小径線維ニューロパチー

🧠 全体像：小径線維ニューロパチー small fiber neuropathy 小径線維ニューロパチー（small fiber neuropathy） small fiber neuropathy（小径線維ニューロパチー） の幹は一文で言える——Aδ線維A-delta fiber Aδ線維（A-delta fiber）A-delta fiber（Aδ線維） とC線維 C fiber C線維（C fiber） C fiber（C線維） だけが落ちるので、通常の神経伝導検査 nerve conduction study (NCS) 神経伝導検査（nerve conduction study (NCS)） nerve conduction study (NCS)（神経伝導検査） は正常のままである。この一点が診療をすべて決める。「検査は異常なし」と言われた患者が灼けるような痛みを訴え続けるという構図が生まれ、診断は電気生理 electrophysiology 電気生理（electrophysiology） electrophysiology（電気生理） から皮膚生検（表皮内神経線維密度intraepidermal nerve fiber density表皮内神経線維密度（intraepidermal nerve fiber density）intraepidermal nerve fiber density（表皮内神経線維密度））と自律神経機能検査 autonomic function test自律神経機能検査（autonomic function test） autonomic function test（自律神経機能検査）へ移る。そしてもう一つ——小径線維 small fiber 小径線維（small fiber） small fiber（小径線維） は痛覚・温度覚だけでなく節後自律神経postganglionic autonomic function節後自律神経（postganglionic autonomic function）postganglionic autonomic function（節後自律神経）も担うので、「痛みの病気」と思って診ると発汗障害 sweating disorder発汗障害（sweating disorder） sweating disorder（発汗障害）・起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） を取りこぼす。診断がついたら仕事は終わらない。約半数は特発性にとどまり、残り半分の原因検索こそが治療になる。

どの線維が落ちているのか

末梢神経を線維の太さで分けると、跳躍伝導saltatory conduction 跳躍伝導（saltatory conduction）saltatory conduction（跳躍伝導） で速く伝える太い有髄線維 large myelinated fiber 太い有髄線維（large myelinated fiber） large myelinated fiber（太い有髄線維） （Aα・Aβ）と、遅く伝える小径線維 small fiber 小径線維（small fiber） small fiber（小径線維） に分かれる（線維の構造そのものは組織学 5.4：神経組織：神経線維 nerve fiber神経線維（nerve fiber） nerve fiber（神経線維）を参照）。小径線維small fiber 小径線維（small fiber）small fiber（小径線維） はさらに2種類ある。

⭐ 小径線維small fiber 小径線維（small fiber）small fiber（小径線維） は伝導が遅すぎて神経伝導検査nerve conduction study (NCS)神経伝導検査（nerve conduction study (NCS)）nerve conduction study (NCS)（神経伝導検査）に反応が乗らない。 したがって小径線維 small fiber 小径線維（small fiber） small fiber（小径線維） だけが障害された症例では神経伝導検査 nerve conduction study (NCS) 神経伝導検査（nerve conduction study (NCS)） nerve conduction study (NCS)（神経伝導検査） が正常になる²。NEURODIAB基準が腓腹神経 sural nerve 腓腹神経（sural nerve） sural nerve（腓腹神経） 伝導検査の正常を診断要件に含めているのはこのためで、正常であることが除外条件ではなく支持所見として働く¹。

💡 太い線維の徴候——筋力低下・振動覚低下・腱反射消失loss of deep tendon reflexes 腱反射消失（loss of deep tendon reflexes）loss of deep tendon reflexes（腱反射消失） ——が前面に出ていれば、それは純粋な小径線維ニューロパチー small fiber neuropathy 小径線維ニューロパチー（small fiber neuropathy） small fiber neuropathy（小径線維ニューロパチー） ではない。診察で「温度覚・痛覚は落ちているのに振動覚と腱反射は保たれている」という乖離を確認することが、電気生理electrophysiology 電気生理（electrophysiology）electrophysiology（電気生理） より先に来る（診察の型は病態生理学 P-1-24：体性神経 somatic nerve 体性神経（somatic nerve） somatic nerve（体性神経） 障害の診断のための診察法）。

臨床像と分布パターン

灼けるような痛み、電撃痛lancinating (shooting) pain電撃痛（lancinating (shooting) pain）lancinating (shooting) pain（電撃痛）、アロディニアallodyniaアロディニア（allodynia）allodynia（アロディニア）、痛覚過敏hyperalgesia 痛覚過敏（hyperalgesia）hyperalgesia（痛覚過敏） が主症状で、灼熱痛burning pain灼熱痛（burning pain）burning pain（灼熱痛）・神経障害性疼痛neuropathic pain神経障害性疼痛（neuropathic pain）neuropathic pain（神経障害性疼痛）・知覚異常paresthesia知覚異常（paresthesia）paresthesia（知覚異常）・しびれとして訴えられる。自律神経症状としては乏汗症oligohidrosis乏汗症（oligohidrosis）oligohidrosis（乏汗症）、起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） （低血圧の項）、消化管運動障害gastrointestinal motility disorder消化管運動障害（gastrointestinal motility disorder）gastrointestinal motility disorder（消化管運動障害）、口腔乾燥xerostomia 口腔乾燥（xerostomia）xerostomia（口腔乾燥） がある。

分布のパターンが原因検索の入口になる。

オランダの調査では発症率12/10万人年、有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） 53/10万人と報告され、男性にやや多く、65歳を超えてからの診断が多い²。

原因を洗う

⭐ 約半数は特発性にとどまる²¹。裏を返せば残りの半分は同定でき、そこには治療可能なものが並ぶ。

⚠️ HbA1cHbA1c（glycated haemoglobin A1c）が正常でも糖代謝 glucose metabolism 糖代謝（glucose metabolism） glucose metabolism（糖代謝） 異常を除外しない。 前糖尿病Prediabetes 前糖尿病（Prediabetes）Prediabetes（前糖尿病） の段階から関連するため、HbA1cと空腹時血糖 fasting blood glucose 空腹時血糖（fasting blood glucose） fasting blood glucose（空腹時血糖） だけで止めず、経口ブドウ糖負荷試験oral glucose tolerance test 経口ブドウ糖負荷試験（oral glucose tolerance test）oral glucose tolerance test（経口ブドウ糖負荷試験） まで進めるかを検討する¹。「糖尿病はないから原因不明」という結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） に最も早く到達してしまう落とし穴である。

💡 家族歴では、痛みの表現型を持つ血縁者 blood relative 血縁者（blood relative） blood relative（血縁者） を意識して聞く。 遺伝性の小径線維ニューロパチー small fiber neuropathy 小径線維ニューロパチー（small fiber neuropathy） small fiber neuropathy（小径線維ニューロパチー） は肢端紅痛症erythromelalgia肢端紅痛症（erythromelalgia）erythromelalgia（肢端紅痛症）と同じナトリウムチャネル遺伝子 sodium channel gene ナトリウムチャネル遺伝子（sodium channel gene） sodium channel gene（ナトリウムチャネル遺伝子） の異常を基盤に持つことがあり、「親も足が焼けるように痛かった」という話が診断を動かす¹。逆向きに、小径線維ニューロパチーsmall fiber neuropathy 小径線維ニューロパチー（small fiber neuropathy）small fiber neuropathy（小径線維ニューロパチー） は二次性の肢端紅痛症 erythromelalgia 肢端紅痛症（erythromelalgia） erythromelalgia（肢端紅痛症） の原因としても現れる——温度依存性 biological temperature dependence 温度依存性（biological temperature dependence） biological temperature dependence（温度依存性） （温めて悪化・冷やして軽快）が明確なら、痛みの型は肢端紅痛症 erythromelalgia 肢端紅痛症（erythromelalgia） erythromelalgia（肢端紅痛症） の側で整理したほうが早い。

診断

flowchart TD
    A["遠位優位の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='burning pain'>灼熱痛</span>・温度覚異常<br>筋力・振動覚・腱反射は保たれる"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nerve conduction study (NCS)'>神経伝導検査</span>"]
    B -->|"異常あり"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='large fiber'>大径線維</span>も含む<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyneuropathy'>多発ニューロパチー</span>として扱う"]
    B -->|"正常"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='small fiber neuropathy'>小径線維ニューロパチー</span>を疑う"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clinical signs'>臨床所見</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='quantitative sensory testing'>定量的感覚検査</span>・皮膚生検のうち<br>2項目以上の異常を確認"]
    E --> F["原因検索：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose metabolism'>糖代謝</span>・自己抗体・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amyloid'>アミロイド</span>・遺伝子・欠乏・薬剤"]
    F --> G["同定できた原因の治療＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuropathic pain'>神経障害性疼痛</span>の薬物療法"]

⭐ 診断は臨床所見 clinical signs臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見）・定量的感覚検査quantitative sensory testing定量的感覚検査（quantitative sensory testing）quantitative sensory testing（定量的感覚検査）・皮膚生検の3項目のうち2項目以上の異常で立てる。皮膚生検の代わりにQSARTを置く考え方もある²。単一の金標準 gold standard 金標準（gold standard） gold standard（金標準） は存在しない。

• 表皮内神経線維密度intraepidermal nerve fiber density表皮内神経線維密度（intraepidermal nerve fiber density）intraepidermal nerve fiber density（表皮内神経線維密度）：PGP9.5染色による下腿遠位（外果lateral malleolus 外果（lateral malleolus）lateral malleolus（外果） 近傍）のパンチ生検 punch biopsy パンチ生検（punch biopsy） punch biopsy（パンチ生検） で、年齢・性で補正した基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） と照合する¹。計測measuring 計測（measuring）measuring（計測） 法・基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）・偽陰性の扱いはこのノートに譲る。
• 定量的感覚検査quantitative sensory testing定量的感覚検査（quantitative sensory testing）quantitative sensory testing（定量的感覚検査）：DFNSDFNS（German Research Network on Neuropathic Pain）の標準プロトコル（7検査13パラメータ Parameterパラメータ（Parameter） Parameter（パラメータ））が広く使われる¹。患者の協力に依存する主観的 Subjective 主観的（Subjective） Subjective（主観的） 検査である点は承知しておく。
• QSART：アセチルコリンのイオントフォレーシス iontophoresis イオントフォレーシス（iontophoresis） iontophoresis（イオントフォレーシス） で節後発汗線維 postganglionic sudomotor fiber 節後発汗線維（postganglionic sudomotor fiber） postganglionic sudomotor fiber（節後発汗線維） を選択的に評価する¹。
• 温熱発汗試験thermoregulatory sweat test温熱発汗試験（thermoregulatory sweat test）thermoregulatory sweat test（温熱発汗試験）：発汗の分布を面として捉える。診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） そのものには組み込まれておらず、発汗パターンsweating pattern 発汗パターン（sweating pattern）sweating pattern（発汗パターン） 異常を評価する付加的な検査という位置づけ²。QSARTQSART（quantitative sudomotor axon reflex test）と組み合わせると節前・節後の局在が決まる。
• 交感神経皮膚反応sympathetic skin response交感神経皮膚反応（sympathetic skin response）sympathetic skin response（交感神経皮膚反応）：簡便だが感度が低い。
• 角膜共焦点顕微鏡corneal confocal microscopy角膜共焦点顕微鏡（corneal confocal microscopy）corneal confocal microscopy（角膜共焦点顕微鏡）は非侵襲的に神経支配を定量する方法として有望視されている¹。

治療

原因が同定できたらそちらを治すのが本筋であり、疼痛管理pain management 疼痛管理（pain management）pain management（疼痛管理） はその上に重ねる。2020年のフランスのガイドラインに基づく整理では、SNRI（デュロキセチンduloxetineデュロキセチン（duloxetine）duloxetine（デュロキセチン）・ベンラファキシンvenlafaxineベンラファキシン（venlafaxine）venlafaxine（ベンラファキシン））・三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）・ガバペンチンgabapentinガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン）が第一選択、プレガバリンpregabalinプレガバリン（pregabalin）pregabalin（プレガバリン）が第二選択で、限局した痛みにはリドカインlidocaineリドカイン（lidocaine）lidocaine（リドカイン）貼付剤transdermal patch 貼付剤（transdermal patch）transdermal patch（貼付剤） とTENSTENS（transcutaneous electrical nerve stimulation）が第一選択に置かれる。第二選択にはトラマドールtramadolトラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール）・併用療法・カプサイシンcapsaicinカプサイシン（capsaicin）capsaicin（カプサイシン）貼付剤transdermal patch貼付剤（transdermal patch）transdermal patch（貼付剤）・A型ボツリヌス毒素botulinum toxin type A A型ボツリヌス毒素（botulinum toxin type A）botulinum toxin type A（A型ボツリヌス毒素） が並ぶ¹。実務上の初期選択肢としてガバペンチン gabapentinガバペンチン（gabapentin） gabapentin（ガバペンチン）・プレガバリンpregabalinプレガバリン（pregabalin）pregabalin（プレガバリン）・アミトリプチリンamitriptylineアミトリプチリン（amitriptyline）amitriptyline（アミトリプチリン）・ノルトリプチリンnortriptylineノルトリプチリン（nortriptyline）nortriptyline（ノルトリプチリン）・トラマドールtramadolトラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール）・5%リドカイン貼付剤 lidocaine patch リドカイン貼付剤（lidocaine patch） lidocaine patch（リドカイン貼付剤） が挙げられる²。

自律神経症状には個別に対応する。起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） にはフルドロコルチゾンfludrocortisoneフルドロコルチゾン（fludrocortisone）fludrocortisone（フルドロコルチゾン）などの対症療法を用いる¹。

鑑別

痛みが主訴 chief complaint 主訴（chief complaint） chief complaint（主訴） で検査が正常という構図は、次の疾患と共有される。小径線維ニューロパチーsmall fiber neuropathy 小径線維ニューロパチー（small fiber neuropathy）small fiber neuropathy（小径線維ニューロパチー） はこれらの「除外診断diagnosis of exclusion除外診断（diagnosis of exclusion）diagnosis of exclusion（除外診断）」ではなく、皮膚生検・定量的感覚検査quantitative sensory testing 定量的感覚検査（quantitative sensory testing）quantitative sensory testing（定量的感覚検査） で積極的に立てる診断であるという順序が重要になる。

まとめ

• 小径線維ニューロパチーsmall fiber neuropathy 小径線維ニューロパチー（small fiber neuropathy）small fiber neuropathy（小径線維ニューロパチー） はAδ線維 A-delta fiber Aδ線維（A-delta fiber） A-delta fiber（Aδ線維） とC線維 C fiber C線維（C fiber） C fiber（C線維） だけが障害される病態で、伝導が遅い線維は神経伝導検査 nerve conduction study (NCS) 神経伝導検査（nerve conduction study (NCS)） nerve conduction study (NCS)（神経伝導検査） に映らないため、通常の電気生理検査 electrophysiologic study 電気生理検査（electrophysiologic study） electrophysiologic study（電気生理検査） は正常のままになる。
• 小径線維small fiber 小径線維（small fiber）small fiber（小径線維） は痛覚・温度覚と節後自律神経 postganglionic autonomic function 節後自律神経（postganglionic autonomic function） postganglionic autonomic function（節後自律神経） を担うので、灼熱痛burning pain 灼熱痛（burning pain）burning pain（灼熱痛） だけでなく発汗障害 sweating disorder発汗障害（sweating disorder） sweating disorder（発汗障害）・起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）・消化管症状を必ず確認する。
• 診断は臨床所見 clinical signs臨床所見（clinical signs） clinical signs（臨床所見）・定量的感覚検査quantitative sensory testing定量的感覚検査（quantitative sensory testing）quantitative sensory testing（定量的感覚検査）・皮膚生検（表皮内神経線維密度intraepidermal nerve fiber density表皮内神経線維密度（intraepidermal nerve fiber density）intraepidermal nerve fiber density（表皮内神経線維密度））のうち2項目以上の異常で立て、皮膚生検の代わりにQSARTを用いる考え方もある。単一の金標準 gold standard 金標準（gold standard） gold standard（金標準） はない。
• 長さ依存性length-dependent 長さ依存性（length-dependent）length-dependent（長さ依存性） は代謝性・中毒性toxic 中毒性（toxic）toxic（中毒性） を、非長さ依存性non-length-dependent 非長さ依存性（non-length-dependent）non-length-dependent（非長さ依存性） は免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） を示唆する。分布そのものが原因検索の入口になる。
• 原因は糖尿病・耐糖能異常impaired glucose tolerance 耐糖能異常（impaired glucose tolerance）impaired glucose tolerance（耐糖能異常） が中心で、シェーグレン症候群・サルコイドーシスsarcoidosisサルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス）・アミロイドーシスamyloidosisアミロイドーシス（amyloidosis）amyloidosis（アミロイドーシス）・ナトリウムチャネル遺伝子sodium channel gene ナトリウムチャネル遺伝子（sodium channel gene）sodium channel gene（ナトリウムチャネル遺伝子） 変異・アルコール・化学療法・ビタミンB12欠乏が続く。約半数は特発性にとどまる。
• HbA1cと空腹時血糖 fasting blood glucose 空腹時血糖（fasting blood glucose） fasting blood glucose（空腹時血糖） が正常でも糖代謝 glucose metabolism 糖代謝（glucose metabolism） glucose metabolism（糖代謝） 異常は除外できない。前糖尿病Prediabetes 前糖尿病（Prediabetes）Prediabetes（前糖尿病） の段階から関連する。
• 治療は原因疾患の治療が本筋で、疼痛にはSNRI・三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）・ガバペンチンgabapentin ガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン） を第一選択とし、限局した痛みにはリドカイン貼付剤 lidocaine patch リドカイン貼付剤（lidocaine patch） lidocaine patch（リドカイン貼付剤） を用いる。