アミトリプチリン

🧠 全体像：アミトリプチリン amitriptyline アミトリプチリン（amitriptyline） amitriptyline（アミトリプチリン） は三環系抗うつ薬 tricyclic antidepressant 三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant） tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬） （TCA）の中でも最も「なんでも屋」な薬で、SERT・NETの両方を強く阻害するだけでなく、ムスカリン受容体muscarinic receptorムスカリン受容体（muscarinic receptor）muscarinic receptor（ムスカリン受容体）・ヒスタミンH1受容体 H1 receptorH1受容体（H1 receptor） H1 receptor（H1受容体）・α1受容体まで幅広く遮断する。この「効きすぎる非選択性」が、うつ病だけでなく神経障害痛neuropathic pain神経障害痛（neuropathic pain）neuropathic pain（神経障害痛）・片頭痛予防migraine prophylaxis片頭痛予防（migraine prophylaxis）migraine prophylaxis（片頭痛予防）・線維筋痛症fibromyalgia線維筋痛症（fibromyalgia）fibromyalgia（線維筋痛症）にまで適応が広がる理由であると同時に、抗コリン症状anticholinergic symptoms抗コリン症状（anticholinergic symptoms）anticholinergic symptoms（抗コリン症状）・鎮静・起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） という副作用の多さと、過量服薬overdose 過量服薬（overdose）overdose（過量服薬） 時の心毒性という危険性の根にもなっている。SSRISSRI（selective serotonin reuptake inhibitor）が第一選択になった今、アミトリプチリンamitriptyline アミトリプチリン（amitriptyline）amitriptyline（アミトリプチリン） は「痛みに効く抗うつ薬」として生き残っているという位置づけで理解するのが実践的。

薬効群の中での位置づけ

モノアミン再取り込み阻害薬monoamine reuptake inhibitors モノアミン再取り込み阻害薬（monoamine reuptake inhibitors）monoamine reuptake inhibitors（モノアミン再取り込み阻害薬） は、どのトランスポーターを阻害するかで5系統に分かれる。

⭐ TCA同士の使い分けは「三級アミンtertiary amine 三級アミン（tertiary amine）tertiary amine（三級アミン） か二級アミン secondary amine 二級アミン（secondary amine） secondary amine（二級アミン） か」で整理する。 アミトリプチリンamitriptylineアミトリプチリン（amitriptyline）amitriptyline（アミトリプチリン）・クロミプラミンclomipramine クロミプラミン（clomipramine）clomipramine（クロミプラミン） は三級アミン tertiary amine 三級アミン（tertiary amine） tertiary amine（三級アミン） （SERT優位・抗コリン作用anticholinergic effects 抗コリン作用（anticholinergic effects）anticholinergic effects（抗コリン作用） が強い）、ノルトリプチリンnortriptyline ノルトリプチリン（nortriptyline）nortriptyline（ノルトリプチリン） は二級アミン secondary amine 二級アミン（secondary amine） secondary amine（二級アミン） （NET優位・副作用が少なめ）。アミトリプチリンamitriptyline アミトリプチリン（amitriptyline）amitriptyline（アミトリプチリン） は肝臓で脱メチル化 demethylation 脱メチル化（demethylation） demethylation（脱メチル化） されノルトリプチリンnortriptyline ノルトリプチリン（nortriptyline）nortriptyline（ノルトリプチリン） そのものに代謝されるため、両者は「親薬と活性代謝物 active metabolite活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物）」の関係でもある。クロミプラミンclomipramine クロミプラミン（clomipramine）clomipramine（クロミプラミン） はさらにSERT阻害が強く、OCDに特化する。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amitriptyline'>アミトリプチリン</span>がSERT・NETを阻害"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic cleft'>シナプス間隙</span>の5-HT・NE濃度上昇"]
    B --> C["受容体の再調整（数週間）"]
    C --> D["抗うつ効果・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='descending pain inhibitory system'>下行性疼痛抑制系</span>の増強"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuropathic pain'>神経障害痛</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='migraine prophylaxis'>片頭痛予防</span>への効果"]
    A --> F["ムスカリン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='M1 muscarinic receptor'>M1受容体</span>遮断"] --> F1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anticholinergic symptoms'>抗コリン症状</span><br>口渇・便秘・尿閉・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blurred vision'>かすみ目</span>"]
    A --> G["ヒスタミン<span class='jp-term jp-term-diagram' title='H1 receptor blockade'>H1受容体遮断</span>"] --> G1["鎮静・体重増加"]
    A --> H["α1受容体遮断"] --> H1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='orthostatic hypotension (postural hypotension)'>起立性低血圧</span>"]
    A --> I["心筋速いNaチャネル遮断<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='quinidine-like effect'>キニジン様作用</span>）"] --> I1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='overdose'>過量服薬</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='QRS prolongation'>QRS延長</span><br>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lethal arrhythmia'>致死性不整脈</span>"]

💡 神経障害痛neuropathic pain神経障害痛（neuropathic pain）neuropathic pain（神経障害痛）・片頭痛予防migraine prophylaxis 片頭痛予防（migraine prophylaxis）migraine prophylaxis（片頭痛予防） に効くのは、抗うつ効果とは別の経路。 下行性疼痛抑制系descending pain inhibitory system 下行性疼痛抑制系（descending pain inhibitory system）descending pain inhibitory system（下行性疼痛抑制系） （脊髄後角dorsal horn 脊髄後角（dorsal horn）dorsal horn（脊髄後角） に投射するセロトニン・ノルアドレナリン神経）の伝達を強化することで痛みを抑えるため、うつ病治療量より低用量でも鎮痛効果が得られる。

⚠️ 過量服薬overdose 過量服薬（overdose）overdose（過量服薬） は三環系抗うつ薬 tricyclic antidepressant 三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant） tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬） の中でも特に危険。 心筋のNaチャネル遮断でQRS幅が延長し（>100msで痙攣リスク、>160msで致死性不整脈 lethal arrhythmia 致死性不整脈（lethal arrhythmia） lethal arrhythmia（致死性不整脈） のリスクが急上昇 surge急上昇（surge） surge（急上昇））、抗コリン性せん妄anticholinergic delirium抗コリン性せん妄（anticholinergic delirium）anticholinergic delirium（抗コリン性せん妄）・痙攣と合わせて「3Cs（Coma・Convulsion・Cardiotoxicity）」と呼ばれる。治療は炭酸水素ナトリウム sodium bicarbonate 炭酸水素ナトリウム（sodium bicarbonate） sodium bicarbonate（炭酸水素ナトリウム） の静注（Naチャネルの解離を促進）。

薬物動態

適応

⭐ 間質性膀胱炎interstitial cystitis 間質性膀胱炎（interstitial cystitis）interstitial cystitis（間質性膀胱炎） で使うのも「痛みに効く抗うつ薬」としての顔である。 米国AUAガイドラインは、本剤・シメチジンcimetidineシメチジン（cimetidine）cimetidine（シメチジン）・ヒドロキシジンhydroxyzineヒドロキシジン（hydroxyzine）hydroxyzine（ヒドロキシジン）・ペントサンポリ硫酸pentosan polysulfate ペントサンポリ硫酸（pentosan polysulfate）pentosan polysulfate（ペントサンポリ硫酸） ナトリウムの4剤をアルファalfa (alpha) アルファ（alfa (alpha)）alfa (alpha)（アルファ） ベット順に並べた（優劣は含意しない）経口薬 oral drugs経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬）として推奨14に挙げ、推奨の強さは Option、本剤のエビデンスの質は Grade B としている¹。無作為化比較試験randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)）randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） では25 mg/日から数週間かけて100 mg/日まで漸増し、4か月時点で治療群の63%がプラセボ群の4%に対し臨床的に有意な改善を示した。💡 ここでも用量は抗うつ量より低いところから入る——同ガイドラインは10 mg程度から始め、忍容tolerability 忍容（tolerability）tolerability（忍容） できれば75〜100 mgへ緩徐に漸増する用法を妥当としている¹。

⚠️ 有害事象が最大79%と極めて多く、試験からの脱落の主因だった（鎮静・傾眠・悪心）——本ノートの副作用の節にある抗コリン・抗H1作用が、そのまま治療継続の障壁になる¹。別のRCT（75 mg固定＋標準化された教育・行動療法プログラム）では3か月時点の改善割合が薬55%対プラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 45%で有意差が付かず、50 mg以上まで増量できた部分集団だけが66%と有意に高かった。同ガイドラインは、この試験では教育・行動療法プログラムだけでも相当の改善が得られていたことに注意を促している¹。

用法・用量

うつ病：1回25 mgを就寝前から開始し、忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） を見ながら1日150〜300 mgまで漸増する。神経障害痛neuropathic pain神経障害痛（neuropathic pain）neuropathic pain（神経障害痛）・片頭痛予防migraine prophylaxis片頭痛予防（migraine prophylaxis）migraine prophylaxis（片頭痛予防）・線維筋痛症fibromyalgia線維筋痛症（fibromyalgia）fibromyalgia（線維筋痛症）：うつ病治療量よりはるかに低い1回10〜75 mg就寝前から開始する（鎮痛効果は抗うつ効果より低用量・早期に出ることが多い）。実際の用量は適応・年齢・体重・心機能で大きく変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：前立腺肥大症benign prostatic hyperplasia (BPH)前立腺肥大症（benign prostatic hyperplasia (BPH)）benign prostatic hyperplasia (BPH)（前立腺肥大症）（抗コリン作用anticholinergic effects 抗コリン作用（anticholinergic effects）anticholinergic effects（抗コリン作用） で急性尿閉 acute urinary retention急性尿閉（acute urinary retention） acute urinary retention（急性尿閉））、急性冠症候群acute coronary syndrome, ACS急性冠症候群（acute coronary syndrome, ACS）acute coronary syndrome, ACS（急性冠症候群）回復期recovery phase 回復期（recovery phase）recovery phase（回復期） （キニジン様作用quinidine-like effect キニジン様作用（quinidine-like effect）quinidine-like effect（キニジン様作用） で不整脈リスク増大）
• 禁忌：閉塞隅角緑内障 angle-closure glaucoma 閉塞隅角緑内障（angle-closure glaucoma） angle-closure glaucoma（閉塞隅角緑内障） （散瞳mydriasis 散瞳（mydriasis）mydriasis（散瞳） による眼圧上昇 elevated intraocular pressure眼圧上昇（elevated intraocular pressure） elevated intraocular pressure（眼圧上昇））、モクロベミドmoclobemideモクロベミド（moclobemide）moclobemide（モクロベミド）などMAOMAO（monoamine oxidase）阻害薬との併用・前後14日以内（セロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）・高血圧クリーゼhypertensive crisis高血圧クリーゼ（hypertensive crisis）hypertensive crisis（高血圧クリーゼ））
• ⚠️ クロニジンclonidineクロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン）の降圧 antihypertensive (blood-pressure lowering) 降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)） antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧） 効果を減弱させる。 TCAは中枢α2受容体を介したクロニジン clonidine クロニジン（clonidine） clonidine（クロニジン） の降圧 antihypertensive (blood-pressure lowering) 降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)） antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧） 機序を妨げるため、併用時は血圧上昇 elevated blood pressure 血圧上昇（elevated blood pressure） elevated blood pressure（血圧上昇） に注意
• ⚠️ 25歳未満では自殺念慮 suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation） suicidal ideation（自殺念慮）・自殺企図suicide attempt 自殺企図（suicide attempt）suicide attempt（自殺企図） のリスクが増加しうる（抗うつ薬に共通するFDAFDA（Food and Drug Administration） black box warning）。開始後数週間は特に注意深く観察する

副作用

まとめ

• TCA。SERT・NETを阻害するだけでなく、ムスカリン・H1・α1受容体も幅広く遮断する「非選択的」な薬。
• 肝臓でノルトリプチリン nortriptyline ノルトリプチリン（nortriptyline） nortriptyline（ノルトリプチリン） （活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）、より選択的なNET阻害薬）に代謝される。
• SSRIの登場後は第一選択のうつ病治療薬ではなく、神経障害痛neuropathic pain神経障害痛（neuropathic pain）neuropathic pain（神経障害痛）・片頭痛予防migraine prophylaxis 片頭痛予防（migraine prophylaxis）migraine prophylaxis（片頭痛予防） に効く抗うつ薬として位置づけられる。
• 同じ低用量の疼痛用途として、米国AUAガイドラインが間質性膀胱炎interstitial cystitis間質性膀胱炎（interstitial cystitis）interstitial cystitis（間質性膀胱炎）／膀胱痛症候群bladder pain syndrome膀胱痛症候群（bladder pain syndrome）bladder pain syndrome（膀胱痛症候群）の経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） 4剤の1つに挙げている（Option・Grade B）。有害事象が最大79%と多く、継続できるかが実効性を決める¹。
• 抗コリン症状anticholinergic symptoms 抗コリン症状（anticholinergic symptoms）anticholinergic symptoms（抗コリン症状） （便秘・口渇・尿閉）、鎮静、起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） が高頻度。
• 過量服薬overdose 過量服薬（overdose）overdose（過量服薬） は心筋Naチャネル cardiac sodium channel 心筋Naチャネル（cardiac sodium channel） cardiac sodium channel（心筋Naチャネル） 遮断によるQRS延長 QRS prolongationQRS延長（QRS prolongation） QRS prolongation（QRS延長）・致死性不整脈lethal arrhythmia 致死性不整脈（lethal arrhythmia）lethal arrhythmia（致死性不整脈） が危険。炭酸水素ナトリウムsodium bicarbonate 炭酸水素ナトリウム（sodium bicarbonate）sodium bicarbonate（炭酸水素ナトリウム） で対応。
• MAO阻害薬併用は禁忌（セロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）・高血圧クリーゼhypertensive crisis高血圧クリーゼ（hypertensive crisis）hypertensive crisis（高血圧クリーゼ））。クロニジンclonidine クロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン） の降圧 antihypertensive (blood-pressure lowering) 降圧（antihypertensive (blood-pressure lowering)） antihypertensive (blood-pressure lowering)（降圧） 効果を減弱させる。
• 前立腺肥大症benign prostatic hyperplasia (BPH)前立腺肥大症（benign prostatic hyperplasia (BPH)）benign prostatic hyperplasia (BPH)（前立腺肥大症）・急性冠症候群acute coronary syndrome, ACS 急性冠症候群（acute coronary syndrome, ACS）acute coronary syndrome, ACS（急性冠症候群） 回復期 recovery phase回復期（recovery phase） recovery phase（回復期）・閉塞隅角緑内障angle-closure glaucoma 閉塞隅角緑内障（angle-closure glaucoma）angle-closure glaucoma（閉塞隅角緑内障） では禁忌。