine グアンファシン（guanfacine）guanfacine（グアンファシン） である。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amfetamine derivatives'>アンフェタミン誘導体</span>"] --> B["脂溶性が高く<span class='jp-term jp-term-diagram' title='presynaptic terminal'>前シナプス終末</span>へ拡散、または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct antiglobulin test'>DAT</span>/NETを介して能動的に取り込まれる"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vesicular monoamine transporter 2'>VMAT2</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vesicular monoamine transporter, VMAT'>小胞モノアミントランスポーター</span>）を阻害・撹乱"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic vesicle'>シナプス小胞</span>内のDA/NAが細胞質へ漏れ出す"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct antiglobulin test'>DAT</span>/NETが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reverse transport'>逆走</span>してDA/NAを<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic cleft'>シナプス間隙</span>へ排出"]
    B --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct antiglobulin test'>DAT</span>/NETの再取り込みも同時に阻害"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic cleft'>シナプス間隙</span>のDA/NA濃度が大幅に↑（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='methylphenidate'>メチルフェニデート</span>より強力）"]
    F --> G
    B --> H["弱い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monoamine oxidase'>MAO</span>阻害作用も一部併せ持つ"]
    H --> G

💡 リスデキサンフェタミンlisdexamfetamine リスデキサンフェタミン（lisdexamfetamine）lisdexamfetamine（リスデキサンフェタミン） （アンフェタミン誘導体amfetamine derivatives アンフェタミン誘導体（amfetamine derivatives）amfetamine derivatives（アンフェタミン誘導体） の代表的なプロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ））は、デキサンフェタミンdexamfetamine デキサンフェタミン（dexamfetamine）dexamfetamine（デキサンフェタミン） にL-リジン L-lysine L-リジン（L-lysine） L-lysine（L-リジン） を結合させた不活性型 inactive form 不活性型（inactive form） inactive form（不活性型） で、主に赤血球上のペプチダーゼ peptidase ペプチダーゼ（peptidase） peptidase（ペプチダーゼ） による酵素的切断でのみ活性体が放出される。 この変換速度が律速段階 rate-limiting step 律速段階（rate-limiting step） rate-limiting step（律速段階） になるため、経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） 量を増やしても、あるいは砕いて鼻腔・静脈から投与しても放出速度は大きく変わらない——乱用時に用量を「急上昇surge急上昇（surge）surge（急上昇）」させる手段そのものを設計上つぶすという、プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） 化による乱用対策の好例になっている。

適応

用法・用量

PO。目安：少量から開始し症状に応じて漸増する。規制薬物controlled substance 規制薬物（controlled substance）controlled substance（規制薬物） であり、承認・流通状況は国により大きく異なる（日本では覚醒剤取締法 Stimulants Control Act (Japan) 覚醒剤取締法（Stimulants Control Act (Japan)） Stimulants Control Act (Japan)（覚醒剤取締法） の規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 対象）。実際の用量は製剤・年齢・体重で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

⚠️ クラスノートだが、「禁忌」と書ける範囲は個々の製剤の添付文書で決まる。 以下はこの群で唯一日本と欧州の双方に承認があるリスデキサンフェタミンlisdexamfetamineリスデキサンフェタミン（lisdexamfetamine）lisdexamfetamine（リスデキサンフェタミン）の禁忌欄で確かめた範囲であり、他のアンフェタミン誘導体 amfetamine derivatives アンフェタミン誘導体（amfetamine derivatives） amfetamine derivatives（アンフェタミン誘導体） （デキサンフェタミンdexamfetamineデキサンフェタミン（dexamfetamine）dexamfetamine（デキサンフェタミン）・混合アンフェタミン amphetamine アンフェタミン（amphetamine） amphetamine（アンフェタミン） 塩など）は国により承認状況が異なるため、そのままの一般化はできない。

• ⚠️ 心筋症は、日本・欧州とも禁忌欄には入っていない。 欧州の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は4.4に「心筋症」という独立した見出しを置き、アンフェタミンamphetamine アンフェタミン（amphetamine）amphetamine（アンフェタミン） の慢性使用でもリスデキサンフェタミン lisdexamfetamine リスデキサンフェタミン（lisdexamfetamine） lisdexamfetamine（リスデキサンフェタミン） でも心筋症の発現が報告されているとし、さらに「重篤な構造的心異常、心筋症、重篤な調律 rhythm 調律（rhythm） rhythm（調律） 異常その他の重篤な心疾患があり刺激薬の交感神経刺激作用に対して脆弱になりうる小児・青年には、刺激薬を一般に使用すべきでない」「成人でもそうした異常のある者は一般に刺激薬で治療すべきでない」と述べる¹。日本の電子添文では心筋症は重大な副作用（頻度不明）として挙がる²。肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症）を含む構造的心疾患 inherited/structural disease 構造的心疾患（inherited/structural disease） inherited/structural disease（構造的心疾患） を「禁忌」と一語で覚えると、どの文書のどの節の話かを取り違える——避ける向きは共通だが、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上の区分は禁忌ではなく警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） である
• ⚠️ 中枢刺激薬central nervous system stimulant 中枢刺激薬（central nervous system stimulant）central nervous system stimulant（中枢刺激薬） はけいれん閾値 seizure threshold けいれん閾値（seizure threshold） seizure threshold（けいれん閾値） を下げうる。てんかんの既往がある患者では慎重投与
• 依存性：放出促進 release enhancement 放出促進（release enhancement） release enhancement（放出促進） 作用を持つ分、メチルフェニデートmethylphenidateメチルフェニデート（methylphenidate）methylphenidate（メチルフェニデート）より依存・乱用のリスクが高いとされる。日本の禁忌欄が薬物乱用drug abuse薬物乱用（drug abuse）drug abuse（薬物乱用）の既往を挙げるのはこの反映である²

副作用

まとめ

• 間接型indirect 間接型（indirect）indirect（間接型） 中枢神経刺激薬 CNS stimulants中枢神経刺激薬（CNS stimulants） CNS stimulants（中枢神経刺激薬）。メチルフェニデートmethylphenidate メチルフェニデート（methylphenidate）methylphenidate（メチルフェニデート） との違いはモノアミンmonoamine モノアミン（monoamine）monoamine（モノアミン） の放出促進 release enhancement 放出促進（release enhancement） release enhancement（放出促進） 作用を持つこと——機序が一段強力な分、乱用リスクも高い。
• リスデキサンフェタミンlisdexamfetamine リスデキサンフェタミン（lisdexamfetamine）lisdexamfetamine（リスデキサンフェタミン） は赤血球酵素による律速変換を利用したプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） で、乱用時の急激な用量上昇を設計上防ぐ。
• 日本ではリスデキサンフェタミン lisdexamfetamine リスデキサンフェタミン（lisdexamfetamine） lisdexamfetamine（リスデキサンフェタミン） が「覚醒剤原料stimulant raw material (Japanese regulatory class)覚醒剤原料（stimulant raw material (Japanese regulatory class)）stimulant raw material (Japanese regulatory class)（覚醒剤原料）」として小児期ADHDに限り承認されている（登録医療機関・登録薬局を通じてのみ処方可）——NICEガイドラインの成人ADHD第一選択という位置づけは英国など一部の国に限られる点に注意。
• リスデキサンフェタミンlisdexamfetamineリスデキサンフェタミン（lisdexamfetamine）lisdexamfetamine（リスデキサンフェタミン）の禁忌欄で確かめられる範囲では、甲状腺機能亢進（バセドウ病Graves diseaseバセドウ病（Graves disease）Graves disease（バセドウ病）が代表）・褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）・心血管障害・緑内障・興奮状態・MAO阻害薬併用が日欧に共通し、日本はさらに薬物乱用drug abuse薬物乱用（drug abuse）drug abuse（薬物乱用）の既往とチックticチック（tic）tic（チック）/Tourette症候群を挙げる¹²。
• ⚠️ 心筋症・構造的心異常は禁忌欄ではなく警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） の側にある。 欧州の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は4.4で「刺激薬を一般に使用すべきでない」と述べ、日本では重大な副作用として心筋症を挙げる¹²。
• 中枢刺激薬central nervous system stimulant 中枢刺激薬（central nervous system stimulant）central nervous system stimulant（中枢刺激薬） はけいれん閾値 seizure threshold けいれん閾値（seizure threshold） seizure threshold（けいれん閾値） を下げるため、てんかん既往には慎重投与。