ジアゼパム

🧠 全体像：ジアゼパム diazepam ジアゼパム（diazepam） diazepam（ジアゼパム） はベンゾジアゼピン（BZD）の原型的な存在で、不安・てんかん重積status epilepticusてんかん重積（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積）・アルコール離脱alcohol withdrawalアルコール離脱（alcohol withdrawal）alcohol withdrawal（アルコール離脱）・筋痙縮muscle spasticity筋痙縮（muscle spasticity）muscle spasticity（筋痙縮）・破傷風・処置鎮静procedural sedation処置鎮静（procedural sedation）procedural sedation（処置鎮静）と使われる場面が異様に広い「万能選手」である。この広さを支えるのは高い脂溶性による速い中枢移行だが、同じ性質が活性代謝物active metabolite 活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） の蓄積という弱点も生む。「ジアゼパムdiazepam ジアゼパム（diazepam）diazepam（ジアゼパム） か、活性代謝物active metabolite 活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） を持たないロラゼパム lorazepamロラゼパム（lorazepam） lorazepam（ロラゼパム）/オキサゼパムoxazepam オキサゼパム（oxazepam）oxazepam（オキサゼパム） か」という選択は、目の前の患者が高齢者か、肝機能が保たれているかに大きく左右される。

薬効群の中での位置づけ

BZDはすべて同じ機序（GABA-A受容体のBZD部位に結合しCl⁻チャネルの開口頻度opening frequency開口頻度（opening frequency）opening frequency（開口頻度）を増強）を持ち、違いは作用時間duration作用時間（duration）duration（作用時間）と活性代謝物active metabolite 活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） の有無にほぼ集約される。

⭐ 同じ長時間型 long-acting 長時間型（long-acting） long-acting（長時間型） の中でも、ジアゼパムdiazepam ジアゼパム（diazepam）diazepam（ジアゼパム） だけが「不安・重積・離脱・痙縮spasticity痙縮（spasticity）spasticity（痙縮）・破傷風・処置鎮静procedural sedation処置鎮静（procedural sedation）procedural sedation（処置鎮静）」の全部に顔を出す。 クロルジアゼポキシドchlordiazepoxide クロルジアゼポキシド（chlordiazepoxide）chlordiazepoxide（クロルジアゼポキシド） は英国などでアルコール離脱 alcohol withdrawal アルコール離脱（alcohol withdrawal） alcohol withdrawal（アルコール離脱） に使うが、日本のコントール錠は不安などが承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） であり¹、クロナゼパムclonazepam クロナゼパム（clonazepam）clonazepam（クロナゼパム） はてんかん（欠神absence (seizure)欠神（absence (seizure)）absence (seizure)（欠神）・ミオクロニーmyoclonicミオクロニー（myoclonic）myoclonic（ミオクロニー））とパニックに寄り、クロバザムclobazam クロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム） はてんかん補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） 一本足という具合に、他の長時間型 long-acting 長時間型（long-acting） long-acting（長時間型） はいずれかの適応に偏る。ただし「万能」は「常に最良」を意味しない。米国てんかん学会の2016年指針は、けいれん性てんかん重積convulsive status epilepticus けいれん性てんかん重積（convulsive status epilepticus）convulsive status epilepticus（けいれん性てんかん重積） の初期治療として筋注ミダゾラム midazolamミダゾラム（midazolam） midazolam（ミダゾラム）・静注ロラゼパム lorazepamロラゼパム（lorazepam） lorazepam（ロラゼパム）・静注ジアゼパム diazepam ジアゼパム（diazepam） diazepam（ジアゼパム） の3つを同等の第一選択（Level A）に並べ、静注ロラゼパム lorazepam ロラゼパム（lorazepam） lorazepam（ロラゼパム） と静注ジアゼパム diazepam ジアゼパム（diazepam） diazepam（ジアゼパム） の有効性に差は示されていないとする。そのうえで、静脈路IV access 静脈路（IV access）IV access（静脈路） が無い成人では筋注ミダゾラム midazolam ミダゾラム（midazolam） midazolam（ミダゾラム） が静注ロラゼパム lorazepam ロラゼパム（lorazepam） lorazepam（ロラゼパム） より有効だった（Level A）²。静脈路IV access 静脈路（IV access）IV access（静脈路） の有無と、手元にある剤形で選ぶ薬が変わる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diazepam'>ジアゼパム</span>がGABA-A受容体のBZD結合部位<br>（α・γサブユニット境界）に結合"] --> B["GABAが結合したときの<br>Cl⁻チャネル開口【頻度】を増強"]
    C["GABAが受容体に結合していない"] -.->|"BZD単独では<br>チャネルを開かせない"| B
    B --> D["Cl⁻流入↑→神経細胞の過分極"]
    D --> E["中枢神経系の抑制<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anxiolysis'>抗不安</span>・鎮静・抗けいれん・筋弛緩・健忘）"]
    E --> F["単独の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral'>経口投与</span>では呼吸抑制は比較的軽い<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ceiling effect'>天井効果</span>）"]
    F --> F2["ただし静注・呼吸<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reserve'>予備力</span>の低下・<br>他の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CNS depressant'>中枢神経抑制薬</span>の併用では<br>呼吸抑制・無呼吸が起こる"]
    G["肝臓のCYP3A4・CYP2C19で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxidative metabolism'>酸化的代謝</span>"] --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='desmethyldiazepam (nordazepam)'>デスメチルジアゼパム</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nordazepam (desmethyldiazepam)'>ノルジアゼパム</span>）が生成"]
    G --> T["CYP3A4による水酸化で<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='temazepam'>テマゼパム</span>も生成"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='desmethyldiazepam (nordazepam)'>デスメチルジアゼパム</span>も<span class='jp-term jp-term-diagram' title='temazepam'>テマゼパム</span>も<br>最終的に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxazepam'>オキサゼパム</span>へ代謝される"]
    T --> I
    I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='desmethyldiazepam (nordazepam)'>デスメチルジアゼパム</span>の半減期は最大100時間<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='repeated administration'>反復投与</span>・高齢者・肝機能低下で蓄積"]

💡 BZDが「開口頻度opening frequency開口頻度（opening frequency）opening frequency（開口頻度）」を上げるのに対し、バルビツール酸系barbiturate バルビツール酸系（barbiturate）barbiturate（バルビツール酸系） は「開口時間opening duration開口時間（opening duration）opening duration（開口時間）」を延ばす。 さらにBZDはGABAが受容体に結合していないと作用できないアロステリック増強薬allosteric enhancer (positive allosteric modulator)アロステリック増強薬（allosteric enhancer (positive allosteric modulator)）allosteric enhancer (positive allosteric modulator)（アロステリック増強薬）であり、GABA非依存に直接チャネルを開くバルビツール酸系 barbiturate バルビツール酸系（barbiturate） barbiturate（バルビツール酸系） とは違って天井効果ceiling effect天井効果（ceiling effect）ceiling effect（天井効果）を持つ。これが「BZD単独の経口過量では致死的呼吸抑制に至りにくいが、バルビツール酸系barbiturate バルビツール酸系（barbiturate）barbiturate（バルビツール酸系） や、BZD＋オピオイド/アルコールの併用では話が別」という臨床上の重要な違いを生む。⚠️ ただし天井効果 ceiling effect 天井効果（ceiling effect） ceiling effect（天井効果） は静注には当てはまらない。日本の注射剤の添付文書は、高度重症患者や呼吸予備力 reserve 予備力（reserve） reserve（予備力） の制限された患者では静注時に無呼吸・心停止が起こりやすいとし、重大な副作用に舌根沈下 glossoptosis 舌根沈下（glossoptosis） glossoptosis（舌根沈下） による気道閉塞・呼吸抑制・循環性ショックcirculatory shock 循環性ショック（circulatory shock）circulatory shock（循環性ショック） を挙げている³。

薬物動態

⭐ 「1回の静注で効果が切れるのが速い」ことと「体からなくなるのが速い」ことは別問題。 見かけの作用時間 duration 作用時間（duration） duration（作用時間） の短さは中枢からの再分布 redistribution 再分布（redistribution） redistribution（再分布） によるもので、消失半減期elimination half-life 消失半減期（elimination half-life）elimination half-life（消失半減期） そのものは非常に長い。反復投与repeated administration 反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与） や高齢者では蓄積し、翌日への持ち越し効果 hangover (carryover) effect 持ち越し効果（hangover (carryover) effect） hangover (carryover) effect（持ち越し効果） や転倒リスク fall risk 転倒リスク（fall risk） fall risk（転倒リスク） が上がる。

適応

承認された効能は国と剤形で違う。

臨床では、てんかん重積の初期治療、熱性けいれんfebrile seizure熱性けいれん（febrile seizure）febrile seizure（熱性けいれん）の再発予防、アルコール使用障害alcohol use disorder, AUDアルコール使用障害（alcohol use disorder, AUD）alcohol use disorder, AUD（アルコール使用障害）の離脱症状 withdrawal symptom離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状）、破傷風による痙攣・筋強直myotonia 筋強直（myotonia）myotonia（筋強直） の管理、有機リン中毒organophosphate poisoning有機リン中毒（organophosphate poisoning）organophosphate poisoning（有機リン中毒）の痙攣に使う。有機リンorganophosphates有機リン（organophosphates）organophosphates（有機リン）・カーバメート中毒では、ジアゼパムdiazepam ジアゼパム（diazepam）diazepam（ジアゼパム） 自体に解毒作用は無いので、アトロピンatropine アトロピン（atropine）atropine（アトロピン） とプラリドキシム pralidoxime プラリドキシム（pralidoxime） pralidoxime（プラリドキシム） を投与したうえで使う³。処置時の鎮静は、より短時間型 short-acting 短時間型（short-acting） short-acting（短時間型） のミダゾラムmidazolamミダゾラム（midazolam）midazolam（ミダゾラム）が選ばれることが多い。

てんかん重積と熱性けいれんでの剤形の違い

⚠️ 使える非静注製剤は国で違う。 日本ではジアゼパム diazepam ジアゼパム（diazepam） diazepam（ジアゼパム） の注腸用液剤が市販 marketing 市販（marketing） marketing（市販） されておらず、固形の坐剤 suppository 坐剤（suppository） suppository（坐剤） は有効血中濃度に達するまで約30分かかるため、止まらない発作を止める目的では液剤と同等に扱えない。日本の熱性けいれん febrile seizure 熱性けいれん（febrile seizure） febrile seizure（熱性けいれん） の指針は、小児で静注ができないときの選択肢としてミダゾラム midazolam ミダゾラム（midazolam） midazolam（ミダゾラム） 口腔用液の頬粘膜投与 buccal administration 頬粘膜投与（buccal administration） buccal administration（頬粘膜投与） （用量は18歳未満まで年齢別）か、静注できる施設への搬送を挙げる⁷。米国の指針は、第一選択の3薬が使えないときの代替に直腸ジアゼパム diazepam ジアゼパム（diazepam） diazepam（ジアゼパム） （液剤）を挙げている（Level B）²。

用法・用量

⚠️ 痙攣を止めるために追加投与を繰り返すときは、呼吸器・循環器系circulatory 循環器系（circulatory）circulatory（循環器系） の抑制に注意する³。米国の指針は、初期治療薬は分割せず十分量を1回で投与し、2回目まで反復してよいのは静注ロラゼパム lorazepam ロラゼパム（lorazepam） lorazepam（ロラゼパム） と静注ジアゼパム diazepam ジアゼパム（diazepam） diazepam（ジアゼパム） だけだとしている²。

禁忌・注意

禁忌の範囲は国で違う。呼吸と肝臓の扱いが最も大きく分かれる。

出典：日本は経口剤⁵・注射剤³・坐剤suppository坐剤（suppository）suppository（坐剤）⁶、米国は経口剤⁴。

• 肝硬変：日本では肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） は禁忌ではなく、米国も禁忌は重度の肝不全に限る（上の表）。ただし軽度〜中等度の肝硬変でも平均半減期が2〜5倍に延び活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） の消失も遅れる⁴。活性代謝物active metabolite 活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） を持たないロラゼパムlorazepamロラゼパム（lorazepam）lorazepam（ロラゼパム）・オキサゼパムoxazepamオキサゼパム（oxazepam）oxazepam（オキサゼパム）への切り替えを検討する
• ⚠️ 米国の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は3点：オピオイドとの併用で高度の鎮静・呼吸抑制・昏睡・死亡が起こりうるので、代わりの治療が不十分な患者に限り最小用量・最短期間で使う。乱用・誤用・嗜癖addiction 嗜癖（addiction）addiction（嗜癖） のリスクを開始前から評価する。連用後の急な中止や急速な減量は生命に関わる離脱反応 withdrawal reaction 離脱反応（withdrawal reaction） withdrawal reaction（離脱反応） を起こしうるので漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） する⁴
• ⚠️ 突然の中止は危険。 日本の添付文書も、連用中の急な減量・中止で痙攣発作 seizure痙攣発作（seizure） seizure（痙攣発作）・せん妄・振戦・不眠・不安・幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚）・妄想delusion 妄想（delusion）delusion（妄想） などの離脱症状 withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状） が出るとして、徐々に減量するよう求めている⁵
• 相互作用：オピオイド・アルコールなど他の中枢神経抑制薬 CNS depressant 中枢神経抑制薬（CNS depressant） CNS depressant（中枢神経抑制薬） で作用が増強する。シメチジンcimetidineシメチジン（cimetidine）cimetidine（シメチジン）・オメプラゾールomeprazoleオメプラゾール（omeprazole）omeprazole（オメプラゾール）・フルボキサミンfluvoxamineフルボキサミン（fluvoxamine）fluvoxamine（フルボキサミン）は本剤のクリアランスを下げ、バルプロ酸は非結合型 unbound form / free fraction 非結合型（unbound form / free fraction） unbound form / free fraction（非結合型） の血中濃度を上げる⁵
• 妊娠：両国の記載は食い違う。日本の添付文書は、妊娠中の投与で奇形を有する児の出産が対照群より有意に多いとの疫学的調査報告があると記載し、有益性が危険性を上回る場合に限って投与するとしている⁵。米国の添付文書は、初期の研究で奇形の増加が報告されたが、交絡confounding 交絡（confounding）confounding（交絡） を調整した最近の観察研究の大部分はそれを確認していないとする⁴。妊娠後期third trimester妊娠後期（third trimester）third trimester（妊娠後期）・分娩時の使用で新生児の鎮静（呼吸抑制・筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）・哺乳不良poor feeding哺乳不良（poor feeding）poor feeding（哺乳不良））や離脱症状 withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状） が起こりうる点は両国で共通する⁵⁴
• 授乳：母乳へ移行し、日本は授乳を避けさせ⁵、米国も授乳を推奨しない⁴

副作用

まとめ

• 長時間作用型BZDの代表。GABA-A受容体のBZD部位に結合しCl⁻チャネル開口頻度 opening frequency 開口頻度（opening frequency） opening frequency（開口頻度） を増強する機序は全BZD共通。
• 不安・てんかん重積status epilepticusてんかん重積（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積）・アルコール離脱alcohol withdrawalアルコール離脱（alcohol withdrawal）alcohol withdrawal（アルコール離脱）・筋痙縮muscle spasticity筋痙縮（muscle spasticity）muscle spasticity（筋痙縮）・破傷風・処置鎮静procedural sedation 処置鎮静（procedural sedation）procedural sedation（処置鎮静） と使われる場面が非常に広い「万能選手」。承認された効能は国と剤形で違う。
• 活性代謝物active metabolite 活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） （デスメチルジアゼパムdesmethyldiazepam (nordazepam)デスメチルジアゼパム（desmethyldiazepam (nordazepam)）desmethyldiazepam (nordazepam)（デスメチルジアゼパム））を持ち、高齢者・肝障害で蓄積しやすい。そうした患者ではロラゼパム lorazepamロラゼパム（lorazepam） lorazepam（ロラゼパム）・オキサゼパムoxazepam オキサゼパム（oxazepam）oxazepam（オキサゼパム） への切り替えを検討する。
• 静注後は再分布 redistribution 再分布（redistribution） redistribution（再分布） により見かけの作用時間 duration 作用時間（duration） duration（作用時間） が短くなるが、消失半減期elimination half-life 消失半減期（elimination half-life）elimination half-life（消失半減期） 自体は非常に長い。
• 重症筋無力症と急性閉塞隅角緑内障 acute angle-closure glaucoma 急性閉塞隅角緑内障（acute angle-closure glaucoma） acute angle-closure glaucoma（急性閉塞隅角緑内障） は日米とも禁忌。日本はリトナビル ritonavir リトナビル（ritonavir） ritonavir（リトナビル） 併用も禁忌とし、米国は重度の呼吸不全・睡眠時無呼吸症候群sleep apnea syndrome睡眠時無呼吸症候群（sleep apnea syndrome）sleep apnea syndrome（睡眠時無呼吸症候群）・重度の肝不全・生後6か月未満も禁忌とする。オピオイド/アルコール併用で呼吸抑制が相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的） に強まる。
• 突然の中止は離脱症候群 withdrawal syndrome 離脱症候群（withdrawal syndrome） withdrawal syndrome（離脱症候群） のリスクがあるため漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） が原則。
• 拮抗薬はフルマゼニル flumazenilフルマゼニル（flumazenil） flumazenil（フルマゼニル）。米国の指針は、てんかん重積status epilepticus てんかん重積（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積） の初期治療で筋注ミダゾラム midazolamミダゾラム（midazolam） midazolam（ミダゾラム）・静注ロラゼパム lorazepamロラゼパム（lorazepam） lorazepam（ロラゼパム）・静注ジアゼパム diazepam ジアゼパム（diazepam） diazepam（ジアゼパム） を同等の第一選択とする。日本では注腸用のジアゼパム diazepam ジアゼパム（diazepam） diazepam（ジアゼパム） 液剤が無く坐剤 suppository 坐剤（suppository） suppository（坐剤） は効き始めが遅いため、小児で静注できないときはミダゾラム midazolam ミダゾラム（midazolam） midazolam（ミダゾラム） 口腔用液を使う。