ジスキネジア

🧠 全体像：「ジスキネジアdyskinesiaジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア）」は本来、不随意運動全般を指す総称だが、臨床で使うときはほぼ必ず「薬剤によって誘発された不随意運動」を意味する。その中身は機序も対応も正反対の2系統に分かれる。①レボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）誘発性ジスキネジア dyskinesiaジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア）はパーキンソン病治療中の拍動的な過剰ドパミン刺激で生じ、服薬タイミングとの時間関係だけで3つの型に分かれる。②遅発性ジスキネジア tardive dyskinesia遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia） tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア）は抗精神病薬などドパミン受容体遮断薬 dopamine receptor blocking agent ドパミン受容体遮断薬（dopamine receptor blocking agent） dopamine receptor blocking agent（ドパミン受容体遮断薬） への長期曝露で生じ、受容体の過感受性 supersensitivity 過感受性（supersensitivity） supersensitivity（過感受性） という真逆の機序による。この2系統を取り違えると、増量すべきか減量すべきかという対応がそのまま逆になる。

定義と用語の整理

同じ「ジスキネジアdyskinesiaジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア）」という語でも、原因薬と時間経過 time course 時間経過（time course） time course（時間経過） が違えば中身も対応もまったく異なる。

⭐ レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 誘発性の3型は、病態そのものではなく「服薬タイミングとの時間関係」でしか区別できない。 ピーク時・二相性bi-phasic二相性（bi-phasic）bi-phasic（二相性）・オフ期ジストニアoff-period dystonia オフ期ジストニア（off-period dystonia）off-period dystonia（オフ期ジストニア） という名称は臨床像の分類であると同時に、いつ悪化するかを問診 medical interview (history-taking)問診（medical interview (history-taking)） medical interview (history-taking)（問診）・服薬日誌で確認しない限り決められない診断名でもある。

⚠️ レボドパ誘発性ジスキネジアlevodopa-induced dyskinesia レボドパ誘発性ジスキネジア（levodopa-induced dyskinesia）levodopa-induced dyskinesia（レボドパ誘発性ジスキネジア） は、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 単独の問題ではない。ウェアリングオフwearing-off ウェアリングオフ（wearing-off）wearing-off（ウェアリングオフ） に足す補助薬そのものが頻度を上げる。 レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 含有製剤との併用が用法に書き込まれているイストラデフィリン（アデノシンA2A受容体拮抗薬）では、日本の電子添文のその他の副作用で5%以上の欄に載るのはジスキネジー16.9%と便秘5.1%の2つだけであり、既にジスキネジーのある患者では悪化させることがあるとして減量・休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）・中止の検討を求めている。さらにエンタカポンentacaponeエンタカポン（entacapone）entacapone（エンタカポン）との併用ではジスキネジーの発現頻度の上昇が認められている（機序は不明と明記）⁴。米国の添付文書も「レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） との併用でジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） を生じ、または既存のジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） を悪化させうる」を警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） の筆頭に置き、対照試験4件の併合で発現率を20 mg群15%・40 mg群17%・プラセボ群8%とし、投与中止に至った副作用として最も多かったのがジスキネジア dyskinesiaジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア）だったと記している⁵。

⚠️ 抗精神病薬の錐体外路系 extrapyramidal system 錐体外路系（extrapyramidal system） extrapyramidal system（錐体外路系） 有害事象は発症までの時間で並ぶ。 急性ジストニアacute dystonia急性ジストニア（acute dystonia）acute dystonia（急性ジストニア）（数時間〜日）→アカシジアakathisiaアカシジア（akathisia）akathisia（アカシジア）（数日〜週）→薬剤性パーキンソン症候群drug-induced parkinsonism薬剤性パーキンソン症候群（drug-induced parkinsonism）drug-induced parkinsonism（薬剤性パーキンソン症候群）（数週）→遅発性ジスキネジア tardive dyskinesia 遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia） tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア） （月〜年）の順に遅れて出現し、遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia 遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア） だけが原因薬の中止後も残ることがある。

病態生理

⭐ レボドパ誘発性ジスキネジアlevodopa-induced dyskinesia レボドパ誘発性ジスキネジア（levodopa-induced dyskinesia）levodopa-induced dyskinesia（レボドパ誘発性ジスキネジア） は「拍動的な過剰ドパミン刺激」、遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia 遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア） は「受容体遮断receptor blockade 受容体遮断（receptor blockade）receptor blockade（受容体遮断） への適応（過感受性supersensitivity過感受性（supersensitivity）supersensitivity（過感受性））」という正反対の機序で生じる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nigrostriatal'>黒質線条体</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='dopaminergic nerve terminal'>ドパミン神経終末</span>の<br>進行性脱落（貯蔵・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='buffer capacity'>緩衝能</span>の喪失）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='levodopa'>レボドパ</span>の血中濃度が<br>拍動的に変動する"]
    B --> C["線条体ドパミン受容体が<br>非生理的・拍動的に刺激される"]
    C --> D["血中濃度との時間関係だけで<br>3つの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Clinical Types'>臨床型</span>に分かれる"]

ピーク時ジスキネジアpeak-dose dyskinesia ピーク時ジスキネジア（peak-dose dyskinesia）peak-dose dyskinesia（ピーク時ジスキネジア） は、血中濃度が最も高い「オン」のピークに一致して生じる¹。二相性ジスキネジアdiphasic dyskinesia 二相性ジスキネジア（diphasic dyskinesia）diphasic dyskinesia（二相性ジスキネジア） はこれと違い、オフからオンへ・オンからオフへ移る時期、すなわち血中レボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） 濃度が上昇・下降している最中に出現し、その濃度はピーク時より低い²。オフ期ジストニアoff-period dystonia オフ期ジストニア（off-period dystonia）off-period dystonia（オフ期ジストニア） は血中濃度が最も低い時期に生じる¹。

💡 3型のうち二相性 bi-phasic 二相性（bi-phasic） bi-phasic（二相性） とオフ期は、「ドパミンが多すぎるから不随意運動が出る」という単純な図式では説明できない。 2022年の総説は、D1受容体D1 receptor D1受容体（D1 receptor）D1 receptor（D1受容体） の過剰刺激と直接路 direct pathway 直接路（direct pathway） direct pathway（直接路） の過活動 hyperactivity 過活動（hyperactivity） hyperactivity（過活動） だけでは、ドパミン濃度が低いとき（オフ期ジストニアoff-period dystoniaオフ期ジストニア（off-period dystonia）off-period dystonia（オフ期ジストニア））や上昇・下降しているとき（二相性ジスキネジアdiphasic dyskinesia二相性ジスキネジア（diphasic dyskinesia）diphasic dyskinesia（二相性ジスキネジア））に起こるジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） を説明できない、と明記している¹。

これに対し遅発性ジスキネジア tardive dyskinesia 遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia） tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア） は、慢性的chronic 慢性的（chronic）chronic（慢性的） なD2受容体遮断に対して受容体側が感受性を高める適応（過感受性supersensitivity過感受性（supersensitivity）supersensitivity（過感受性））が中心的な機序と考えられている³。レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 誘発性が「刺激をどう受け取るかの変動」で生じるのに対し、遅発性は「遮断され続けた受容体の反動 recoil反動（recoil） recoil（反動）」で生じる、という向きの違いが対応の違いにそのまま反映される。

⚠️ 見逃してはいけないもの

危険度の高い順に並べる。

• ⚠️ レボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）の突然の中止・大幅な減量は避ける。 ジスキネジアdyskinesia ジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア） への対応で用量を動かす際も、急激な中断はパーキンソニズム parkinsonism パーキンソニズム（parkinsonism） parkinsonism（パーキンソニズム） の急激な悪化や悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）様の高熱症候群を招きうる。
• ⚠️ 遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia 遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア） を「加齢による震え」と見過ごして原因薬を漫然と継続しない。 中止後も症状が持続・増悪しうるため、原因の抗精神病薬を特定し見直すのは早いほど良い³。
• ⚠️ 舞踏病様choreiform 舞踏病様（choreiform）choreiform（舞踏病様） の不随意運動を安易に薬剤性と決めつけない。 Huntington病Huntington diseaseHuntington病（Huntington disease）Huntington disease（Huntington病）や全身性疾患による二次性舞踏病chorea (disease)舞踏病（chorea (disease)）chorea (disease)（舞踏病）を、薬剤曝露歴の確認なしに除外しない。
• ⚠️ ピーク時と二相性 bi-phasic 二相性（bi-phasic） bi-phasic（二相性） では、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 1回量を動かす向きが逆になりうる。 ブラジル神経学会のコンセンサスは、臨床の場ではピーク時ジスキネジア peak-dose dyskinesia ピーク時ジスキネジア（peak-dose dyskinesia） peak-dose dyskinesia（ピーク時ジスキネジア） には1回量を減らして服用回数を増やし、二相性ジスキネジアdiphasic dyskinesia 二相性ジスキネジア（diphasic dyskinesia）diphasic dyskinesia（二相性ジスキネジア） には1回量の増量などでドパミン刺激を強めるとしている⁶（二相性bi-phasic 二相性（bi-phasic）bi-phasic（二相性） にはレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） を減らしてドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） を増やす方法も挙がる。下の「対症療法の考え方」を参照）。型の取り違えが、そのまま1回量の調整の誤りになる。

鑑別の進め方

flowchart TD
    A["不随意運動を訴える"] --> B{"原因薬は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='levodopa'>レボドパ</span>系か<br>抗精神病薬系か"}
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='levodopa'>レボドパ</span>系"| C{"血中濃度との<br>時間関係は？"}
    C -->|"血中濃度が最も高い<br>時期に悪化"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peak-dose dyskinesia'>ピーク時ジスキネジア</span>を疑う<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='choreiform'>舞踏病様</span>、最多）"]
    C -->|"効果の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='upstroke'>立ち上がり</span>・<br>切れ際に悪化"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diphasic dyskinesia'>二相性ジスキネジア</span>を疑う<br>（下肢優位、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dystonic'>ジストニア様</span>）"]
    C -->|"薬効切れ時（早朝など）に<br>発症時の患側の足の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='varus / inversion'>内反</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='toe(s)'>足趾</span>の下方屈曲"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='off-period dystonia'>オフ期ジストニア</span>を疑う"]
    B -->|"抗精神病薬系<br>（数か月〜年の曝露歴）"| G["口部・舌・顎の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='stereotyped movements'>常同運動</span>を確認する"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tardive dyskinesia'>遅発性ジスキネジア</span>を疑い<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS)'>AIMS</span>で評価する"]
    B -->|"いずれの曝露歴もない"| I["遺伝性・自己免疫性・代謝性の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='secondary chorea'>二次性舞踏病</span>など他の原因を検討"]

対症療法の考え方

• ピーク時ジスキネジアpeak-dose dyskinesiaピーク時ジスキネジア（peak-dose dyskinesia）peak-dose dyskinesia（ピーク時ジスキネジア）：レボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） の1回量を減らし、服用回数を増やす⁶。
• 二相性ジスキネジアdiphasic dyskinesia二相性ジスキネジア（diphasic dyskinesia）diphasic dyskinesia（二相性ジスキネジア）：濃度の上昇時と下降時の2回に起こるため、治療はより複雑になる¹。対応は資料によって2通りが挙がる。
  • ブラジル神経学会の運動症状治療コンセンサス（2022年）は、臨床の場ではドパミン刺激を強める方針をとり、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） の1回量を増やすか、ドパミン作動薬dopamine agonistドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬）・COMTCOMT（catechol-O-methyltransferase）阻害薬・MAO-BMAO-B（monoamine oxidase B）阻害薬を追加するとしている。ただし同じ箇所で、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） の投与方法でジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） を抑える方法を検討した質の高い研究は無いと明記している⁶。
  • 2022年の総説は、一つの方法としてレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） を減量し、半減期の長いドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） を増量して血中濃度の変動を小さくすることを挙げ、レボドパ・カルビドパlevodopa-carbidopaレボドパ・カルビドパ（levodopa-carbidopa）levodopa-carbidopa（レボドパ・カルビドパ）経腸ゲルも二相性ジスキネジア diphasic dyskinesia 二相性ジスキネジア（diphasic dyskinesia） diphasic dyskinesia（二相性ジスキネジア） を改善することが示されているとしている¹。
  • 両者はレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） 1回量を動かす向きが違うが、ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） を加える・増やす点は共通している。
• 共通の薬物治療：国際パーキンソン病・運動障害学会（MDSMDS, myelodysplastic syndrome）の2018年のエビデンス評価は、抄録abstract 抄録（abstract）abstract（抄録） で、ジスキネジアdyskinesia ジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア） に対して「臨床的に有用」な治療としてアマンタジンamantadineアマンタジン（amantadine）amantadine（アマンタジン）・クロザピンclozapineクロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン）・両側の視床下核 subthalamic nucleus 視床下核（subthalamic nucleus） subthalamic nucleus（視床下核） または淡蒼球内節 globus pallidus internus (GPi) 淡蒼球内節（globus pallidus internus (GPi)） globus pallidus internus (GPi)（淡蒼球内節） の脳深部刺激療法 deep brain stimulation, DBS 脳深部刺激療法（deep brain stimulation, DBS） deep brain stimulation, DBS（脳深部刺激療法） を挙げている⁷。⚠️ ただし資料によって格付けが割れる。 ブラジル神経学会のコンセンサス（2022年）はアマンタジン amantadine アマンタジン（amantadine） amantadine（アマンタジン） をLevel B（おそらく有効）とする一方、クロザピンclozapine クロザピン（clozapine）clozapine（クロザピン） はLevel U（エビデンス不十分）に置き、アマンタジンamantadine アマンタジン（amantadine）amantadine（アマンタジン） に反応しない・アマンタジンamantadine アマンタジン（amantadine）amantadine（アマンタジン） を使えない患者の代替と位置づけている⁶。MDSの「臨床的に有用」とそのまま重ならない。米国ではアマンタジン amantadine アマンタジン（amantadine） amantadine（アマンタジン） の徐放製剤 Gocovri 徐放製剤（Gocovri） Gocovri（徐放製剤） が、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 治療中のパーキンソン病のジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） と、オフエピソードへの補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） の2つを適応に持つ。厄介なジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） のある患者を組み入れたプラセボ対照試験2件で、12週時のジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） 評価尺度（UDysRS＝統一ジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） 評価尺度）の総点が改善し、オフ時間もプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 比で0.9時間・1.1時間短縮した⁸。内服調整で制御できない進行例では、レボドパ・カルビドパlevodopa-carbidopaレボドパ・カルビドパ（levodopa-carbidopa）levodopa-carbidopa（レボドパ・カルビドパ）経腸持続投与continuous enteral infusion 経腸持続投与（continuous enteral infusion）continuous enteral infusion（経腸持続投与） や脳深部刺激療法 deep brain stimulation, DBS 脳深部刺激療法（deep brain stimulation, DBS） deep brain stimulation, DBS（脳深部刺激療法） を専門施設で検討する。
• 遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア）：原因のドパミン受容体遮断薬 dopamine receptor blocking agent ドパミン受容体遮断薬（dopamine receptor blocking agent） dopamine receptor blocking agent（ドパミン受容体遮断薬） の中止・減量・変更をまず検討するが、精神症状の再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） リスクとの綱渡りになる。VMAT2VMAT2（vesicular monoamine transporter 2）阻害薬（バルベナジンvalbenazineバルベナジン（valbenazine）valbenazine（バルベナジン）・デューテトラベナジンdeutetrabenazineデューテトラベナジン（deutetrabenazine）deutetrabenazine（デューテトラベナジン））が中心的な薬物治療で、AIMSによる定期的な監視を要する³。原因薬・機序・治療の詳細は疾患ノート側で扱う。

まとめ

• ジスキネジアdyskinesia ジスキネジア（dyskinesia）dyskinesia（ジスキネジア） は不随意運動の総称としても使われるが、臨床ではほぼ薬剤誘発性の不随意運動を指し、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） 誘発性（パーキンソン病治療の合併症）と遅発性（抗精神病薬などの合併症）という機序が正反対の2系統に分かれる。
• レボドパ誘発性ジスキネジアlevodopa-induced dyskinesia レボドパ誘発性ジスキネジア（levodopa-induced dyskinesia）levodopa-induced dyskinesia（レボドパ誘発性ジスキネジア） はピーク時・二相性bi-phasic二相性（bi-phasic）bi-phasic（二相性）・オフ期ジストニアoff-period dystonia オフ期ジストニア（off-period dystonia）off-period dystonia（オフ期ジストニア） の3型に分かれ、区別は服薬タイミングとの時間関係のみで決まる（ピーク時＝血中濃度が最も高い時期、二相性bi-phasic 二相性（bi-phasic）bi-phasic（二相性） ＝濃度が上昇・下降する移行期でピーク時より低い濃度、オフ期ジストニアoff-period dystonia オフ期ジストニア（off-period dystonia）off-period dystonia（オフ期ジストニア） ＝濃度が最も低い時期）。
• 起因薬をレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） だけに絞らない。ウェアリングオフwearing-off ウェアリングオフ（wearing-off）wearing-off（ウェアリングオフ） に追加する補助薬（イストラデフィリンなど）自体がジスキネジア dyskinesia ジスキネジア（dyskinesia） dyskinesia（ジスキネジア） を増やし、エンタカポンentacapone エンタカポン（entacapone）entacapone（エンタカポン） 併用でさらに頻度が上がる。
• ピーク時ジスキネジアpeak-dose dyskinesia ピーク時ジスキネジア（peak-dose dyskinesia）peak-dose dyskinesia（ピーク時ジスキネジア） はレボドパ levodopa レボドパ（levodopa） levodopa（レボドパ） 1回量を減らして回数を増やす。二相性ジスキネジアdiphasic dyskinesia 二相性ジスキネジア（diphasic dyskinesia）diphasic dyskinesia（二相性ジスキネジア） には、1回量の増量などでドパミン刺激を強める方法（ブラジル神経学会のコンセンサス）と、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） を減らしてドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） を増やし濃度の変動を小さくする方法・経腸持続投与continuous enteral infusion 経腸持続投与（continuous enteral infusion）continuous enteral infusion（経腸持続投与） （2022年の総説）の両方が挙がっており、型の見極めが1回量を動かす向きを左右する。
• 遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia 遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア） は慢性的 chronic 慢性的（chronic） chronic（慢性的） なD2受容体遮断による受容体過感受性 supersensitivity 過感受性（supersensitivity） supersensitivity（過感受性） が機序で、原因薬の中止後も症状が持続・増悪しうる。
• レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） の突然の中止・大幅減量は病期を問わず避ける。パーキンソニズムparkinsonism パーキンソニズム（parkinsonism）parkinsonism（パーキンソニズム） の急激な悪化や悪性症候群 neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome） neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群） 様の病態を招きうる。
• 舞踏病様choreiform 舞踏病様（choreiform）choreiform（舞踏病様） の不随意運動を安易に薬剤性と決めつけず、Huntington病Huntington disease Huntington病（Huntington disease）Huntington disease（Huntington病） など二次性舞踏病 secondary chorea 二次性舞踏病（secondary chorea） secondary chorea（二次性舞踏病） の可能性を必ず除外する。