サフィナミド

🧠 全体像：サフィナミド safinamide サフィナミド（safinamide） safinamide（サフィナミド） は、同じ「選択的MAO-B阻害薬 MAO-B inhibitorMAO-B阻害薬（MAO-B inhibitor） MAO-B inhibitor（MAO-B阻害薬）」であるセレギリンselegilineセレギリン（selegiline）selegiline（セレギリン）・ラサギリンrasagilineラサギリン（rasagiline）rasagiline（ラサギリン）とは一線を画す二重機序dual mechanism of action二重機序（dual mechanism of action）dual mechanism of action（二重機序）を持つ薬である。ドパミン分解を抑えるMAO-B阻害作用に加えて、電位依存性Na⁺チャネルvoltage-gated Na+ channel 電位依存性Na⁺チャネル（voltage-gated Na+ channel）voltage-gated Na+ channel（電位依存性Na⁺チャネル） を阻害してグルタミン酸放出 glutamate release グルタミン酸放出（glutamate release） glutamate release（グルタミン酸放出） を抑えるという、非ドパミン系の作用を併せ持つ。ドパミン系だけでなくグルタミン酸系 glutamatergic system グルタミン酸系（glutamatergic system） glutamatergic system（グルタミン酸系） にも手を入れるという発想は、ゾニサミドzonisamideゾニサミド（zonisamide）zonisamide（ゾニサミド）がNa/T型Ca遮断とMAO-B阻害を併せ持つ構造と似ているが、狙う神経伝達物質が違う。日本では2019年承認と比較的新しく、2018年のパーキンソン病診療ガイドラインには一度も登場しない。

薬効群の中での位置づけ

⭐ サフィナミドsafinamide サフィナミド（safinamide）safinamide（サフィナミド） だけが「可逆的」阻害薬である。 セレギリンselegilineセレギリン（selegiline）selegiline（セレギリン）・ラサギリンrasagiline ラサギリン（rasagiline）rasagiline（ラサギリン） の不可逆的阻害 irreversible inhibition 不可逆的阻害（irreversible inhibition） irreversible inhibition（不可逆的阻害） は酵素の新規合成を待つまで作用が続くのに対し、サフィナミドsafinamide サフィナミド（safinamide）safinamide（サフィナミド） は可逆的なので薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） どおりに作用が消退しやすいという違いがある。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='safinamide'>サフィナミド</span>が<br>MAO-Bへ可逆的に結合"] --> B["ドパミン分解が抑制され<br>内因性・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='levodopa'>レボドパ</span>由来の<br>ドパミン濃度が上昇"]
    C["同時に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='voltage-gated Na+ channel'>電位依存性Na⁺チャネル</span>を阻害"] --> D["グルタミン酸の放出が抑制される"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='levodopa'>レボドパ</span>効果の増強・延長"]
    D --> F["グルタミン酸過剰による<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='excitotoxicity'>神経興奮毒性</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='motor complications'>運動合併症</span>の<br>関与を弱める（理論的機序）"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='levodopa'>レボドパ</span>併用下での<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='wearing-off'>ウェアリングオフ</span>改善"]
    F --> G

💡 「なぜドパミンを増やす薬にNa⁺チャネル阻害作用まで足したのか」がこの薬の設計思想 design principle 設計思想（design principle） design principle（設計思想） である。 MAO-B阻害だけでドパミン濃度を上げる方法はセレギリン selegilineセレギリン（selegiline） selegiline（セレギリン）・ラサギリンrasagiline ラサギリン（rasagiline）rasagiline（ラサギリン） で既にある。サフィナミドsafinamide サフィナミド（safinamide）safinamide（サフィナミド） はそこにグルタミン酸系 glutamatergic system グルタミン酸系（glutamatergic system） glutamatergic system（グルタミン酸系） への作用を重ね、理論上はジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） など過剰なグルタミン酸伝達が関わるとされる運動合併症 motor complications 運動合併症（motor complications） motor complications（運動合併症） への影響も期待して設計された、二重機序dual mechanism of action 二重機序（dual mechanism of action）dual mechanism of action（二重機序） を持つ唯一のMAO-B阻害薬 MAO-B inhibitorMAO-B阻害薬（MAO-B inhibitor） MAO-B inhibitor（MAO-B阻害薬）という点が試験で問われやすい¹。

薬物動態

適応

⚠️ 「ガイドラインに載っていない」を「エビデンスが無い」と読み違えない。 SETTLE試験自体は2017年に公表されている国際的な第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） であり、日本の承認・ガイドライン改訂のタイミングが後追いになっているだけである。

用法・用量

• レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 含有製剤と必ず併用する。単独療法としての用法は無い¹
• 通常、成人にはサフィナミド safinamide サフィナミド（safinamide） safinamide（サフィナミド） として50 mgを1日1回経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） し、症状に応じて100 mgを1日1回経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） できる¹
• ⚠️ 肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） では重症度で扱いが3段階に分かれる。 電子添文2.4は重度（Child-Pugh分類Child-Pugh classification Child-Pugh分類（Child-Pugh classification）Child-Pugh classification（Child-Pugh分類） C）を禁忌とし、7.2は中等度（Child-Pugh分類Child-Pugh classification Child-Pugh分類（Child-Pugh classification）Child-Pugh classification（Child-Pugh分類） B）では1日50 mgを超えて投与しないと定める（＝増量オプションが使えない）。軽度については用量の上限規定は置かれていない¹。米国の添付文書も同じ線引きで、中等度は50 mg/日を上限とし、投与中に中等度から重度へ進行した場合は投与を中止するとしている⁴

禁忌・注意

• 日本の電子添文（2024年1月改訂・第5版）の禁忌は6項目：①他のMAO阻害剤 monoamine oxidase inhibitor MAO阻害剤（monoamine oxidase inhibitor） monoamine oxidase inhibitor（MAO阻害剤） （セレギリンselegilineセレギリン（selegiline）selegiline（セレギリン）・ラサギリンrasagilineラサギリン（rasagiline）rasagiline（ラサギリン））投与中、②ペチジンpethidineペチジン（pethidine）pethidine（ペチジン）・トラマドールtramadolトラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール）・タペンタドールtapentadolタペンタドール（tapentadol）tapentadol（タペンタドール）含有製剤投与中、③三環系・四環系tetracyclic 四環系（tetracyclic）tetracyclic（四環系） 抗うつ剤、SSRI、SNRI、ボルチオキセチンvortioxetineボルチオキセチン（vortioxetine）vortioxetine（ボルチオキセチン）、アトモキセチンatomoxetineアトモキセチン（atomoxetine）atomoxetine（アトモキセチン）、ミルタザピンmirtazapineミルタザピン（mirtazapine）mirtazapine（ミルタザピン）、フェンフルラミンfenfluramineフェンフルラミン（fenfluramine）fenfluramine（フェンフルラミン）、中枢神経刺激剤（メチルフェニデートmethylphenidateメチルフェニデート（methylphenidate）methylphenidate（メチルフェニデート）・リスデキサンフェタミンlisdexamfetamineリスデキサンフェタミン（lisdexamfetamine）lisdexamfetamine（リスデキサンフェタミン）・メタンフェタミンmethamphetamineメタンフェタミン（methamphetamine）methamphetamine（メタンフェタミン））などを投与中、④重度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） （Child-Pugh分類Child-Pugh classification Child-Pugh分類（Child-Pugh classification）Child-Pugh classification（Child-Pugh分類） C）、⑤本剤の成分に対する過敏症の既往、⑥妊婦又は妊娠している可能性のある女性¹
• ⚠️ 禁忌の中身は国で違う。項目数だけを覚えない。 米国の添付文書は妊婦を禁忌に挙げない一方、日本には無いデキストロメトルファンdextromethorphanデキストロメトルファン（dextromethorphan）dextromethorphan（デキストロメトルファン）・セイヨウオトギリソウSt John's wort セイヨウオトギリソウ（St John's wort）St John's wort（セイヨウオトギリソウ） （セント・ジョーンズ・ワート）・シクロベンザプリン・リネゾリドを禁忌に名指ししている⁴。「禁忌は◯項目」と書くときは、どの国のどの文書を読んだのかを添える
• ⚠️ セロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）・高血圧クリーゼhypertensive crisis 高血圧クリーゼ（hypertensive crisis）hypertensive crisis（高血圧クリーゼ） のリスク——MAO阻害剤 monoamine oxidase inhibitor MAO阻害剤（monoamine oxidase inhibitor） monoamine oxidase inhibitor（MAO阻害剤） や各種抗うつ剤との併用で重篤な副作用として警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） されている。他のMAO-B阻害薬 MAO-B inhibitor MAO-B阻害薬（MAO-B inhibitor） MAO-B inhibitor（MAO-B阻害薬） から切り替える際は十分な休薬期間 hormone-free interval (drug-free interval) 休薬期間（hormone-free interval (drug-free interval)） hormone-free interval (drug-free interval)（休薬期間） を置く¹
• ⚠️ 衝動制御障害impulse control disorder衝動制御障害（impulse control disorder）impulse control disorder（衝動制御障害）（病的賭博pathological gambling病的賭博（pathological gambling）pathological gambling（病的賭博）、病的性欲亢進hypersexuality 病的性欲亢進（hypersexuality）hypersexuality（病的性欲亢進） 等）が現れることがある。本人からは申告されにくいため家族も含めて能動的に確認する¹
• 日中の傾眠・前兆aura 前兆（aura）aura（前兆） のない突発的睡眠 sudden onset of sleep 突発的睡眠（sudden onset of sleep） sudden onset of sleep（突発的睡眠） が生じうるため、自動車の運転等危険を伴う機械の操作は避けさせる¹
• 起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）による転倒リスク fall risk 転倒リスク（fall risk） fall risk（転倒リスク） の増加に注意する¹
• 悪性症候群neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群） （頻度不明）が重大な副作用として挙げられており、他のドパミン作動性薬と同様、急な中止・減量は避ける¹

副作用

⚠️ ジスキネジアdyskinesia ジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア） の頻度がプラセボ群の約3倍（14.6% vs 5.5%）である。 これはレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） 効果を増強する薬に共通する現象であり、「オン時間on time オン時間（on time）on time（オン時間） が延びる＝良いことずくめ」ではなく、ジスキネジアdyskinesia ジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア） の悪化とセットで評価する²。

まとめ

• サフィナミドsafinamide サフィナミド（safinamide）safinamide（サフィナミド） は選択的・可逆的なMAO-B阻害作用と、電位依存性Na⁺チャネルvoltage-gated Na+ channel 電位依存性Na⁺チャネル（voltage-gated Na+ channel）voltage-gated Na+ channel（電位依存性Na⁺チャネル） 阻害によるグルタミン酸放出 glutamate release グルタミン酸放出（glutamate release） glutamate release（グルタミン酸放出） 抑制作用を併せ持つ、二重機序dual mechanism of action 二重機序（dual mechanism of action）dual mechanism of action（二重機序） のパーキンソン病補助薬である。
• セレギリンselegilineセレギリン（selegiline）selegiline（セレギリン）・ラサギリンrasagiline ラサギリン（rasagiline）rasagiline（ラサギリン） と異なり中枢刺激性の代謝物を生じず、可逆的阻害reversible inhibition 可逆的阻害（reversible inhibition）reversible inhibition（可逆的阻害） という薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 上の違いを持つ。
• レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 含有製剤と必ず併用し、通常50 mg・症状により100 mgを1日1回投与する。
• SETTLE試験（549例、24週）でオン時間 on time オン時間（on time） on time（オン時間） の有意な延長（群間差0.96時間、P<0.001）を示した一方、ジスキネジアdyskinesia ジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア） の頻度もプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） の約3倍に増加した。
• 日本では2019年承認と比較的新しく、2018年のパーキンソン病診療ガイドラインには一度も登場しない。「載っていない＝エビデンスが無い」ではなく、承認時期の後先の問題である。
• 禁忌が多岐にわたる（他のMAO阻害薬、ペチジンpethidine ペチジン（pethidine）pethidine（ペチジン） 等のオピオイド、多くの向精神薬 psychotropic drug向精神薬（psychotropic drug） psychotropic drug（向精神薬））ため、併用薬の確認がとくに重要になる。⚠️ 日本の電子添文の禁忌は6項目だが、禁忌の中身は国で違う（米国は妊婦を挙げず、デキストロメトルファンdextromethorphanデキストロメトルファン（dextromethorphan）dextromethorphan（デキストロメトルファン）・セイヨウオトギリソウSt John's wortセイヨウオトギリソウ（St John's wort）St John's wort（セイヨウオトギリソウ）・リネゾリドを挙げる）。
• 肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） は重症度で扱いが分かれる。重度Child-Pugh C 重度（Child-Pugh C）Child-Pugh C（重度） は禁忌、中等度Child-Pugh B 中等度（Child-Pugh B）Child-Pugh B（中等度） は1日50 mgが上限で、日米の添付文書が同じ線引きをしている。