悪性症候群

🧠 全体像：悪性症候群 neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome） neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群） は、中枢のドパミンD2受容体 dopamine D2 receptor ドパミンD2受容体（dopamine D2 receptor） dopamine D2 receptor（ドパミンD2受容体） が急激に遮断される、あるいはドパミン作動性の刺激が急に失われることで起こる、致死的になりうる症候群である。抗精神病薬の開始・増量・非経口投与parenteral administration 非経口投与（parenteral administration）parenteral administration（非経口投与） のほか抗ドパミン性の制吐薬 antiemetics 制吐薬（antiemetics） antiemetics（制吐薬） でも起こり、パーキンソン病治療薬の急な中止・減量でも同じ病態を来す。臨床像は高体温 hyperthermia高体温（hyperthermia） hyperthermia（高体温）・筋強剛rigidity (muscle rigidity)筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛）・自律神経不安定autonomic instability自律神経不安定（autonomic instability）autonomic instability（自律神経不安定）・意識変容の四徴で、出そろうまで数日〜1〜2週間かけて緩徐に進行する点が、数時間で急激に進行するセロトニン症候群 serotonin syndrome セロトニン症候群（serotonin syndrome） serotonin syndrome（セロトニン症候群） との決定的な違いになる。診断は他疾患を除外した上で複数の基準を参照して判断し、治療は原因薬の即時中止と集中治療 intensive care 集中治療（intensive care） intensive care（集中治療） 下の支持療法が柱で、ダントロレンdantroleneダントロレン（dantrolene）dantrolene（ダントロレン）・ブロモクリプチンbromocriptine ブロモクリプチン（bromocriptine）bromocriptine（ブロモクリプチン） などの薬物療法は重症例への上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） にとどまる。

定義

• 悪性症候群neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群） は、中枢神経系におけるドパミン作動性シグナル dopaminergic signaling ドパミン作動性シグナル（dopaminergic signaling） dopaminergic signaling（ドパミン作動性シグナル） 伝達の急激な障害に関連して生じる、まれで重篤な薬剤性の症候群である。
• 古典的には抗精神病薬などによるドパミンD2受容体dopamine D2 receptor ドパミンD2受容体（dopamine D2 receptor）dopamine D2 receptor（ドパミンD2受容体） 遮断で説明されるが、レボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）・ドパミンアゴニスト agonist アゴニスト（agonist） agonist（アゴニスト） などパーキンソン病治療薬の急な中止・減量でも臨床的にほぼ同一の病態が生じる。この離脱型は「悪性症候群neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群） 様症候群」「パーキンソニズム高熱症候群parkinsonism-hyperpyrexia syndromeパーキンソニズム高熱症候群（parkinsonism-hyperpyrexia syndrome）parkinsonism-hyperpyrexia syndrome（パーキンソニズム高熱症候群）」と呼ばれ、ドパミン作動性シグナルdopaminergic signaling ドパミン作動性シグナル（dopaminergic signaling）dopaminergic signaling（ドパミン作動性シグナル） 喪失という同じ機序の延長線上にある。
• 診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） はDSM-5DSM-5（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition）、Levenson基準（1985年）、2011年の国際コンセンサス基準 International Consensus Criteria 国際コンセンサス基準（International Consensus Criteria） International Consensus Criteria（国際コンセンサス基準） （Delphi法Delphi methodDelphi法（Delphi method）Delphi method（Delphi法））が併存し、単一の標準は定まっていない¹。

原因

⚠️ 危険因子は急速な増量・高用量、非経口（筋注・静注）投与、脱水、身体的拘束、高温多湿環境、精神運動興奮psychomotor agitation精神運動興奮（psychomotor agitation）psychomotor agitation（精神運動興奮）、既往歴である。統合失調症schizophrenia統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症）など抗精神病薬を要する患者で最も多く経験されるが、原因薬はせん妄・悪心への制吐薬 antiemetics 制吐薬（antiemetics） antiemetics（制吐薬） など精神科以外の処方でも広く使われる。

病態

中枢のドパミンD2受容体 dopamine D2 receptor ドパミンD2受容体（dopamine D2 receptor） dopamine D2 receptor（ドパミンD2受容体） 遮断は複数の経路に同時に作用し、それぞれ異なる症状を生む。

flowchart TD
    A["中枢の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dopamine D2 receptor'>ドパミンD2受容体</span>の急激な遮断<br>またはドパミン作動性刺激の急な消失"] --> B["線条体（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nigrostriatal system'>黒質線条体系</span>）"]
    A --> C["視床下部の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thermoregulatory center'>体温調節中枢</span>"]
    A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mesolimbic system'>中脳辺縁系</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mesocortical system'>中脳皮質系</span>"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rigidity (muscle rigidity)'>筋強剛</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lead-pipe'>鉛管様</span>）・振戦"]
    C --> F["熱産生の増加と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heat dissipation'>熱放散</span>の低下<br>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperthermia'>高体温</span>"]
    D --> G["意識変容・精神状態の変化"]
    E --> H["持続的な筋収縮が熱産生をさらに増やす"]
    H --> F

💡 ここでの高体温 hyperthermia 高体温（hyperthermia） hyperthermia（高体温） は視床下部の設定点 set point 設定点（set point） set point（設定点） が上がる「発熱」とは機序が異なり、筋強剛rigidity (muscle rigidity) 筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛） による熱産生増加と自律神経調節 autonomic modulation 自律神経調節（autonomic modulation） autonomic modulation（自律神経調節） 破綻による熱放散 heat dissipation 熱放散（heat dissipation） heat dissipation（熱放散） 低下が重なった「熱収支 net yield 収支（net yield） net yield（収支） の破綻」である。悪性高熱症malignant hyperthermia, MH 悪性高熱症（malignant hyperthermia, MH）malignant hyperthermia, MH（悪性高熱症） と同様に骨格筋のCa²⁺調節破綻が関与すると考えられ、この病態的な近さがダントロレン dantrolene ダントロレン（dantrolene） dantrolene（ダントロレン） の適応外使用 off-label 適応外使用（off-label） off-label（適応外使用） の根拠になっている。

臨床像

⭐ 高体温hyperthermia高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温）・筋強剛rigidity (muscle rigidity)筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛）・自律神経不安定autonomic instability自律神経不安定（autonomic instability）autonomic instability（自律神経不安定）・意識変容の四徴が中心像である。自律神経不安定autonomic instability 自律神経不安定（autonomic instability）autonomic instability（自律神経不安定） は頻脈、血圧の変動（上昇・不安定）、発汗、流涎drooling流涎（drooling）drooling（流涎）、動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）として現れる。

⭐ 症状は原因薬の開始・増量から数日以内に始まり、四徴が出そろうまでに数日、緩徐な例では1〜2週間を要する。 セロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）が24時間以内に急速発症し数日で軽快するのに対し、悪性症候群neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群） は治療下でも軽快までしばしば9〜14日を要する¹。

筋強剛rigidity (muscle rigidity) 筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛） は「鉛管様lead-pipe鉛管様（lead-pipe）lead-pipe（鉛管様）」と表現される持続的な抵抗で、間代性clonic 間代性（clonic）clonic（間代性） の要素（クローヌスclonusクローヌス（clonus）clonus（クローヌス））を伴わない点が神経筋所見上の特徴になる。重症例では嚥下障害・構音障害dysarthria 構音障害（dysarthria）dysarthria（構音障害） を来し、誤嚥性肺炎aspiration pneumonia 誤嚥性肺炎（aspiration pneumonia）aspiration pneumonia（誤嚥性肺炎） のリスクが高まる。

診断

診断は特異的バイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） を欠く除外診断diagnosis of exclusion除外診断（diagnosis of exclusion）diagnosis of exclusion（除外診断）であり、他の発熱・意識障害・筋強剛rigidity (muscle rigidity) 筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛） の原因を除外しつつ臨床基準で判断する。DSM-5は「ドパミン遮断薬dopamine receptor blocker ドパミン遮断薬（dopamine receptor blocker）dopamine receptor blocker（ドパミン遮断薬） への曝露」「高度の筋強剛 rigidity (muscle rigidity)筋強剛（rigidity (muscle rigidity)） rigidity (muscle rigidity)（筋強剛）」「発熱」を主要3項目とし、発汗・振戦・意識変容・頻脈・血圧異常・白血球増多leukocytosis白血球増多（leukocytosis）leukocytosis（白血球増多）・CKCK（creatine kinase）上昇など副次10項目中2項目以上を組み合わせる²。より古いLevenson基準（1985年）に対し、2011年の国際コンセンサス基準 International Consensus Criteria 国際コンセンサス基準（International Consensus Criteria） International Consensus Criteria（国際コンセンサス基準） はDelphi法 Delphi method Delphi法（Delphi method） Delphi method（Delphi法） で発熱・CK上昇（基準値上限4倍以上）・血圧変動・頻脈・頻呼吸に定量的閾値を与えた³。⚠️ よく引かれる「74点以上」というカットオフ cut-off カットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ） は、2011年の原著ではなく2017年の検証研究に由来する。 この検証で参照基準としたのは修正版DSMDSM（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）-IV-TR研究用基準で、逐語は「Agreement was best between IEC criteria with a cutoff score of 74 and modified DSM-IV-TR criteria (sensitivity, 69.6%; specificity, 90.7%)」である⁴。感度は69.6%にとどまるので、点数が足りないことは本症の否定にならない。

検査ではCKの著明高値 markedly elevated著明高値（markedly elevated） markedly elevated（著明高値）、血算で白血球増多 leukocytosis 白血球増多（leukocytosis） leukocytosis（白血球増多） （しばしば左方移動 left shift 左方移動（left shift） left shift（左方移動） を伴う10,000〜40,000/μL）、代謝性アシドーシス、乳酸上昇、血清鉄低下（軽快とともに正常化）がみられる。CK著明高値 markedly elevated 著明高値（markedly elevated） markedly elevated（著明高値） は横紋筋融解症rhabdomyolysis横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症）への進展を示し、これに伴うクレアチニン上昇・カリウム上昇は急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）の合併を、凝固異常は播種性血管内凝固disseminated intravascular coagulation, DIC播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation, DIC）disseminated intravascular coagulation, DIC（播種性血管内凝固）の合併を疑わせる。

鑑別診断

⭐ 鑑別の中心はセロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）と悪性高熱症malignant hyperthermia, MH悪性高熱症（malignant hyperthermia, MH）malignant hyperthermia, MH（悪性高熱症）である。 いずれも原因薬曝露に伴う高体温 hyperthermia高体温（hyperthermia） hyperthermia（高体温）・筋緊張亢進hypertonia筋緊張亢進（hypertonia）hypertonia（筋緊張亢進）・自律神経不安定autonomic instability 自律神経不安定（autonomic instability）autonomic instability（自律神経不安定） を来すが、発症速度・神経筋所見・原因薬で区別できる。

このほか細菌性髄膜炎bacterial meningitis細菌性髄膜炎（bacterial meningitis）bacterial meningitis（細菌性髄膜炎）・ウイルス性脳炎viral encephalitisウイルス性脳炎（viral encephalitis）viral encephalitis（ウイルス性脳炎）などの中枢神経感染症 central nervous system infection中枢神経感染症（central nervous system infection） central nervous system infection（中枢神経感染症）、自己免疫性脳炎autoimmune encephalitis自己免疫性脳炎（autoimmune encephalitis）autoimmune encephalitis（自己免疫性脳炎）、熱中症heat stroke熱中症（heat stroke）heat stroke（熱中症）、緊張病catatonia 緊張病（catatonia）catatonia（緊張病） （悪性緊張病malignant catatonia悪性緊張病（malignant catatonia）malignant catatonia（悪性緊張病））、抗コリン薬中毒anticholinergic toxicity抗コリン薬中毒（anticholinergic toxicity）anticholinergic toxicity（抗コリン薬中毒）、敗血症に伴う意識障害も鑑別に挙がる。緊張病catatonia 緊張病（catatonia）catatonia（緊張病） と悪性症候群 neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome） neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群） は臨床像が連続し、治療を誤ると悪性緊張病 malignant catatonia 悪性緊張病（malignant catatonia） malignant catatonia（悪性緊張病） から悪性症候群 neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome） neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群） へ移行しうる¹。

治療

⭐ 原因薬の即時中止が最優先である。 ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） の中止・減量が原因なら、逆に中止した薬の再開が治療になる。

集中治療intensive care 集中治療（intensive care）intensive care（集中治療） 下での支持療法が治療の土台であり、積極的な外部冷却 external cooling外部冷却（external cooling） external cooling（外部冷却）、大量輸液による循環・腎保護、電解質補正electrolyte correction電解質補正（electrolyte correction）electrolyte correction（電解質補正）、誤嚥・呼吸不全への気道管理を行う。

⚠️ 重症例（顕著な筋強剛 rigidity (muscle rigidity)筋強剛（rigidity (muscle rigidity)） rigidity (muscle rigidity)（筋強剛）・高体温hyperthermia高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温））に限り、支持療法へ薬物療法を上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） する。 ダントロレンdantroleneダントロレン（dantrolene）dantrolene（ダントロレン）は骨格筋のリアノジン受容体 ryanodine receptor (RyR) リアノジン受容体（ryanodine receptor (RyR)） ryanodine receptor (RyR)（リアノジン受容体） 阻害により筋強剛 rigidity (muscle rigidity) 筋強剛（rigidity (muscle rigidity)） rigidity (muscle rigidity)（筋強剛） と熱産生を抑え、初回1〜2.5mg/kg静注、以後1mg/kgを6時間ごと最大10mg/kg/日まで用いる。ブロモクリプチンbromocriptineブロモクリプチン（bromocriptine）bromocriptine（ブロモクリプチン）はドパミン作動性シグナル dopaminergic signaling ドパミン作動性シグナル（dopaminergic signaling） dopaminergic signaling（ドパミン作動性シグナル） を補う目的で、1回2.5mgを1日2〜3回から開始し24時間ごとに2.5mgずつ増量、最大45mg/日まで漸増する¹。ブロモクリプチンbromocriptine ブロモクリプチン（bromocriptine）bromocriptine（ブロモクリプチン） は統合失調症schizophrenia統合失調症（schizophrenia）schizophrenia（統合失調症）などの精神病を悪化させうるため原疾患の管理と天秤にかける。アマンタジンamantadineアマンタジン（amantadine）amantadine（アマンタジン）もドパミン作動性の補充として使われる。軽症〜中等症・緊張病catatonia 緊張病（catatonia）catatonia（緊張病） 様症状にはロラゼパムlorazepamロラゼパム（lorazepam）lorazepam（ロラゼパム）・ジアゼパムdiazepamジアゼパム（diazepam）diazepam（ジアゼパム）などのベンゾジアゼピンを用いる。

これらにRCTの裏付けはなく、根拠は症例報告・症例集積の水準にとどまる。 405例の系統的症例集積分析では、ダントロレンdantroleneダントロレン（dantrolene）dantrolene（ダントロレン）・ブロモクリプチンbromocriptineブロモクリプチン（bromocriptine）bromocriptine（ブロモクリプチン）・電気けいれん療法electroconvulsive therapy (ECT) 電気けいれん療法（electroconvulsive therapy (ECT)）electroconvulsive therapy (ECT)（電気けいれん療法） と支持療法単独の間に全体の死亡率・治療期間の差はなかったが、重症例に限ると特異的治療群の死亡率が有意に低かった。⚠️ ただし原文の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） は逐語で「is advantageous over purely symptomatic therapy in severe NMS cases」であって、軽症例での使用を禁じてはいない⁵。電気けいれん療法electroconvulsive therapy (ECT) 電気けいれん療法（electroconvulsive therapy (ECT)）electroconvulsive therapy (ECT)（電気けいれん療法） は難治例、悪性緊張病malignant catatonia 悪性緊張病（malignant catatonia）malignant catatonia（悪性緊張病） との鑑別がつかない例で選択され、薬物治療に反応しない場合でも有効なことがある¹。

予後

早期認識と支持療法の普及により死亡率はかつての30%超から10%未満へ低下したとされる²。遅れた診断・治療は筋強剛 rigidity (muscle rigidity) 筋強剛（rigidity (muscle rigidity)） rigidity (muscle rigidity)（筋強剛） の残存、腎・心肺合併症のリスクを高める。

⚠️ 回復後に抗精神病薬の再投与が必要な場合は症状消失から少なくとも2週間あけ、低力価low-potency 低力価（low-potency）low-potency（低力価） 薬または非定型薬から低用量で開始し緩徐に漸増する。リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） 併用は避け脱水に注意し、再投与後に再発する例もあるため体温・筋強剛rigidity (muscle rigidity) 筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛） の再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） を監視する²。

まとめ

• 悪性症候群neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群） は中枢のドパミンD2受容体 dopamine D2 receptor ドパミンD2受容体（dopamine D2 receptor） dopamine D2 receptor（ドパミンD2受容体） の急激な遮断、またはドパミン作動性刺激の急な喪失（ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） の中止・減量）で生じる、致死的になりうる症候群である。
• 高体温hyperthermia高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温）・筋強剛rigidity (muscle rigidity)筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛）・自律神経不安定autonomic instability自律神経不安定（autonomic instability）autonomic instability（自律神経不安定）・意識変容の四徴が中心で、四徴が出そろうまで数日〜2週間かけて緩徐に進行する点がセロトニン症候群 serotonin syndrome セロトニン症候群（serotonin syndrome） serotonin syndrome（セロトニン症候群） との決定的な違いになる。
• 診断は除外診断 diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion） diagnosis of exclusion（除外診断） であり、DSM-5・Levenson基準・2011年国際コンセンサス基準 International Consensus Criteria 国際コンセンサス基準（International Consensus Criteria） International Consensus Criteria（国際コンセンサス基準） など複数の基準が併存する。
• 鑑別の中心はセロトニン症候群 serotonin syndrome セロトニン症候群（serotonin syndrome） serotonin syndrome（セロトニン症候群） （急速発症・クローヌスclonus クローヌス（clonus）clonus（クローヌス） 優位）と悪性高熱症 malignant hyperthermia, MH 悪性高熱症（malignant hyperthermia, MH） malignant hyperthermia, MH（悪性高熱症） （吸入麻酔薬inhalational anesthetic吸入麻酔薬（inhalational anesthetic）inhalational anesthetic（吸入麻酔薬）・サクシニルコリンsuxamethonium サクシニルコリン（suxamethonium）suxamethonium（サクシニルコリン） 曝露）で、神経筋所見と原因薬から区別する。
• 治療は原因薬の即時中止と集中治療 intensive care 集中治療（intensive care） intensive care（集中治療） 下の支持療法が中心で、ダントロレンdantroleneダントロレン（dantrolene）dantrolene（ダントロレン）・ブロモクリプチンbromocriptine ブロモクリプチン（bromocriptine）bromocriptine（ブロモクリプチン） などの薬物療法は重症例への上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） にとどまり、エビデンスは症例集積の水準である。
• 回復後の抗精神病薬再投与は少なくとも2週間あけ、低力価low-potency低力価（low-potency）low-potency（低力価）・非定型薬から慎重に漸増する。