先天性筋無力症症候群

🧠 全体像：先天性筋無力症症候群 congenital myasthenic syndrome 先天性筋無力症症候群（congenital myasthenic syndrome） congenital myasthenic syndrome（先天性筋無力症症候群） （CMS）は「神経筋接合部neuromuscular junction (NMJ) 神経筋接合部（neuromuscular junction (NMJ)）neuromuscular junction (NMJ)（神経筋接合部） の伝達を担う分子（受容体・酵素・シグナル伝達因子）を作る遺伝子の異常」による遺伝性の疾患群 disease group 疾患群（disease group） disease group（疾患群） であり、自己抗体が原因の重症筋無力症（MG）とは病因がまったく別である。抗AChR抗体anti-acetylcholine receptor antibody抗AChR抗体（anti-acetylcholine receptor antibody）anti-acetylcholine receptor antibody（抗AChR抗体）・抗MuSK抗体anti-MuSK antibody 抗MuSK抗体（anti-MuSK antibody）anti-MuSK antibody（抗MuSK抗体） は陰性で、免疫抑制療法は効かない。最も危険な落とし穴は、シナプスのどこが壊れているかによって、有効な薬が正反対になること——コリンエステラーゼ阻害薬 Cholinesterase inhibitors コリンエステラーゼ阻害薬（Cholinesterase inhibitors） Cholinesterase inhibitors（コリンエステラーゼ阻害薬） （ピリドスチグミンpyridostigmineピリドスチグミン（pyridostigmine）pyridostigmine（ピリドスチグミン））は多くの病型で有効だが、COLQ型・DOK7型・slow-channel型では無効どころか増悪させる。この一点を押さえずに「筋無力症＝ピリドスチグミン pyridostigmineピリドスチグミン（pyridostigmine） pyridostigmine（ピリドスチグミン）」と反射的に処方することが、CMSでは臨床的な失敗につながる。

位置づけ：重症筋無力症とは別の疾患

CMSは神経筋接合部 neuromuscular junction (NMJ) 神経筋接合部（neuromuscular junction (NMJ)） neuromuscular junction (NMJ)（神経筋接合部） のいずれかの分子に病的変異があることで神経筋伝達 neuromuscular transmission 神経筋伝達（neuromuscular transmission） neuromuscular transmission（神経筋伝達） が障害される遺伝性疾患である。多くは出生時〜乳児期に易疲労性 fatigability 易疲労性（fatigability） fatigability（易疲労性） 筋力低下として発症し、家族歴を伴うことがある。MGとの鑑別点は次のとおりである。

⚠️ 抗体陰性の「筋無力症」を自動的に血清反応陰性 seronegative 血清反応陰性（seronegative） seronegative（血清反応陰性） MGと決めつけない。 乳児期発症・家族歴あり・免疫抑制療法に反応しない筋無力症様の病像では、CMSを積極的に疑う。

病態：シナプスのどこが壊れるかで分類する

神経筋接合部neuromuscular junction (NMJ) 神経筋接合部（neuromuscular junction (NMJ)）neuromuscular junction (NMJ)（神経筋接合部） は、運動神経motor neuron 運動神経（motor neuron）motor neuron（運動神経） 終末でのACh合成・小胞への充填・放出（シナプス前presynapticシナプス前（presynaptic）presynaptic（シナプス前））、シナプス間隙synaptic cleft シナプス間隙（synaptic cleft）synaptic cleft（シナプス間隙） での終板 endplate / lamina terminalis 終板（endplate / lamina terminalis） endplate / lamina terminalis（終板） アセチルコリンエステラーゼ acetylcholinesterase (AChE) アセチルコリンエステラーゼ（acetylcholinesterase (AChE)） acetylcholinesterase (AChE)（アセチルコリンエステラーゼ） によるACh分解（シナプス）、終板endplate / lamina terminalis 終板（endplate / lamina terminalis）endplate / lamina terminalis（終板） のACh受容体（AChR）による興奮性シグナル生成（シナプス後postsynapticシナプス後（postsynaptic）postsynaptic（シナプス後））という3段階から成る。CMSはこのどの段階が壊れているかで分類され、壊れている段階によって治療の考え方が変わる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='motor neuron'>運動神経</span>終末：ACh合成・小胞充填・放出（CHAT）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic cleft'>シナプス間隙</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endplate / lamina terminalis'>終板</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetylcholinesterase (AChE)'>アセチルコリンエステラーゼ</span>によるACh分解（COLQ）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endplate / lamina terminalis'>終板</span>：ACh受容体（AChR）による興奮性シグナル生成（AChR欠乏型・fast/slow-channel型・DOK7型）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endplate potential'>終板電位</span>の発生・活動電位の伝播"]

病型ごとの原因遺伝子 causative gene原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子）・頻度・機序は次のとおりである¹。

臨床像

出生時〜乳児期から、眼瞼下垂ptosis眼瞼下垂（ptosis）ptosis（眼瞼下垂）、眼筋麻痺ophthalmoplegia眼筋麻痺（ophthalmoplegia）ophthalmoplegia（眼筋麻痺）、球麻痺bulbar palsy球麻痺（bulbar palsy）bulbar palsy（球麻痺）（哺乳障害feeding difficulty哺乳障害（feeding difficulty）feeding difficulty（哺乳障害）・嚥下障害）、四肢近位筋proximal limb muscles 四肢近位筋（proximal limb muscles）proximal limb muscles（四肢近位筋） 優位の筋力低下という、易疲労性fatigability 易疲労性（fatigability）fatigability（易疲労性） で日内変動 diurnal variation 日内変動（diurnal variation） diurnal variation（日内変動） する筋力低下のパターンを示す。シナプス前presynaptic シナプス前（presynaptic）presynaptic（シナプス前） 性（CHAT型）では特に、感染やストレスを契機とした乳児期の無呼吸発作 apneic spells無呼吸発作（apneic spells） apneic spells（無呼吸発作）が特徴的とされる。DOK7型では成人期発症の四肢帯型 limb-girdle type 四肢帯型（limb-girdle type） limb-girdle type（四肢帯型） に近い経過を取ることもあり、発症年齢だけで除外しない。

⭐ 「フロッピーインファントfloppy infantフロッピーインファント（floppy infant）floppy infant（フロッピーインファント）」の鑑別に必ず挙げる。 出生時〜乳児期の筋緊張低下 hypotonia筋緊張低下（hypotonia） hypotonia（筋緊張低下）・筋力低下をみたら、脊髄性筋萎縮症spinal muscular atrophy脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy）spinal muscular atrophy（脊髄性筋萎縮症）、先天性ミオパチーcongenital myopathy先天性ミオパチー（congenital myopathy）congenital myopathy（先天性ミオパチー）、先天性筋ジストロフィーcongenital muscular dystrophy 先天性筋ジストロフィー（congenital muscular dystrophy）congenital muscular dystrophy（先天性筋ジストロフィー） と並んでCMSを鑑別に入れる。CMSは感覚障害を伴わず、日内変動diurnal variation日内変動（diurnal variation）diurnal variation（日内変動）・易疲労性fatigability 易疲労性（fatigability）fatigability（易疲労性） という特徴が他の原因と区別する手がかりになる。

診断

遺伝子診断の時代においても、まず神経筋接合部 neuromuscular junction (NMJ) 神経筋接合部（neuromuscular junction (NMJ)） neuromuscular junction (NMJ)（神経筋接合部） の障害を電気生理 electrophysiology 電気生理（electrophysiology） electrophysiology（電気生理） 学的に確認することが診断の入り口になる。低頻度（2〜3Hz）反復神経刺激repetitive nerve stimulation反復神経刺激（repetitive nerve stimulation）repetitive nerve stimulation（反復神経刺激）での複合筋活動電位 compound muscle action potential 複合筋活動電位（compound muscle action potential） compound muscle action potential（複合筋活動電位） （CMAP）の漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） がシナプス後 postsynaptic シナプス後（postsynaptic） postsynaptic（シナプス後） 性・シナプス性synaptic シナプス性（synaptic）synaptic（シナプス性） 型の特徴である。一方、高頻度反復刺激でCMAPが増強（増分increment増分（increment）increment（増分））するという逆説的 paradoxically 逆説的（paradoxically） paradoxically（逆説的） な所見は、PREPL・SNAP25B・SYT2・UNC13A・VAMP1関連型などシナプス前 presynaptic シナプス前（presynaptic） presynaptic（シナプス前） 性の一部の病型に特徴的であり、本ノートで中心的に扱うCHAT型では通常みられない¹。抗AChR抗体anti-acetylcholine receptor antibody抗AChR抗体（anti-acetylcholine receptor antibody）anti-acetylcholine receptor antibody（抗AChR抗体）・抗MuSK抗体anti-MuSK antibody 抗MuSK抗体（anti-MuSK antibody）anti-MuSK antibody（抗MuSK抗体） は陰性である。確定診断は多重遺伝子パネル multigene panel 多重遺伝子パネル（multigene panel） multigene panel（多重遺伝子パネル） またはエクソーム exomeエクソーム（exome） exome（エクソーム）/ゲノムシークエンシングgenome sequencing ゲノムシークエンシング（genome sequencing）genome sequencing（ゲノムシークエンシング） によるCHRNE・COLQ・DOK7・CHATなどの原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） 解析で行う¹。

治療：サブタイプで正反対になる

⚠️ ここがCMS診療で最も重要な一点である。 コリンエステラーゼ阻害薬Cholinesterase inhibitors コリンエステラーゼ阻害薬（Cholinesterase inhibitors）Cholinesterase inhibitors（コリンエステラーゼ阻害薬） （ピリドスチグミンpyridostigmineピリドスチグミン（pyridostigmine）pyridostigmine（ピリドスチグミン））はシナプスにACh分解を防ぎ受容体刺激を延長させる薬であり、AChR欠乏型・fast-channel型など多くの病型で有効に働く。しかしslow-channel型・COLQ型・DOK7型では、すでに終板 endplate / lamina terminalis 終板（endplate / lamina terminalis） endplate / lamina terminalis（終板） でACh作用が過剰・遷延しているところへさらにACh分解を阻害するため、神経筋伝達neuromuscular transmission 神経筋伝達（neuromuscular transmission）neuromuscular transmission（神経筋伝達） をかえって破綻させ、脱力を増悪させる¹。

💡 エフェドリンephedrineエフェドリン（ephedrine）ephedrine（エフェドリン）・サルブタモールsalbutamol サルブタモール（salbutamol）salbutamol（サルブタモール） はβ2アドレナリン作動性 adrenergic アドレナリン作動性（adrenergic） adrenergic（アドレナリン作動性） の機序で終板 endplate / lamina terminalis 終板（endplate / lamina terminalis） endplate / lamina terminalis（終板） 構造・神経筋伝達neuromuscular transmission 神経筋伝達（neuromuscular transmission）neuromuscular transmission（神経筋伝達） を助けると考えられており、コリンエステラーゼ阻害薬Cholinesterase inhibitors コリンエステラーゼ阻害薬（Cholinesterase inhibitors）Cholinesterase inhibitors（コリンエステラーゼ阻害薬） とはまったく異なる作用点 target 作用点（target） target（作用点） から有効性を発揮する。キニジンquinidineキニジン（quinidine）quinidine（キニジン）・フルオキセチンfluoxetine フルオキセチン（fluoxetine）fluoxetine（フルオキセチン） は、slow-channel型で異常に延長した変異型 mutant 変異型（mutant） mutant（変異型） AChRチャネルの開口を選択的にブロックする「開口チャネル遮断薬open-channel blocker開口チャネル遮断薬（open-channel blocker）open-channel blocker（開口チャネル遮断薬）」であり、Ca²⁺過負荷 overload 過負荷（overload） overload（過負荷） による終板 endplate / lamina terminalis 終板（endplate / lamina terminalis） endplate / lamina terminalis（終板） 障害を軽減する神経保護的 neuroprotective 神経保護的（neuroprotective） neuroprotective（神経保護的） な意味も持つ²。

⚠️ 新規にCMSを疑ったら、サブタイプSubtype サブタイプ（Subtype）Subtype（サブタイプ） が確定するまでコリンエステラーゼ阻害薬 Cholinesterase inhibitors コリンエステラーゼ阻害薬（Cholinesterase inhibitors） Cholinesterase inhibitors（コリンエステラーゼ阻害薬） を安易に開始しない。 遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） の結果を待つ間に治療を急ぐ場合は、増悪の可能性を念頭に少量から慎重に試験投与 test dose 試験投与（test dose） test dose（試験投与） し、症状悪化があれば直ちに中止する。

まとめ

• CMSは神経筋接合部 neuromuscular junction (NMJ) 神経筋接合部（neuromuscular junction (NMJ)） neuromuscular junction (NMJ)（神経筋接合部） を構成する分子の遺伝子異常による遺伝性疾患で、自己抗体が原因の重症筋無力症とは病因がまったく別であり、抗体陰性・免疫抑制療法無効という点で区別する。
• シナプス前presynaptic シナプス前（presynaptic）presynaptic（シナプス前） 性（CHAT）・シナプス性synaptic シナプス性（synaptic）synaptic（シナプス性） （COLQ）・シナプス後postsynaptic シナプス後（postsynaptic）postsynaptic（シナプス後） 性（AChR欠乏型・fast/slow-channel型・DOK7型）に分類され、壊れている段階によって治療反応が変わる。
• 出生時〜乳児期からの易疲労性 fatigability易疲労性（fatigability） fatigability（易疲労性）・日内変動diurnal variation 日内変動（diurnal variation）diurnal variation（日内変動） する筋力低下（眼瞼下垂ptosis眼瞼下垂（ptosis）ptosis（眼瞼下垂）・眼筋麻痺ophthalmoplegia眼筋麻痺（ophthalmoplegia）ophthalmoplegia（眼筋麻痺）・球麻痺bulbar palsy球麻痺（bulbar palsy）bulbar palsy（球麻痺）・四肢近位筋proximal limb muscles 四肢近位筋（proximal limb muscles）proximal limb muscles（四肢近位筋） の筋力低下）を呈し、脊髄性筋萎縮症spinal muscular atrophy脊髄性筋萎縮症（spinal muscular atrophy）spinal muscular atrophy（脊髄性筋萎縮症）など他の「フロッピーインファントfloppy infantフロッピーインファント（floppy infant）floppy infant（フロッピーインファント）」の原因と鑑別する。
• ⚠️ AChR欠乏型・fast-channel型・CHAT型の多くはピリドスチグミン pyridostigmine ピリドスチグミン（pyridostigmine） pyridostigmine（ピリドスチグミン） に良好に反応するが、slow-channel型・COLQ型・DOK7型ではピリドスチグミン pyridostigmine ピリドスチグミン（pyridostigmine） pyridostigmine（ピリドスチグミン） が無効または増悪因子になる。 COLQ型・DOK7型にはエフェドリン ephedrineエフェドリン（ephedrine） ephedrine（エフェドリン）・サルブタモールsalbutamolサルブタモール（salbutamol）salbutamol（サルブタモール）、slow-channel型にはキニジン quinidineキニジン（quinidine） quinidine（キニジン）・フルオキセチンfluoxetine フルオキセチン（fluoxetine）fluoxetine（フルオキセチン） という、機序の異なる代替治療を用いる。
• 確定診断は多重遺伝子パネル multigene panel多重遺伝子パネル（multigene panel） multigene panel（多重遺伝子パネル）・ゲノムシークエンシングgenome sequencing ゲノムシークエンシング（genome sequencing）genome sequencing（ゲノムシークエンシング） による原因遺伝子 causative gene 原因遺伝子（causative gene） causative gene（原因遺伝子） の同定で行い、サブタイプSubtype サブタイプ（Subtype）Subtype（サブタイプ） が判明するまでコリンエステラーゼ阻害薬 Cholinesterase inhibitors コリンエステラーゼ阻害薬（Cholinesterase inhibitors） Cholinesterase inhibitors（コリンエステラーゼ阻害薬） の開始は慎重に行う。