抗コリン薬中毒

🧠 全体像：抗コリン薬中毒 anticholinergic toxicity 抗コリン薬中毒（anticholinergic toxicity） anticholinergic toxicity（抗コリン薬中毒） は、末梢・中枢のムスカリン受容体 muscarinic receptor ムスカリン受容体（muscarinic receptor） muscarinic receptor（ムスカリン受容体） が広く遮断されることで起こる中毒症候群である。診療の幹は、「乾いているか、濡れているか」で中毒症候群を見分けることに尽きる。汗腺はコリン作動性 cholinergic コリン作動性（cholinergic） cholinergic（コリン作動性） の交感神経支配 sympathetic innervation 交感神経支配（sympathetic innervation） sympathetic innervation（交感神経支配） を受けるため、抗コリン薬中毒anticholinergic toxicity 抗コリン薬中毒（anticholinergic toxicity）anticholinergic toxicity（抗コリン薬中毒） では発汗そのものができなくなり、皮膚は乾燥・紅潮flushing 紅潮（flushing）flushing（紅潮） したまま高体温 hyperthermia 高体温（hyperthermia） hyperthermia（高体温） になる。これに対し、コリン作動性中毒cholinergic toxicity コリン作動性中毒（cholinergic toxicity）cholinergic toxicity（コリン作動性中毒） （有機リン中毒organophosphate poisoning 有機リン中毒（organophosphate poisoning）organophosphate poisoning（有機リン中毒） など）は分泌過多で全身が濡れ、交感神経刺激性中毒sympathomimetic toxidrome 交感神経刺激性中毒（sympathomimetic toxidrome）sympathomimetic toxidrome（交感神経刺激性中毒） （覚醒剤stimulant (Japanese Stimulants Control Act class) 覚醒剤（stimulant (Japanese Stimulants Control Act class)）stimulant (Japanese Stimulants Control Act class)（覚醒剤） など）は発汗が保たれたまま興奮・高体温hyperthermia 高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温） を来す——同じ「熱くて興奮した患者」でも、皮膚が乾いているか濡れているかが最速の鑑別点になる。治療は支持療法が中心で、フィゾスチグミンphysostigmine フィゾスチグミン（physostigmine）physostigmine（フィゾスチグミン） は血液脳関門を通過する数少ない解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） である。⚠️ 1980年に三環系抗うつ薬中毒 tricyclic antidepressant poisoning 三環系抗うつ薬中毒（tricyclic antidepressant poisoning） tricyclic antidepressant poisoning（三環系抗うつ薬中毒） での心停止例が報告されて以来、使われにくい薬になっているが、⭐ 2,299例を集めた叙述的レビューは、線引きを「三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant 三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬） かどうか」ではなく「心電図でQRSが延長しているかどうか」に置いている（ただしこの推奨自体は4例の症例報告に基づくと著者らが断っている）¹。

病態

ムスカリン受容体muscarinic receptor ムスカリン受容体（muscarinic receptor）muscarinic receptor（ムスカリン受容体） （M1〜M5）は瞳孔・唾液腺・汗腺・心臓・消化管・膀胱・中枢神経系に広く分布し、いずれもアセチルコリンによる副交感神経性 parasympathetic 副交感神経性（parasympathetic） parasympathetic（副交感神経性） の制御を受けている。抗コリン薬anticholinergics 抗コリン薬（anticholinergics）anticholinergics（抗コリン薬） （正確には抗ムスカリン薬 antimuscarinic agent抗ムスカリン薬（antimuscarinic agent） antimuscarinic agent（抗ムスカリン薬））はこれらの受容体を非選択的に遮断し、各臓器で「副交感神経が働かない」状態を一斉に作り出す。

flowchart TD
    A["抗ヒスタミン薬・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tricyclic antidepressant'>三環系抗うつ薬</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Antiparkinson drugs'>抗パーキンソン薬</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='belladonna alkaloid'>ベラドンナアルカロイド</span>などによる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='muscarinic receptor'>ムスカリン受容体</span>の広汎な遮断"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dilator pupillae'>瞳孔散大筋</span>の抑制解除"]
    A --> C["汗腺（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholinergic'>コリン作動性</span>支配）の遮断"]
    A --> D["中枢神経系の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='muscarinic receptor'>ムスカリン受容体</span>遮断"]
    A --> E["消化管・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bladder smooth muscle'>膀胱平滑筋</span>の弛緩"]
    A --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sinoatrial (SA) node'>洞房結節</span>でのアセチルコリン拮抗"]
    B --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mydriasis'>散瞳</span>"]
    C --> H["発汗できない＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anhidrotic'>無汗性</span>"]
    H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heat dissipation'>熱放散</span>が働かず<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperthermia'>高体温</span>"]
    D --> J["せん妄・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hallucination'>幻覚</span>・興奮"]
    E --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal peristalsis'>腸蠕動</span>低下・尿閉"]
    F --> L["頻脈"]

💡 「発汗できないこと」が高体温 hyperthermia 高体温（hyperthermia） hyperthermia（高体温） の主因である。 体温調節中枢thermoregulatory center 体温調節中枢（thermoregulatory center）thermoregulatory center（体温調節中枢） 自体が壊れる悪性症候群 neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome） neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）・悪性高熱症malignant hyperthermia, MH 悪性高熱症（malignant hyperthermia, MH）malignant hyperthermia, MH（悪性高熱症） とは異なり、抗コリン薬中毒anticholinergic toxicity 抗コリン薬中毒（anticholinergic toxicity）anticholinergic toxicity（抗コリン薬中毒） の高体温 hyperthermia 高体温（hyperthermia） hyperthermia（高体温） は熱産生の異常ではなく、汗腺という熱放散 heat dissipation 熱放散（heat dissipation） heat dissipation（熱放散） の出口がコリン作動性 cholinergic コリン作動性（cholinergic） cholinergic（コリン作動性） 支配ゆえに塞がれることで二次的に生じる。

原因

抗コリン作用anticholinergic effects 抗コリン作用（anticholinergic effects）anticholinergic effects（抗コリン作用） を持つ薬剤は多岐にわたり、単剤の過量摂取 overdose 過量摂取（overdose） overdose（過量摂取） だけでなく、複数の抗コリン作用 anticholinergic effects 抗コリン作用（anticholinergic effects） anticholinergic effects（抗コリン作用） 薬の併用による累積cumulative 累積（cumulative）cumulative（累積） 的な抗コリン負荷 anticholinergic burden抗コリン負荷（anticholinergic burden） anticholinergic burden（抗コリン負荷）でも症候群を来しうる。

⭐ 小児では植物性 vegetative (autonomic) / plant-based 植物性（vegetative (autonomic) / plant-based） vegetative (autonomic) / plant-based（植物性） ベラドンナアルカロイド belladonna alkaloid ベラドンナアルカロイド（belladonna alkaloid） belladonna alkaloid（ベラドンナアルカロイド） の誤食や市販 marketing 市販（marketing） marketing（市販） の乗り物酔い motion sickness 乗り物酔い（motion sickness） motion sickness（乗り物酔い） 止め・感冒薬の誤飲 accidental ingestion (of a foreign body) 誤飲（accidental ingestion (of a foreign body)） accidental ingestion (of a foreign body)（誤飲） が典型的な曝露経路 route of exposure 曝露経路（route of exposure） route of exposure（曝露経路） になる。 高齢者では複数の抗コリン作用 anticholinergic effects 抗コリン作用（anticholinergic effects） anticholinergic effects（抗コリン作用） 薬の併用による累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 負荷がせん妄の誘因になりやすく、原因薬が1剤だけとは限らない点に注意する。

臨床像

⭐ 紅潮flushing紅潮（flushing）flushing（紅潮）・口腔乾燥xerostomia口腔乾燥（xerostomia）xerostomia（口腔乾燥）・散瞳mydriasis散瞳（mydriasis）mydriasis（散瞳）・せん妄・発熱・尿閉という古典的な所見の組み合わせで覚える（英語の記憶法では「red as a beet, dry as a bone, blind as a bat, mad as a hatter, hot as a hare, full as a flask」）²。

⚠️ 重症例では痙攣・不整脈・横紋筋融解症rhabdomyolysis横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症）に進展しうる。 興奮・高体温hyperthermia 高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温） が持続すると筋崩壊 muscle breakdown 筋崩壊（muscle breakdown） muscle breakdown（筋崩壊） を来し、CKCK（creatine kinase）上昇として現れる。

診断

臨床診断であり、抗コリン中毒anticholinergic toxicity 抗コリン中毒（anticholinergic toxicity）anticholinergic toxicity（抗コリン中毒） を確定できる特異的な検査は存在しない³。病歴（原因薬への曝露）と身体所見の組み合わせから判断する。

⭐ 鑑別の核心は「皮膚が乾いているか濡れているか」である。 高体温hyperthermia高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温）・瞳孔異常pupillary abnormality瞳孔異常（pupillary abnormality）pupillary abnormality（瞳孔異常）・興奮という表面上似た像を呈する中毒症候群を、皮膚の乾湿と瞳孔所見で見分ける。

⚠️ 交感神経刺激性中毒sympathomimetic toxidrome 交感神経刺激性中毒（sympathomimetic toxidrome）sympathomimetic toxidrome（交感神経刺激性中毒） は抗コリン薬中毒 anticholinergic toxicity 抗コリン薬中毒（anticholinergic toxicity） anticholinergic toxicity（抗コリン薬中毒） と瞳孔所見が同じ（散瞳mydriasis散瞳（mydriasis）mydriasis（散瞳））ため、皮膚所見だけが決定的な鑑別点になる。 発汗が保たれていれば交感神経刺激性、発汗がなければ抗コリン性と考える²。

鑑別診断

⭐ セロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）・悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）・緊張病catatonia緊張病（catatonia）catatonia（緊張病）も高体温 hyperthermia高体温（hyperthermia） hyperthermia（高体温）・精神状態変化を来すため鑑別に挙がるが、いずれも発汗が保たれる点で抗コリン薬中毒 anticholinergic toxicity 抗コリン薬中毒（anticholinergic toxicity） anticholinergic toxicity（抗コリン薬中毒） と対照的である。

治療

⭐ 原因薬の中止と支持療法（積極的な外部冷却 external cooling外部冷却（external cooling） external cooling（外部冷却）、輸液、ベンゾジアゼピンによる鎮静）が治療の土台である。 ロラゼパムlorazepamロラゼパム（lorazepam）lorazepam（ロラゼパム）・ジアゼパムdiazepamジアゼパム（diazepam）diazepam（ジアゼパム）は不穏 agitation不穏（agitation） agitation（不穏）・興奮・痙攣のいずれにも対応できる。

⚠️ フィゾスチグミンphysostigmine フィゾスチグミン（physostigmine）physostigmine（フィゾスチグミン） は重度のせん妄・興奮、ベンゾジアゼピンに反応しない重症例で、末梢・中枢の両方の症候を伴う「純粋な」抗コリン中毒 anticholinergic toxicity 抗コリン中毒（anticholinergic toxicity） anticholinergic toxicity（抗コリン中毒） に限って検討する解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） である。 三級アミンtertiary amine 三級アミン（tertiary amine）tertiary amine（三級アミン） 構造のため血液脳関門を通過し、中枢症状まで改善できる。成人0.5〜2mg、小児0.02mg/kg（最大0.5mg）を静注し、症状が約30分で再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） すれば反復投与 repeated administration 反復投与（repeated administration） repeated administration（反復投与） を検討する。⚠️ 投与前にアトロピンatropine アトロピン（atropine）atropine（アトロピン） を含む蘇生器材を手元に用意する²。

💡 実臨床でのフィゾスチグミン physostigmine フィゾスチグミン（physostigmine） physostigmine（フィゾスチグミン） 使用は限定的だが、使われた例では有効性を示すデータがある。 中毒学toxicology 中毒学（toxicology）toxicology（中毒学） 専門医のレジストリに登録された抗コリン中毒 anticholinergic toxicity 抗コリン中毒（anticholinergic toxicity） anticholinergic toxicity（抗コリン中毒） トキシドローム toxidrome トキシドローム（toxidrome） toxidrome（トキシドローム） 815例の解析では、フィゾスチグミンphysostigmine フィゾスチグミン（physostigmine）physostigmine（フィゾスチグミン） 単独投与群の挿管率は1.9%で、他の治療群（8.4%）より有意に低かった（オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 0.21）⁴。同解析では、フィゾスチグミンphysostigmine フィゾスチグミン（physostigmine）physostigmine（フィゾスチグミン） は他の中毒作用を併せ持つ薬物より、純粋な抗コリン作用 anticholinergic effects 抗コリン作用（anticholinergic effects） anticholinergic effects（抗コリン作用） を持つ薬物への曝露例でより高頻度に使用されていた⁴。

三環系抗うつ薬をめぐる線引きは「薬剤名」ではなく「QRS」で引く

フィゾスチグミンphysostigmine フィゾスチグミン（physostigmine）physostigmine（フィゾスチグミン） が避けられるようになったのは、1980年にPentelらが三環系抗うつ薬中毒 tricyclic antidepressant poisoning 三環系抗うつ薬中毒（tricyclic antidepressant poisoning） tricyclic antidepressant poisoning（三環系抗うつ薬中毒） でフィゾスチグミン physostigmine フィゾスチグミン（physostigmine） physostigmine（フィゾスチグミン） 投与後に心停止した2例を報告して以降である¹。

⭐ その後の集積は、線引きが薬剤名ではないことを示している。 161文献・2,299例を集めた叙述的レビューでは、有害事象は415例（18.1%）に生じたが、多くは流涎 drooling 流涎（drooling） drooling（流涎） （206例・9.0%）と悪心・嘔吐（96例・4.2%）だった。痙攣は15例（0.65%）で、いずれも自然軽快するか治療で消失し、全例が神経学的後遺症 neurological sequelae 神経学的後遺症（neurological sequelae） neurological sequelae（神経学的後遺症） なく回復した。症候性徐脈symptomatic bradycardia 症候性徐脈（symptomatic bradycardia）symptomatic bradycardia（症候性徐脈） は8例（0.35%）で、うち3例が徐脈性心停止に至り、心室細動ventricular fibrillation, VF 心室細動（ventricular fibrillation, VF）ventricular fibrillation, VF（心室細動） は冠動脈疾患をもつ1例（0.04%）だった。三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant 三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬） の過量摂取 overdose 過量摂取（overdose） overdose（過量摂取） でフィゾスチグミン physostigmine フィゾスチグミン（physostigmine） physostigmine（フィゾスチグミン） を投与された394例に限ると、有害事象が報告されたのは15例（3.8%）である¹。

⚠️ 致死的な徐脈性不整脈 Bradyarrhythmia 徐脈性不整脈（Bradyarrhythmia） Bradyarrhythmia（徐脈性不整脈） が起きたのは、投与前の心電図で既にQRSが延長していた三環系抗うつ薬中毒 tricyclic antidepressant poisoning 三環系抗うつ薬中毒（tricyclic antidepressant poisoning） tricyclic antidepressant poisoning（三環系抗うつ薬中毒） 例と、プロプラノロールpropranolol プロプラノロール（propranolol）propranolol（プロプラノロール） を併せて過量摂取 overdose 過量摂取（overdose） overdose（過量摂取） した1例に限られていた¹。著者らはこれらの徐脈性心停止を、フィゾスチグミンphysostigmine フィゾスチグミン（physostigmine）physostigmine（フィゾスチグミン） 単独の作用というより重症三環系抗うつ薬中毒 tricyclic antidepressant poisoning 三環系抗うつ薬中毒（tricyclic antidepressant poisoning） tricyclic antidepressant poisoning（三環系抗うつ薬中毒） そのものの終末像に近いと考察 discussion 考察（discussion） discussion（考察） したうえで、⭐ 「心電図でQRSが延長している患者では避け、冠動脈疾患の既往やQRSを延長させる薬物の過量摂取 overdose 過量摂取（overdose） overdose（過量摂取） では慎重に用いる」と結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） している¹。⚠️ ただし著者ら自身が、この推奨は4例の症例報告に基づくと本文で明記している（原文 “However, these recommendations are based upon four case reports.”）。抄録abstract 抄録（abstract）abstract（抄録） にはこの一文が無い¹。

💡 なぜQRSが鍵になるのか。 三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant 三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬） の過量摂取 overdose 過量摂取（overdose） overdose（過量摂取） では強いナトリウムチャネル sodium channel ナトリウムチャネル（sodium channel） sodium channel（ナトリウムチャネル） 遮断が起こり脱分極の頻度が下がる。ここへフィゾスチグミン physostigmine フィゾスチグミン（physostigmine） physostigmine（フィゾスチグミン） を加えて抗ムスカリン作用 antimuscarinic effect 抗ムスカリン作用（antimuscarinic effect） antimuscarinic effect（抗ムスカリン作用） 由来の頻脈まで失わせると、徐脈から心停止へ向かいうる——というのが提示されている説明である¹。⭐ QRS延長QRS prolongation QRS延長（QRS prolongation）QRS prolongation（QRS延長） は、この2つが重なっていることの心電図上の目印である。

💡 有害事象を減らす投与の仕方も示されている。 同レビューの著者らの実践は、0.5 mgを5%ブドウ糖液または生理食塩水 saline 生理食塩水（saline） saline（生理食塩水） 10 mLに希釈して2〜5分かけて投与し、持続的な心電図モニター下で効果と副作用を見ながら、無効なら5〜10分間隔で0.5 mgずつ追加して最初の1時間で合計2 mgまでとするものである。せん妄の改善は通常合計2 mg以下で得られる¹。⚠️ ただしこのレビューは症例報告と観察研究に依拠しており、有害事象を伴わない症例が選択的に報告されている可能性を著者ら自身が限界として挙げている¹。

消化管除染

活性炭activated charcoal活性炭（activated charcoal）activated charcoal（活性炭）による消化管除染 gastrointestinal decontamination 消化管除染（gastrointestinal decontamination） gastrointestinal decontamination（消化管除染） は、摂取から時間が短い例や徐放製剤・大量服薬例で検討するが、抗コリン薬anticholinergics 抗コリン薬（anticholinergics）anticholinergics（抗コリン薬） 自体が腸蠕動 intestinal peristalsis 腸蠕動（intestinal peristalsis） intestinal peristalsis（腸蠕動） を低下させ吸収を遅らせるため、投与のタイミングは個別に判断する。⚠️ せん妄・不穏agitation 不穏（agitation）agitation（不穏） で気道防御が保たれていない患者には、気道が確保・保護されるまで投与しない——誤嚥のリスクがある。

まとめ

• 抗コリン薬中毒anticholinergic toxicity 抗コリン薬中毒（anticholinergic toxicity）anticholinergic toxicity（抗コリン薬中毒） はムスカリン受容体 muscarinic receptor ムスカリン受容体（muscarinic receptor） muscarinic receptor（ムスカリン受容体） の広汎な遮断で生じる中毒症候群で、紅潮flushing紅潮（flushing）flushing（紅潮）・口腔乾燥xerostomia口腔乾燥（xerostomia）xerostomia（口腔乾燥）・散瞳mydriasis散瞳（mydriasis）mydriasis（散瞳）・せん妄・発熱・尿閉という古典的所見を呈する。
• 高体温hyperthermia 高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温） は汗腺（コリン作動性cholinergic コリン作動性（cholinergic）cholinergic（コリン作動性） 支配）が遮断され発汗できないことによる二次的な熱放散 heat dissipation 熱放散（heat dissipation） heat dissipation（熱放散） 障害であり、体温調節中枢thermoregulatory center 体温調節中枢（thermoregulatory center）thermoregulatory center（体温調節中枢） そのものが壊れる悪性症候群 neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome） neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）・悪性高熱症malignant hyperthermia, MH 悪性高熱症（malignant hyperthermia, MH）malignant hyperthermia, MH（悪性高熱症） とは機序が異なる。
• 鑑別の核心は皮膚の乾湿である。コリン作動性中毒cholinergic toxicityコリン作動性中毒（cholinergic toxicity）cholinergic toxicity（コリン作動性中毒）・交感神経刺激性中毒sympathomimetic toxidrome 交感神経刺激性中毒（sympathomimetic toxidrome）sympathomimetic toxidrome（交感神経刺激性中毒） はいずれも発汗が保たれ皮膚が湿潤する点で、無汗性anhidrotic 無汗性（anhidrotic）anhidrotic（無汗性） の抗コリン薬中毒 anticholinergic toxicity 抗コリン薬中毒（anticholinergic toxicity） anticholinergic toxicity（抗コリン薬中毒） と対照をなす。
• セロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）・悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）・緊張病catatonia 緊張病（catatonia）catatonia（緊張病） も高体温 hyperthermia高体温（hyperthermia） hyperthermia（高体温）・精神状態変化を来すが、いずれも発汗が保たれる点で区別できる。
• 治療は原因薬中止と支持療法が中心で、フィゾスチグミンphysostigmine フィゾスチグミン（physostigmine）physostigmine（フィゾスチグミン） は純粋な抗コリン中毒 anticholinergic toxicity 抗コリン中毒（anticholinergic toxicity） anticholinergic toxicity（抗コリン中毒） の重症例に限り検討する。
• ⚠️ フィゾスチグミンphysostigmine フィゾスチグミン（physostigmine）physostigmine（フィゾスチグミン） を避けるのは「心電図でQRSが延長している例」である。 冠動脈疾患の既往やQRSを延長させる薬物の過量摂取 overdose 過量摂取（overdose） overdose（過量摂取） では慎重に用いる（161文献・2,299例のレビューの結論 conclusion結論（conclusion） conclusion（結論）。著者らはこの推奨が4例の症例報告に基づくと断っている）。致死的な徐脈性不整脈 Bradyarrhythmia 徐脈性不整脈（Bradyarrhythmia） Bradyarrhythmia（徐脈性不整脈） は、投与前から既にQRSが延長していた三環系抗うつ薬中毒 tricyclic antidepressant poisoning 三環系抗うつ薬中毒（tricyclic antidepressant poisoning） tricyclic antidepressant poisoning（三環系抗うつ薬中毒） 例とプロプラノロール propranolol プロプラノロール（propranolol） propranolol（プロプラノロール） 併用の1例に限られていた。投与は0.5 mgずつ緩徐に、心電図モニター下で行う。