脊髄性筋萎縮症

🧠 全体像：脊髄性筋萎縮症SMA脊髄性筋萎縮症（SMA）SMA（脊髄性筋萎縮症）は、SMN1遺伝子SMN1 geneSMN1遺伝子（SMN1 gene）SMN1 gene（SMN1遺伝子）の両アレル機能欠失により運動ニューロン維持に必須のSMN蛋白が不足し、脊髄前角細胞anterior horn cell脊髄前角細胞（anterior horn cell）anterior horn cell（脊髄前角細胞）（下位運動ニューロンlower motor neurons下位運動ニューロン（lower motor neurons）lower motor neurons（下位運動ニューロン））が変性していく常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）疾患である。同じ機能を一部代替できるSMN2遺伝子のコピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）が多いほど症状は軽く発症も遅い、という「モディファイア遺伝子modifier geneモディファイア遺伝子（modifier gene）modifier gene（モディファイア遺伝子）」の教科書的な例。かつては「I型＝乳児期に呼吸不全で死亡する疾患」だったが、新生児スクリーニングnewborn screening新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）＋発症前治療によって自然史Natural History自然史（Natural History）Natural History（自然史）そのものが書き換わりつつある、分子標的治療molecularly targeted therapy分子標的治療（molecularly targeted therapy）molecularly targeted therapy（分子標的治療）の成功例でもある。

病態

遺伝学的機序

• SMN1（5q13）の欠失・変異により、正常なSMN（survival motor neuron）蛋白の産生が両アレルで障害される、常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）遺伝形式の疾患。
• ヒトにはSMN1と、ほぼ同じ配列を持つパラログparalogueパラログ（paralogue）paralogue（パラログ）SMN2が存在する。SMN2はエクソン7を含む転写産物の翻訳的サイレント一塩基変化base change塩基変化（base change）base change（塩基変化）によりエクソン7を欠く不安定な短縮蛋白を主に作り、機能的SMN蛋白の産生効率はSMN1の一部程度にとどまる。
• ⭐ SMN2のコピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）（通常0〜4個以上、個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）がある）が多いほど、機能的SMN蛋白の総量が増え、表現型は軽症・発症は遅い傾向がある。SMN2コピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）は原因遺伝子causative gene原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子）ではなく重症度の修飾因子modifier修飾因子（modifier）modifier（修飾因子）として働く点が本症のポイント。
• 💡 SMN2コピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）と臨床型Clinical Types臨床型（Clinical Types）Clinical Types（臨床型）には相関があるが1対1対応ではなく、同じコピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）でも症状の幅がある。治療選択therapeutic options治療選択（therapeutic options）therapeutic options（治療選択）や予後予測prognostic予後予測（prognostic）prognostic（予後予測）の参考情報として使う。

病態生理

SMN蛋白は全身の細胞に発現するハウスキーピング遺伝子housekeeping geneハウスキーピング遺伝子（housekeeping gene）housekeeping gene（ハウスキーピング遺伝子）産物（RNAスプライシング装置の構築などに関与）だが、脊髄前角細胞anterior horn cell脊髄前角細胞（anterior horn cell）anterior horn cell（脊髄前角細胞）（下位運動ニューロンlower motor neurons下位運動ニューロン（lower motor neurons）lower motor neurons（下位運動ニューロン））が特異的に脆弱で、SMN蛋白量が閾値を下回ると軸索輸送障害axonal transport impairment軸索輸送障害（axonal transport impairment）axonal transport impairment（軸索輸送障害）・シナプス機能不全を経て細胞死に至る。

flowchart TD
    A["SMN1の両アレル機能欠失（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autosomal recessive'>常染色体劣性</span>）"] --> B["機能的SMN蛋白の産生量が低下"]
    C["SMN2<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copy number'>コピー数</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='modifier'>修飾因子</span>）"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copy number'>コピー数</span>が多い"| D["残存する機能的SMN蛋白がやや増える"]
    C -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copy number'>コピー数</span>が少ない"| E["機能的SMN蛋白がさらに減少"]
    B --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anterior horn cell'>脊髄前角細胞</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lower motor neurons'>下位運動ニューロン</span>）の変性・脱落"]
    D --> F
    E --> F
    F --> G["近位筋優位の進行性筋力低下・低緊張・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyporeflexia'>腱反射低下</span>"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bulbar palsy'>球麻痺</span>（嚥下・構音）・呼吸筋障害"]

臨床像

症候の共通パターン

• 下位運動ニューロン障害lower motor neuron lesion下位運動ニューロン障害（lower motor neuron lesion）lower motor neuron lesion（下位運動ニューロン障害）の所見：近位筋優位の進行性筋力低下、低緊張（フロッピー）、深部腱反射deep tendon reflex深部腱反射（deep tendon reflex）deep tendon reflex（深部腱反射）の低下・消失、舌の線維束性収縮fasciculation線維束性収縮（fasciculation）fasciculation（線維束性収縮）。
• 感覚障害はきたさない（純粋な運動ニューロン疾患motor neuron disease運動ニューロン疾患（motor neuron disease）motor neuron disease（運動ニューロン疾患））。
• 重症型では球麻痺bulbar palsy球麻痺（bulbar palsy）bulbar palsy（球麻痺）（吸啜sucking (sucking reflex)吸啜（sucking (sucking reflex)）sucking (sucking reflex)（吸啜）・嚥下障害）、肋間筋intercostals肋間筋（intercostals）intercostals（肋間筋）優位の呼吸筋力低下（鐘状胸郭bell-shaped chest鐘状胸郭（bell-shaped chest）bell-shaped chest（鐘状胸郭）、腹式呼吸優位）を伴う。
• 眼球運動・心筋は通常保たれる（他の神経筋疾患との鑑別点）。

臨床分類（発症年齢・到達運動機能による）

⭐ 古典的にはWerdnig-Hoffmann病（I型）、Dubowitz病（II型）、Kugelberg-Welander病（III型）とも呼ばれるが、現在は数字による0〜IV型分類が主に使われる。

⚠️ 上表の「未治療の自然史Natural History自然史（Natural History）Natural History（自然史）」はあくまで疾患修飾治療disease-modifying therapy疾患修飾治療（disease-modifying therapy）disease-modifying therapy（疾患修飾治療）が存在しない時代のデータであり、現在は新生児スクリーニングnewborn screening新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）による発症前治療の普及で、特にI〜II型に相当する遺伝型genotype遺伝型（genotype）genotype（遺伝型）でも運動発達がほぼ正常域に達する例が報告されている。「I型＝2歳までに死亡」という固定的fixed固定的（fixed）fixed（固定的）な説明は治療時代には不適切であり、臨床型Clinical Types臨床型（Clinical Types）Clinical Types（臨床型）は「治療前の想定される重症度」として理解する。

診断

検査の進め方

flowchart TD
    A["近位筋優位の筋力低下・低緊張・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyporeflexia'>腱反射低下</span>（感覚障害なし）"] --> B["CK：正常〜軽度上昇（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myogenic'>筋原性</span>より低値）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='SMN1 gene'>SMN1遺伝子</span>検査<br>（欠失・変異の有無）"]
    C -->|"陽性"| D["SMN2<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copy number'>コピー数</span>を測定"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Clinical Types'>臨床型</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic options'>治療選択</span>の参考にする"]
    C -->|"陰性だが臨床的に強く疑う"| F["他の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='motor neuron disease'>運動ニューロン疾患</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='congenital myopathy'>先天性ミオパチー</span>等を再検討"]

• 確定診断はSMN1遺伝子SMN1 geneSMN1遺伝子（SMN1 gene）SMN1 gene（SMN1遺伝子）検査（多くはホモ接合性homozygousホモ接合性（homozygous）homozygous（ホモ接合性）の欠失、一部は点変異）で行う。筋電図electromyography筋電図（electromyography）electromyography（筋電図）・筋生検muscle biopsy筋生検（muscle biopsy）muscle biopsy（筋生検）は現在では必須ではなく、遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）が第一選択。
• SMN2コピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）を同時に測定し、重症度予測・治療選択therapeutic options治療選択（therapeutic options）therapeutic options（治療選択）（特に発症前治療の適応判定）に用いる。
• ⭐ 新生児マススクリーニングnewborn mass screening新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング）：多くの国・地域で新生児スクリーニングnewborn screening新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）の対象疾患target disease対象疾患（target disease）target disease（対象疾患）に追加されており（乾式血液濾紙filter paper (Schirmer test strip)濾紙（filter paper (Schirmer test strip)）filter paper (Schirmer test strip)（濾紙）からのSMN1エクソン7欠失検出など）、症状が出る前にSMN1欠失を検出し、発症前に治療を開始できる体制body plan体制（body plan）body plan（体制）が広がっている。発症前治療は症候性治療より転帰が明確に良好であることが臨床試験clinical trial (clinical study)臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験）・実臨床データで示されている。
• 鑑別診断differential diagnosis鑑別診断（differential diagnosis）differential diagnosis（鑑別診断）：先天性ミオパチーcongenital myopathy先天性ミオパチー（congenital myopathy）congenital myopathy（先天性ミオパチー）、先天性筋ジストロフィーcongenital muscular dystrophy先天性筋ジストロフィー（congenital muscular dystrophy）congenital muscular dystrophy（先天性筋ジストロフィー）、先天性筋無力症症候群congenital myasthenic syndrome先天性筋無力症症候群（congenital myasthenic syndrome）congenital myasthenic syndrome（先天性筋無力症症候群）、乳児ボツリヌス症infantile botulism乳児ボツリヌス症（infantile botulism）infantile botulism（乳児ボツリヌス症）など「フロッピーインファントfloppy infantフロッピーインファント（floppy infant）floppy infant（フロッピーインファント）」を来す他疾患。

治療

⚠️ SMAは2016年以降にヌクレオチド医薬・遺伝子治療が相次いで承認され、自然史Natural History自然史（Natural History）Natural History（自然史）そのものが変わった疾患であり、承認内容は年々更新されている。以下は2026年時点で確認できる主要な疾患修飾治療disease-modifying therapy疾患修飾治療（disease-modifying therapy）disease-modifying therapy（疾患修飾治療）。

疾患修飾治療

💡 3剤とも承認の適応年齢・SMN2コピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）条件・地域差が今も更新され続けているため、実際の適応判断は最新の添付文書・地域の承認内容で確認する。

⭐ 発症前診断presymptomatic diagnosis発症前診断（presymptomatic diagnosis）presymptomatic diagnosis（発症前診断）例（新生児スクリーニングnewborn screening新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）で検出）では、SMN2コピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）が少ないほど早期の疾患修飾治療disease-modifying therapy疾患修飾治療（disease-modifying therapy）disease-modifying therapy（疾患修飾治療）開始の意義が大きく、生後早期に治療を開始できた症例では座位・独歩など通常は期待しにくい運動発達を獲得した報告が増えている。

支持療法・多職種管理

• 呼吸管理：非侵襲的陽圧換気noninvasive positive pressure ventilation非侵襲的陽圧換気（noninvasive positive pressure ventilation）noninvasive positive pressure ventilation（非侵襲的陽圧換気）、気道クリアランスairway clearance気道クリアランス（airway clearance）airway clearance（気道クリアランス）補助（咳介助装置cough assist device咳介助装置（cough assist device）cough assist device（咳介助装置））、重症例では気管切開tracheotomy/tracheostomy気管切開（tracheotomy/tracheostomy）tracheotomy/tracheostomy（気管切開）・長期人工呼吸の検討。
• 嚥下・栄養管理：誤嚥評価、経管栄養tube feeding (enteral feeding)経管栄養（tube feeding (enteral feeding)）tube feeding (enteral feeding)（経管栄養）・胃瘻gastrostomy胃瘻（gastrostomy）gastrostomy（胃瘻）の適応判断、成長・体重のモニタリング。
• 整形外科的管理：脊柱側弯scoliosis脊柱側弯（scoliosis）scoliosis（脊柱側弯）・関節拘縮joint contracture関節拘縮（joint contracture）joint contracture（関節拘縮）の評価と装具orthosis装具（orthosis）orthosis（装具）・手術適応の検討。
• リハビリテーション：理学療法physiotherapy理学療法（physiotherapy）physiotherapy（理学療法）・作業療法occupational therapy作業療法（occupational therapy）occupational therapy（作業療法）で関節可動域range of motion関節可動域（range of motion）range of motion（関節可動域）・機能を維持し、補助具（車椅子wheelchair車椅子（wheelchair）wheelchair（車椅子）・座位保持装置）を活用する。
• 疾患修飾治療disease-modifying therapy疾患修飾治療（disease-modifying therapy）disease-modifying therapy（疾患修飾治療）の普及後も、呼吸・栄養・整形・リハビリの多職種フォローは治療の効果を最大化するために不可欠であり、単剤治療で完結しない。

まとめ

• SMAはSMN1の両アレル機能欠失による常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）の下位運動ニューロンlower motor neurons下位運動ニューロン（lower motor neurons）lower motor neurons（下位運動ニューロン）疾患で、近位筋優位の筋力低下・低緊張・腱反射低下hyporeflexia腱反射低下（hyporeflexia）hyporeflexia（腱反射低下）（感覚正常）を特徴とする。
• SMN2コピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）は原因ではなく重症度の修飾因子modifier修飾因子（modifier）modifier（修飾因子）で、コピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）が多いほど症状は軽い傾向がある。
• 臨床分類clinical types臨床分類（clinical types）clinical types（臨床分類）は0型（胎児期fetal period胎児期（fetal period）fetal period（胎児期）・最重症）からIV型（成人発症・軽症）までで、確定診断はSMN1遺伝子SMN1 geneSMN1遺伝子（SMN1 gene）SMN1 gene（SMN1遺伝子）検査＋SMN2コピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）測定によって行う。
• 新生児スクリーニングnewborn screening新生児スクリーニング（newborn screening）newborn screening（新生児スクリーニング）の普及により、発症前にSMN1異常を検出し治療介入できる体制body plan体制（body plan）body plan（体制）が広がり、旧来の「I型＝乳児期死亡」という自然史Natural History自然史（Natural History）Natural History（自然史）の説明は治療時代にはそのまま使えない。
• 治療の柱はヌシネルセンnusinersenヌシネルセン（nusinersen）nusinersen（ヌシネルセン）（髄腔内intrathecal髄腔内（intrathecal）intrathecal（髄腔内）アンチセンス核酸antisense oligonucleotideアンチセンス核酸（antisense oligonucleotide）antisense oligonucleotide（アンチセンス核酸））・リスジプラムrisdiplamリスジプラム（risdiplam）risdiplam（リスジプラム）（経口低分子）・オナセムノゲン・アベパルボベックonasemnogene-abeparvovecオナセムノゲン・アベパルボベック（onasemnogene-abeparvovec）onasemnogene-abeparvovec（オナセムノゲン・アベパルボベック）（AAV9遺伝子治療、静注または髄腔内intrathecal髄腔内（intrathecal）intrathecal（髄腔内））の3系統で、年齢・SMN2コピー数copy numberコピー数（copy number）copy number（コピー数）・体重により選択が変わり、いずれも早期（できれば発症前）投与で効果が最大化する。呼吸・嚥下栄養・整形・リハビリの多職種支持療法を併走させる。