フルオキセチン

🧠 全体像：フルオキセチン fluoxetine フルオキセチン（fluoxetine） fluoxetine（フルオキセチン） （プロザック、米国での承認は1987年）を特徴づけるのは極端に長い半減期である。親薬とその活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） ノルフルオキセチン norfluoxetine ノルフルオキセチン（norfluoxetine） norfluoxetine（ノルフルオキセチン） を合わせると数週間にわたり体内に残るため、飲み忘れに強く離脱症状 withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状） が出にくいという利点がある一方、中止してから他剤（特にMAO阻害薬）に切り替えるまで5週間の待機 elective 待機（elective） elective（待機） が必要という制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） を生む¹。もう1つの顔は強力なCYP2D6阻害薬 CYP2D6 inhibitorCYP2D6阻害薬（CYP2D6 inhibitor） CYP2D6 inhibitor（CYP2D6阻害薬）であることで、相手の薬を効かなくしたり強めたりする。⚠️ 日本では承認されておらず、国内で処方できる製品はない。 海外の添付文書と国際的な教科書で扱われる薬として学ぶ。

薬効群の中での位置づけ

代表的なSSRIの中で、フルオキセチンfluoxetine フルオキセチン（fluoxetine）fluoxetine（フルオキセチン） は「半減期の長さ」で際立つ。

⭐ 半減期の長さは諸刃の剣。 飲み忘れがあっても血中濃度が急落しにくく、中止時も濃度がゆっくり下がるので離脱症状 withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状） が出にくい¹。反面、中止後もセロトニン再取り込み阻害serotonin reuptake inhibition セロトニン再取り込み阻害（serotonin reuptake inhibition）serotonin reuptake inhibition（セロトニン再取り込み阻害） とCYP2D6阻害の両方が数週間残る。そのため、中止後にMAO阻害薬を始めるにはセロトニン症候群 serotonin syndrome セロトニン症候群（serotonin syndrome） serotonin syndrome（セロトニン症候群） を避けるため5週間空け（パロキセチンparoxetineパロキセチン（paroxetine）paroxetine（パロキセチン）・セルトラリンsertralineセルトラリン（sertraline）sertraline（セルトラリン）・エスシタロプラムescitalopram エスシタロプラム（escitalopram）escitalopram（エスシタロプラム） は2週間⁴⁵³）、CYP2D6で代謝される治療域の狭い薬は、過去5週間以内にフルオキセチン fluoxetine フルオキセチン（fluoxetine） fluoxetine（フルオキセチン） を飲んでいた人でも低用量から始める¹。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluoxetine'>フルオキセチン</span>がSERTを阻害"] --> B["シナプス5-HT濃度上昇"]
    B --> C["5-HT1A<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoreceptor'>自己受容体</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='desensitization'>脱感作</span>（数週間）"]
    C --> D["持続的な5-HT伝達増加→抗うつ・抗強迫・抗<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperphagia'>過食</span>効果"]
    A --> E["CYP2D6で代謝され<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='norfluoxetine'>ノルフルオキセチン</span>へ"]
    E --> F["親薬・代謝物とも長期間体内に残存"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='withdrawal symptom'>離脱症状</span>が出にくい／MAO阻害薬への切り替えに長い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='waiting period'>待機期間</span>が必要"]

薬物動態

⭐ 強力なCYP2D6阻害が相互作用の主因。 フルオキセチンfluoxetine フルオキセチン（fluoxetine）fluoxetine（フルオキセチン） は正常代謝者を低代謝者 poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer） poor metabolizer（低代謝者） に近い状態にする¹。その結果、2つの方向の相互作用が起こる。

適応

日本では承認されていない。米国と英国では効能の範囲が違う（以下の英国の記述は、英国の後発品 generic drug 後発品（generic drug） generic drug（後発品） カプセルの製品概要 Summary of Product Characteristics (SmPC) 製品概要（Summary of Product Characteristics (SmPC)） Summary of Product Characteristics (SmPC)（製品概要） による）。

⚠️ 神経性過食症bulimia nervosa, BN 神経性過食症（bulimia nervosa, BN）bulimia nervosa, BN（神経性過食症） は、むちゃ食いの後に嘔吐などの代償行動 compensatory behavior 代償行動（compensatory behavior） compensatory behavior（代償行動） を繰り返す病型で、代償行動compensatory behavior 代償行動（compensatory behavior）compensatory behavior（代償行動） を伴わない過食性障害 binge-eating disorder, BED 過食性障害（binge-eating disorder, BED） binge-eating disorder, BED（過食性障害） とは別の疾患である。フルオキセチンfluoxetine フルオキセチン（fluoxetine）fluoxetine（フルオキセチン） の効能は神経性過食症 bulimia nervosa, BN 神経性過食症（bulimia nervosa, BN） bulimia nervosa, BN（神経性過食症） であり、過食性障害binge-eating disorder, BED 過食性障害（binge-eating disorder, BED）binge-eating disorder, BED（過食性障害） ではない。

用法・用量

• 小児：米国ではうつ病は10または20 mg/日で開始し、体重の軽い小児では開始量・目標量とも10 mg/日のことがある。強迫症obsessive-compulsive disorder, OCD 強迫症（obsessive-compulsive disorder, OCD）obsessive-compulsive disorder, OCD（強迫症） は10 mg/日から開始する¹。英国では8歳以上のうつ病で10 mg/日（液剤）から開始し、1〜2週後に20 mg/日へ増量できる⁶
• 高齢者・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・多剤併用combination therapy / polypharmacy多剤併用（combination therapy / polypharmacy）combination therapy / polypharmacy（多剤併用）：低用量か投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） を空ける¹。英国では高齢者は原則40 mg/日を超えない⁶
• 💡 半減期が長いので、増量してもその効果が血中濃度に反映されるまで数週間かかる。短い間隔で増量を重ねない理由である¹

禁忌・注意

MAO阻害薬の扱いは米国と英国で線の引き方が違う。

• ⚠️ モクロベミドmoclobemideモクロベミド（moclobemide）moclobemide（モクロベミド）は可逆的なMAO-A阻害薬で、英国の製品概要 Summary of Product Characteristics (SmPC) 製品概要（Summary of Product Characteristics (SmPC)） Summary of Product Characteristics (SmPC)（製品概要） では禁忌ではなく「MAO-A阻害薬」として併用非推奨の群に入る⁶。米国の禁忌は「精神疾患の治療に使うMAO阻害薬」を広く対象にしている¹。どちらにしても、フルオキセチンfluoxetine フルオキセチン（fluoxetine）fluoxetine（フルオキセチン） からMAO阻害薬へ切り替えるときは中止後の長い待機 elective 待機（elective） elective（待機） が要る
• ⚠️ 自殺念慮suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮）・自殺行動（米国の枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告））：抗うつ薬の短期のプラセボ対照試験の統合解析 pooled analysis 統合解析（pooled analysis） pooled analysis（統合解析） で、小児・青年・若年成人（18〜24歳）では自殺念慮 suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation） suicidal ideation（自殺念慮）・自殺行動が増えた。1,000人あたりの増加は18歳未満で14人、18〜24歳で5人で、25〜64歳では1人減り、65歳以上では6人減った。小児の試験で自殺既遂はなかった。年齢を問わず、治療開始時と用量変更時に悪化と自殺念慮 suicidal ideation 自殺念慮（suicidal ideation） suicidal ideation（自殺念慮） の出現を注意深く観察する¹。英国の製品概要 Summary of Product Characteristics (SmPC) 製品概要（Summary of Product Characteristics (SmPC)） Summary of Product Characteristics (SmPC)（製品概要） も、25歳未満で自殺行動が増えるとするメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） に触れている⁶
• ⚠️ QT延長：市販後にQT延長とトルサード・ド・ポアン torsades de pointes トルサード・ド・ポアン（torsades de pointes） torsades de pointes（トルサード・ド・ポアン） トを含む心室性不整脈 ventricular arrhythmia 心室性不整脈（ventricular arrhythmia） ventricular arrhythmia（心室性不整脈） が報告されている。先天性QT延長症候群congenital long QT syndrome先天性QT延長症候群（congenital long QT syndrome）congenital long QT syndrome（先天性QT延長症候群）、QT延長の既往や家族歴、低K血症・低Mg血症、最近の心筋梗塞、非代償性心不全decompensated heart failure非代償性心不全（decompensated heart failure）decompensated heart failure（非代償性心不全）、徐脈性不整脈Bradyarrhythmia徐脈性不整脈（Bradyarrhythmia）Bradyarrhythmia（徐脈性不整脈）、フルオキセチンfluoxetine フルオキセチン（fluoxetine）fluoxetine（フルオキセチン） の曝露が増える状態（過量服薬overdose過量服薬（overdose）overdose（過量服薬）・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・CYP2D6阻害薬CYP2D6 inhibitorCYP2D6阻害薬（CYP2D6 inhibitor）CYP2D6 inhibitor（CYP2D6阻害薬）・CYP2D6低代謝者 poor metabolizer低代謝者（poor metabolizer） poor metabolizer（低代謝者））では慎重に使い、危険因子があれば心電図を考慮する¹。詳しくはQT延長を参照
• ⚠️ 躁転switch to mania (manic switch)躁転（switch to mania (manic switch)）switch to mania (manic switch)（躁転）：うつ病エピソード depressive episode うつ病エピソード（depressive episode） depressive episode（うつ病エピソード） は双極性障害 bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder） bipolar disorder（双極性障害） の初発のことがあるので、開始前に双極性障害 bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder） bipolar disorder（双極性障害） の危険を評価する（家族歴を含む）。フルオキセチンfluoxetine フルオキセチン（fluoxetine）fluoxetine（フルオキセチン） 単剤は双極I型障害 bipolar I disorder 双極I型障害（bipolar I disorder） bipolar I disorder（双極I型障害） のうつ病エピソード depressive episode うつ病エピソード（depressive episode） depressive episode（うつ病エピソード） の効能を持たない¹
• その他の警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）：けいれんの既往、出血（NSAIDs・アスピリン・ワルファリンとの併用で増える）、閉塞隅角緑内障angle-closure glaucoma 閉塞隅角緑内障（angle-closure glaucoma）angle-closure glaucoma（閉塞隅角緑内障） （隅角が狭い未治療の患者）、糖尿病患者での血糖変動（投与中の低血糖、中止後の高血糖）¹
• 長い半減期のため、有害事象が出たときや過量服薬 overdose 過量服薬（overdose） overdose（過量服薬） 時も作用が数週間持続しうることを念頭に置く¹

妊娠・授乳

• 米国添付文書は、数十年の疫学研究と市販後報告 postmarketing report 市販後報告（postmarketing report） postmarketing report（市販後報告） で大奇形 major anomaly大奇形（major anomaly） major anomaly（大奇形）・流産の増加は確立していないとし、心血管奇形cardiovascular malformation 心血管奇形（cardiovascular malformation）cardiovascular malformation（心血管奇形） の増加を報告した研究も因果関係 bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship） bidirectional causal relationship（因果関係） を示すものではないとしている。妊娠後期third trimester 妊娠後期（third trimester）third trimester（妊娠後期） のSSRI曝露では新生児遷延性肺高血圧症 persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN 新生児遷延性肺高血圧症（persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN） persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN（新生児遷延性肺高血圧症） （一般集団で出生1,000あたり1〜2）と新生児の適応障害 adjustment disorder 適応障害（adjustment disorder） adjustment disorder（適応障害） の危険がある¹
• 英国の製品概要 Summary of Product Characteristics (SmPC) 製品概要（Summary of Product Characteristics (SmPC)） Summary of Product Characteristics (SmPC)（製品概要） は、第1三半期の曝露で心血管奇形 cardiovascular malformation 心血管奇形（cardiovascular malformation） cardiovascular malformation（心血管奇形） のリスクが約2/100（一般集団約1/100）とする疫学研究を挙げ、妊婦の状態が治療を必要とし危険を正当化 justification (radiological protection principle) 正当化（justification (radiological protection principle)） justification (radiological protection principle)（正当化） する場合を除いて使わないとしている。妊娠中の急な中止は避ける⁶
• 授乳：フルオキセチン fluoxetine フルオキセチン（fluoxetine） fluoxetine（フルオキセチン） とノルフルオキセチン norfluoxetine ノルフルオキセチン（norfluoxetine） norfluoxetine（ノルフルオキセチン） は母乳へ移行し、授乳児の興奮・易刺激性irritability易刺激性（irritability）irritability（易刺激性）・哺乳不良poor feeding哺乳不良（poor feeding）poor feeding（哺乳不良）・体重増加不良の報告がある¹

副作用

⚠️ セロトニン症候群serotonin syndrome セロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群） は、トリプタン・三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）・フェンタニルfentanylフェンタニル（fentanyl）fentanyl（フェンタニル）・リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）・トラマドールtramadolトラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール）・トリプトファンtryptophanトリプトファン（tryptophan）tryptophan（トリプトファン）・ペチジンpethidineペチジン（pethidine）pethidine（ペチジン）・メサドンmethadoneメサドン（methadone）methadone（メサドン）・ブスピロンbuspironeブスピロン（buspirone）buspirone（ブスピロン）・アンフェタミンamphetamineアンフェタミン（amphetamine）amphetamine（アンフェタミン）・セイヨウオトギリソウSt John's wort セイヨウオトギリソウ（St John's wort）St John's wort（セイヨウオトギリソウ） との併用で起こりやすく、単剤でも起こる。精神状態の変化、自律神経の不安定、神経筋症状neuromuscular symptoms 神経筋症状（neuromuscular symptoms）neuromuscular symptoms（神経筋症状） （振戦・筋強剛rigidity (muscle rigidity)筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛）・ミオクローヌスmyoclonusミオクローヌス（myoclonus）myoclonus（ミオクローヌス）・反射亢進hyperreflexia反射亢進（hyperreflexia）hyperreflexia（反射亢進））、消化器症状が出たら、フルオキセチンfluoxetine フルオキセチン（fluoxetine）fluoxetine（フルオキセチン） と併用中のセロトニン作動薬 serotonergic drugs セロトニン作動薬（serotonergic drugs） serotonergic drugs（セロトニン作動薬） を直ちに中止して支持療法を行う¹。

まとめ

• SSRI。日本では未承認。極めて長い半減期（親薬4〜6日、ノルフルオキセチンnorfluoxetine ノルフルオキセチン（norfluoxetine）norfluoxetine（ノルフルオキセチン） 4〜16日）が最大の特徴。
• 離脱症状withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom）withdrawal symptom（離脱症状） が出にくい一方、MAO阻害薬への切り替えには中止後5週間空ける。
• 強力なCYP2D6阻害薬 CYP2D6 inhibitorCYP2D6阻害薬（CYP2D6 inhibitor） CYP2D6 inhibitor（CYP2D6阻害薬）。三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）・フレカイニドflecainide フレカイニド（flecainide）flecainide（フレカイニド） などの濃度を上げ、タモキシフェンtamoxifenタモキシフェン（tamoxifen）tamoxifen（タモキシフェン）・コデインcodeine コデイン（codeine）codeine（コデイン） などのプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） の効果を弱める。米国ではピモジド pimozideピモジド（pimozide） pimozide（ピモジド）・チオリダジンthioridazineチオリダジン（thioridazine）thioridazine（チオリダジン）、英国では心不全に使うメトプロロール metoprolol メトプロロール（metoprolol） metoprolol（メトプロロール） との併用が禁忌。
• 効能は国で違う。米国はうつ病・強迫症obsessive-compulsive disorder, OCD強迫症（obsessive-compulsive disorder, OCD）obsessive-compulsive disorder, OCD（強迫症）・神経性過食症bulimia nervosa, BN 神経性過食症（bulimia nervosa, BN）bulimia nervosa, BN（神経性過食症） （60 mg/日）・パニック症panic disorderパニック症（panic disorder）panic disorder（パニック症）。英国はうつ病・強迫症obsessive-compulsive disorder, OCD強迫症（obsessive-compulsive disorder, OCD）obsessive-compulsive disorder, OCD（強迫症）・神経性過食症bulimia nervosa, BN 神経性過食症（bulimia nervosa, BN）bulimia nervosa, BN（神経性過食症） で、パニック症panic disorder パニック症（panic disorder）panic disorder（パニック症） を含まない。月経前不快気分障害premenstrual dysphoric disorder, PMDD 月経前不快気分障害（premenstrual dysphoric disorder, PMDD）premenstrual dysphoric disorder, PMDD（月経前不快気分障害） は米国でそれを効能とする別の錠剤 tablet 錠剤（tablet） tablet（錠剤） がある。
• 小児は米国でうつ病（8歳以上）と強迫症 obsessive-compulsive disorder, OCD 強迫症（obsessive-compulsive disorder, OCD） obsessive-compulsive disorder, OCD（強迫症） （7歳以上）、英国ではうつ病（8歳以上、心理療法psychotherapy 心理療法（psychotherapy）psychotherapy（心理療法） と併用）のみ。
• 若年者の自殺念慮 suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation） suicidal ideation（自殺念慮）・自殺行動の枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）、QT延長、セロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）、低ナトリウム血症hyponatremia 低ナトリウム血症（hyponatremia）hyponatremia（低ナトリウム血症） に注意する。初期に賦活 activation 賦活（activation） activation（賦活） 症状（不眠・不安）が出やすい。