デュロキセチン

🧠 全体像：デュロキセチン duloxetine デュロキセチン（duloxetine） duloxetine（デュロキセチン） はSNRIの中で低用量から最初にSERT・NETの両方をバランスよく阻害する設計になっており、ベンラファキシンvenlafaxine ベンラファキシン（venlafaxine）venlafaxine（ベンラファキシン） のように高用量で初めてNET阻害が加わる「用量依存dose-dependent 用量依存（dose-dependent）dose-dependent（用量依存） の二段階」を待つ必要がない。この特性が、うつ病だけでなく糖尿病性神経障害Diabetic Neuropathy 糖尿病性神経障害（Diabetic Neuropathy）Diabetic Neuropathy（糖尿病性神経障害） 痛・線維筋痛症fibromyalgia線維筋痛症（fibromyalgia）fibromyalgia（線維筋痛症）・慢性腰痛chronic low back pain慢性腰痛（chronic low back pain）chronic low back pain（慢性腰痛）といった痛み系の適応の広さに直結している。「痛みに効くSNRI」の代表格と考えると全体像がつかみやすい。ただし承認された効能と禁忌は国で大きく違う。日本の効能はうつ病と4つの疼痛で全般不安症 generalized anxiety disorder 全般不安症（generalized anxiety disorder） generalized anxiety disorder（全般不安症） を含まず¹、米国は全般不安症 generalized anxiety disorder 全般不安症（generalized anxiety disorder） generalized anxiety disorder（全般不安症） を含むが慢性腰痛 chronic low back pain慢性腰痛（chronic low back pain） chronic low back pain（慢性腰痛）・変形性関節症osteoarthritis, OA 変形性関節症（osteoarthritis, OA）osteoarthritis, OA（変形性関節症） を「慢性筋骨格系 Musculoskeletal 筋骨格系（Musculoskeletal） Musculoskeletal（筋骨格系） 疼痛」としてまとめる²。フルボキサミンfluvoxamine フルボキサミン（fluvoxamine）fluvoxamine（フルボキサミン） など強いCYP1A2阻害薬との併用は、EUでは禁忌³、日本では併用注意である¹。

薬効群の中での位置づけ

SNRIはSERT・NETの阻害バランスと用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） で使い分ける。

⭐ 痛みへの効果は「用量依存dose-dependent 用量依存（dose-dependent）dose-dependent（用量依存） を待たない」ことの臨床的帰結。 デュロキセチンduloxetine デュロキセチン（duloxetine）duloxetine（デュロキセチン） は通常の治療用量 therapeutic dose 治療用量（therapeutic dose） therapeutic dose（治療用量） で既にSERT・NETの両方を阻害しているため、下行性疼痛抑制系descending pain inhibitory system 下行性疼痛抑制系（descending pain inhibitory system）descending pain inhibitory system（下行性疼痛抑制系） （脊髄後角dorsal horn脊髄後角（dorsal horn）dorsal horn（脊髄後角））への効果が早期から得られる。これが糖尿病性神経障害 Diabetic Neuropathy 糖尿病性神経障害（Diabetic Neuropathy） Diabetic Neuropathy（糖尿病性神経障害） 痛・線維筋痛症fibromyalgia線維筋痛症（fibromyalgia）fibromyalgia（線維筋痛症）・変形性関節症osteoarthritis, OA 変形性関節症（osteoarthritis, OA）osteoarthritis, OA（変形性関節症） の慢性痛 chronic pain 慢性痛（chronic pain） chronic pain（慢性痛） といった痛み系適応の広さにつながっている。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='duloxetine'>デュロキセチン</span>がSERT・NETを阻害"] --> B["シナプス5-HT・NE濃度上昇"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dorsal horn'>脊髄後角</span>への<span class='jp-term jp-term-diagram' title='descending pain inhibitory system'>下行性疼痛抑制系</span>（5-HT・NE）が増強"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuropathic pain'>神経障害痛</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fibromyalgia'>線維筋痛症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chronic low back pain'>慢性腰痛</span>への鎮痛効果"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Prefrontal cortex'>前頭前野</span>・辺縁系の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monoamine'>モノアミン</span>伝達増加"]
    E --> F["抗うつ・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anxiolysis'>抗不安</span>効果"]
    B --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urethral sphincter'>尿道括約筋</span>のNE伝達増加（Onuf核を介する）"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='stress urinary incontinence, SUI'>腹圧性尿失禁</span>の症状軽減（EUで女性に承認）"]

薬物動態

バイオアベイラビリティbioavailability バイオアベイラビリティ（bioavailability）bioavailability（バイオアベイラビリティ） はEUの製品情報³、そのほかは米国の添付文書²による。カプセルの中身を砕くと、酸に不安定な原薬 drug substance 原薬（drug substance） drug substance（原薬） が胃酸で失活する¹。

⭐ CYP1A2代謝が相互作用の鍵。 強いCYP1A2阻害薬のフルボキサミンfluvoxamineフルボキサミン（fluvoxamine）fluvoxamine（フルボキサミン）との併用で、本剤のAUCは約6倍になった²。シプロフロキサシンciprofloxacinシプロフロキサシン（ciprofloxacin）ciprofloxacin（シプロフロキサシン）やエノキサシンも同じ機序で濃度を上げる。

適応

日本は電子添文¹、米国は添付文書²、EUは製品情報³⁴による。日本の電子添文は、疼痛に使う場合も自殺念慮 suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation） suicidal ideation（自殺念慮）・敵意・攻撃性などの精神症状のリスクを考えて適否を慎重に判断し、慢性腰痛chronic low back pain 慢性腰痛（chronic low back pain）chronic low back pain（慢性腰痛） 症・変形性関節症osteoarthritis, OA 変形性関節症（osteoarthritis, OA）osteoarthritis, OA（変形性関節症） では原因の治療や薬物以外の療法も考え、漫然と投与しないよう求める¹。腹圧性尿失禁stress urinary incontinence, SUI 腹圧性尿失禁（stress urinary incontinence, SUI）stress urinary incontinence, SUI（腹圧性尿失禁） では骨盤底筋訓練 pelvic floor muscle training 骨盤底筋訓練（pelvic floor muscle training） pelvic floor muscle training（骨盤底筋訓練） が第一選択で、EUの製品情報も骨盤底筋訓練 pelvic floor muscle training 骨盤底筋訓練（pelvic floor muscle training） pelvic floor muscle training（骨盤底筋訓練） との併用を検討するよう勧める⁴。

用法・用量

日本と米国で開始量・維持量maintenance dose維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量）・上限が違う。日本は20 mgずつの漸増が基本で、1日量の上限は60 mgである。

日本の用量は電子添文¹、米国の用量は添付文書²による。腸溶カプセルなので、砕いたり開けたりせずにそのまま飲む。

禁忌・注意

同じ危険に対して、日本・米国・EUで「禁忌」「避ける」「併用注意」の振り分けが違う。

日本は電子添文¹、米国は添付文書²、EUは製品情報³による。

• ⚠️ MAO阻害薬からの切り替え：MAO阻害薬を止めてから本剤を始めるまで少なくとも2週間、本剤からMAO阻害薬へ切り替えるときは5日間あける。セロトニン症候群serotonin syndrome セロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群） を防ぐためで、日米とも同じ間隔である¹²（→ セロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群））。日本で禁忌に挙がるのはセレギリンselegilineセレギリン（selegiline）selegiline（セレギリン）・ラサギリンrasagilineラサギリン（rasagiline）rasagiline（ラサギリン）・サフィナミドsafinamideサフィナミド（safinamide）safinamide（サフィナミド）で、リネゾリドは日本では併用注意（セロトニン作用薬の一つ）、米国では投与中の本剤開始が禁忌である。
• ⚠️ 肝障害とアルコール：米国では致死的なものを含む肝不全が報告されており、多量飲酒heavy drinking 多量飲酒（heavy drinking）heavy drinking（多量飲酒） 者と慢性肝疾患 chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease） chronic liver disease（慢性肝疾患） の患者には処方しない。黄疸などの臨床的に重要な肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） が出たら中止し、他の原因が確定しない限り再開しない²。日本の電子添文も過度のアルコール摂取者を肝障害悪化のおそれがある注意対象とし、投与中は適宜肝機能検査を行う¹（→ 薬物性肝障害drug-induced liver injury (DILI)薬物性肝障害（drug-induced liver injury (DILI)）drug-induced liver injury (DILI)（薬物性肝障害））。
• ⚠️ 閉塞隅角緑内障angle-closure glaucoma閉塞隅角緑内障（angle-closure glaucoma）angle-closure glaucoma（閉塞隅角緑内障）：散瞳 mydriasis 散瞳（mydriasis） mydriasis（散瞳） 作用で、隅角が解剖学的に狭く虹彩 iris 虹彩（iris） iris（虹彩） 切開をしていない人に急性発作を誘発しうる²。日本ではコントロール不良の閉塞隅角緑内障 angle-closure glaucoma 閉塞隅角緑内障（angle-closure glaucoma） angle-closure glaucoma（閉塞隅角緑内障） が禁忌、緑内障や眼圧 intraocular pressure 眼圧（intraocular pressure） intraocular pressure（眼圧） 亢進のある患者は注意対象である¹（→ 緑内障）。
• ⚠️ ワルファリンと出血：米国の添付文書が記載する健康成人 healthy volunteers 健康成人（healthy volunteers） healthy volunteers（健康成人） 15例の併用試験ではINRは有意に変わらなかったが、SSRI・SNRIとワルファリンの併用で出血の増加が報告されており、本剤の開始・中止時に注意して監視する²。日本の電子添文は、蛋白結合による遊離濃度 free level 遊離濃度（free level） free level（遊離濃度） の上昇と出血傾向 hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis） hemorrhagic diathesis（出血傾向） の増強の両面から併用注意としている¹。NSAIDs・アスピリンとの併用でも出血傾向 hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis） hemorrhagic diathesis（出血傾向） が強まる。
• ⚠️ 突然の中止：不安・焦燥agitation焦燥（agitation）agitation（焦燥）・浮動性めまいdizziness (non-vertiginous)浮動性めまい（dizziness (non-vertiginous)）dizziness (non-vertiginous)（浮動性めまい）・錯感覚dysesthesia 錯感覚（dysesthesia）dysesthesia（錯感覚） （電気ショック様感覚electric shock-like sensation 電気ショック様感覚（electric shock-like sensation）electric shock-like sensation（電気ショック様感覚） を含む）・頭痛・悪心・筋痛などが出るため、徐々に減量する¹。
• ⚠️ 若年者の自殺念慮 suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation） suicidal ideation（自殺念慮）：米国では小児・青年・若年成人での自殺念慮 suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation） suicidal ideation（自殺念慮）・自殺行動の増加が枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）になっている²。日本の電子添文に警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） 欄は無いが、効能共通の注意として「24歳以下で自殺念慮 suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation） suicidal ideation（自殺念慮）・自殺企図suicide attempt 自殺企図（suicide attempt）suicide attempt（自殺企図） のリスクが増加するとの報告」を挙げる。その他の注意には、海外の抗うつ薬の短期試験の検討で、25歳以上ではリスクの上昇がみられず65歳以上では減少したことを記載している¹。
• 高齢者：低ナトリウム血症 hyponatremia低ナトリウム血症（hyponatremia） hyponatremia（低ナトリウム血症）・SIADHの危険が高く、めまいによる転倒にも注意する¹。
• 妊娠・授乳：妊娠中は有益性が危険性を上回る場合に限る。妊娠末期にSNRI・SSRIを使った母親の新生児に、呼吸窮迫・哺乳障害feeding difficulty哺乳障害（feeding difficulty）feeding difficulty（哺乳障害）・振戦などの離脱様症状が報告されている。乳汁へ移行する¹。

副作用

日本の区分は電子添文¹、米国の区分は添付文書²による。

💡 ノルアドレナリン再取り込み阻害 reuptake inhibition 再取り込み阻害（reuptake inhibition） reuptake inhibition（再取り込み阻害） が、血圧上昇elevated blood pressure血圧上昇（elevated blood pressure）elevated blood pressure（血圧上昇）・頻脈・排尿困難voiding difficulty排尿困難（voiding difficulty）voiding difficulty（排尿困難）・尿閉を説明する。 日本の電子添文は、前立腺肥大症benign prostatic hyperplasia (BPH) 前立腺肥大症（benign prostatic hyperplasia (BPH)）benign prostatic hyperplasia (BPH)（前立腺肥大症） など排尿困難 voiding difficulty 排尿困難（voiding difficulty） voiding difficulty（排尿困難） のある患者で症状が悪化しうるとし、高血圧・心疾患のある患者では投与前にコントロールし、定期的に血圧・脈拍を測るよう求める¹。糖尿病性神経障害Diabetic Neuropathy 糖尿病性神経障害（Diabetic Neuropathy）Diabetic Neuropathy（糖尿病性神経障害） の疼痛に使う場合は、血糖値やHbA1cが上昇して糖尿病が悪化することがあり、血糖の推移を観察する。

まとめ

• SNRI。低用量からSERT・NETをバランスよく阻害し、痛み系適応の広さが最大の特徴。
• 日本の効能はうつ病と、糖尿病性神経障害Diabetic Neuropathy糖尿病性神経障害（Diabetic Neuropathy）Diabetic Neuropathy（糖尿病性神経障害）・線維筋痛症fibromyalgia線維筋痛症（fibromyalgia）fibromyalgia（線維筋痛症）・慢性腰痛chronic low back pain 慢性腰痛（chronic low back pain）chronic low back pain（慢性腰痛） 症・変形性関節症osteoarthritis, OA 変形性関節症（osteoarthritis, OA）osteoarthritis, OA（変形性関節症） に伴う疼痛。全般不安症generalized anxiety disorder 全般不安症（generalized anxiety disorder）generalized anxiety disorder（全般不安症） は米国・EUの効能で日本には無く、腹圧性尿失禁stress urinary incontinence, SUI 腹圧性尿失禁（stress urinary incontinence, SUI）stress urinary incontinence, SUI（腹圧性尿失禁） はEUの別製品の効能。
• 日本の用量は20 mgで開始して20 mgずつ増やし、上限60 mg/日。
• 日本の禁忌はMAO阻害薬（中止後2週間以内を含む）、高度の肝機能障害 liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害）、高度の腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）、コントロール不良の閉塞隅角緑内障 angle-closure glaucoma閉塞隅角緑内障（angle-closure glaucoma） angle-closure glaucoma（閉塞隅角緑内障）、過敏症。本剤からMAO阻害薬へは5日間あける。
• CYP1A2が主代謝経路で、フルボキサミンfluvoxamine フルボキサミン（fluvoxamine）fluvoxamine（フルボキサミン） など強いCYP1A2阻害薬との併用はEUでは禁忌、米国では避け、日本では併用注意（減量など）。
• 多量飲酒heavy drinking多量飲酒（heavy drinking）heavy drinking（多量飲酒）・慢性肝疾患chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患） では肝障害のおそれがある。米国では使用を避け、日本では高度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） が禁忌、過度のアルコール摂取者は注意対象。
• ワルファリンとの併用ではINRより出血傾向 hemorrhagic diathesis 出血傾向（hemorrhagic diathesis） hemorrhagic diathesis（出血傾向） の増強に注意し、開始・中止時に監視する。
• 若年者の自殺念慮 suicidal ideation 自殺念慮（suicidal ideation） suicidal ideation（自殺念慮） は米国では枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）、日本では効能共通の注意。
• 突然の中止で浮動性めまい dizziness (non-vertiginous)浮動性めまい（dizziness (non-vertiginous)） dizziness (non-vertiginous)（浮動性めまい）・電気ショック様の錯感覚 dysesthesia 錯感覚（dysesthesia） dysesthesia（錯感覚） などが出る。漸減tapering 漸減（tapering）tapering（漸減） が必要。