肢帯型筋ジストロフィー

🧠 全体像：肢帯型筋ジストロフィー limb-girdle muscular dystrophy 肢帯型筋ジストロフィー（limb-girdle muscular dystrophy） limb-girdle muscular dystrophy（肢帯型筋ジストロフィー） は1つの病気ではなく「診断の枠」である。⭐ 肩甲帯shoulder girdle 肩甲帯（shoulder girdle）shoulder girdle（肩甲帯） と骨盤帯 pelvic girdle 骨盤帯（pelvic girdle） pelvic girdle（骨盤帯） （＝肢帯）の近位筋が対称性に落ちる遺伝性筋ジストロフィー Muscular Dystrophy 筋ジストロフィー（Muscular Dystrophy） Muscular Dystrophy（筋ジストロフィー） のうち、既知の型のどれでもないものを集めた受け皿として出発し、原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） が分かるたびに枝が増えてきた。だから覚えるべきは個々の遺伝子名ではなく、⭐ 「近位筋・高CK血症hyperCKemia高CK血症（hyperCKemia）hyperCKemia（高CK血症）・筋病理はジストロフィー性・顔面と外眼筋 extraocular muscles 外眼筋（extraocular muscles） extraocular muscles（外眼筋） は保たれる」という共通の骨格と、⚠️ 2018年に番号の付け方が丸ごと変わったという一点である¹。臨床では「近位筋力低下proximal muscle weakness 近位筋力低下（proximal muscle weakness）proximal muscle weakness（近位筋力低下） ＋CKCK（creatine kinase）高値の若年〜成人」を見たときに、デュシェンヌ・ベッカー型筋ジストロフィーDuchenne and Becker muscular dystrophyデュシェンヌ・ベッカー型筋ジストロフィー（Duchenne and Becker muscular dystrophy）Duchenne and Becker muscular dystrophy（デュシェンヌ・ベッカー型筋ジストロフィー）・多発筋炎polymyositis, PM多発筋炎（polymyositis, PM）polymyositis, PM（多発筋炎）・遅発型Pompe病late-onset Pompe disease 遅発型Pompe病（late-onset Pompe disease）late-onset Pompe disease（遅発型Pompe病） を外したうえで残る群、という位置づけになる。

2018年の再定義——「基準を満たすものだけがLGMD」になった

Straubらによる第229回ENMC国際ワークショップ（2017年開催、2018年報告）が、名称と分類を作り直した。定義そのものが診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） になった点が最大の変更である¹。

¹

💡 「独歩independent walking 独歩（independent walking）independent walking（独歩） を獲得している」という条件が効いている。 歩行を獲得しないまま経過する先天性筋ジストロフィー congenital muscular dystrophy 先天性筋ジストロフィー（congenital muscular dystrophy） congenital muscular dystrophy（先天性筋ジストロフィー） はこの定義から外れ、成人発症の型は含まれる。LGMDLGMD（limb-girdle muscular dystrophy）は発症年齢の病気ではなく、到達点と分布の病気として括り直された。

新旧の命名法——番号の意味が入れ替わった

⚠️ 旧番号と新番号は形が似ているのに意味が違う。ここを取り違えると遺伝形式を逆に読む。

¹

⭐ 2A の 2 は劣性、D2 の 2 は発見順——数字の役割が入れ替わっている。

主な対応は次のとおり¹。

⚠️ サルコグリカンSarcoglycan サルコグリカン（Sarcoglycan）Sarcoglycan（サルコグリカン） 4型だけは新旧の並びが揃っていない（旧2C＝γ→新R5、旧2D＝α→新R3）。⭐ 新分類ではαβγδの順にR3・R4・R5・R6と整理されたので、新番号のほうが覚えやすい。

分類から外された旧LGMD

⚠️ 旧LGMDのうち9型が、要件を満たさないとして分類から外れた。文献にはまだ旧名で登場する。

¹

💡 逆に、それまでLGMDでなかったものが入ってきた。 Bethlem型ミオパチーBethlem myopathy Bethlem型ミオパチー（Bethlem myopathy）Bethlem myopathy（Bethlem型ミオパチー） （COL6A1/2/3）が優性型D5・劣性型R22、LAMA2 関連がR23、POMGNT2 関連がR24、BVES 関連（旧LGMD2X）がR25として加わっている¹。「LGMDかどうか」は基準への当てはまりで決まるので、分類は今後も出入りする。

蛋白の局在で覚える

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='limb-girdle muscular dystrophy'>肢帯型筋ジストロフィー</span>の原因蛋白"] --> B["細胞膜・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Dystrophin-associated protein complex'>ジストロフィン関連複合体</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Sarcoglycan'>サルコグリカン</span>（R3〜R6）・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Dysferlin'>ジスフェルリン</span>（R2）"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sarcomere'>サルコメア</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Z-disc'>Z帯</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Calpain-3'>カルパイン3</span>（R1・D4）・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Telethonin'>テレソニン</span>（R7）・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Titin'>タイチン</span>（R10）"]
    A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Alpha-dystroglycan'>αジストログリカン</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycan modification'>糖鎖修飾</span><br>FKRP（R9）・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Fukutin'>フクチン</span>（R13）・POMT1/2（R11・R14）"]
    A --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='extracellular matrix'>細胞外基質</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='type VI collagen'>VI型コラーゲン</span>（D5・R22）・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='laminin alpha-2'>ラミニンα2</span>（R23）"]
    B --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sarcolemma'>筋線維膜</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='detrusor weakness'>脆弱化</span>・修復不全"]
    C --> F
    D --> F
    E --> F
    F --> G["収縮のたびに筋線維が壊れる<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperCKemia'>高CK血症</span>・ジストロフィー性病理）"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Proximal-predominant'>近位優位</span>の筋力低下と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='muscle wasting (muscle atrophy)'>筋萎縮</span>"]

⭐ 糖鎖修飾 glycan modification 糖鎖修飾（glycan modification） glycan modification（糖鎖修飾） 群（FKRP・FKTN・POMT1/2）は、同じ遺伝子の重症端が福山型先天性筋ジストロフィー Fukuyama congenital muscular dystrophy 福山型先天性筋ジストロフィー（Fukuyama congenital muscular dystrophy） Fukuyama congenital muscular dystrophy（福山型先天性筋ジストロフィー） やWalker-Warburg症候群 Walker-Warburg syndrome Walker-Warburg症候群（Walker-Warburg syndrome） Walker-Warburg syndrome（Walker-Warburg症候群） になる——軽症端がLGMDとして現れるという連続性 continuous 連続性（continuous） continuous（連続性） を押さえておく。

疫学と、実際に見つかる型

米国で臨床的にLGMDが疑われた4,656例に35遺伝子のパネル検査を行った研究では、分子診断molecular diagnostics 分子診断（molecular diagnostics）molecular diagnostics（分子診断） が確定したのは27%（95%信頼区間26〜29%）にとどまった。確定例confirmed 確定例（confirmed）confirmed（確定例） で寄与が大きかったのは CAPN3 17%・DYSF 16%・FKRP 9%・ANO5 7% である²。

• ⚠️ 7割は確定しない。 同研究では遺伝学的に確定した遅発型Pompe病 late-onset Pompe disease遅発型Pompe病（late-onset Pompe disease） late-onset Pompe disease（遅発型Pompe病）が想定より多く見つかっており、⭐ 治療可能な疾患を拾うことがパネル検査の実利である²。
• 複数のLGMD関連遺伝子に病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） を併せ持つ例が多く、相乗的ヘテロ接合synergistic heterozygosity 相乗的ヘテロ接合（synergistic heterozygosity）synergistic heterozygosity（相乗的ヘテロ接合） や二遺伝子性 Digenic inheritance 二遺伝子性（Digenic inheritance） Digenic inheritance（二遺伝子性） の寄与を診断の枠組みに含める必要が示唆された²。
• 優性型が全体の10%未満であること、有病率prevalence 有病率（prevalence）prevalence（有病率） が1万4,500人に1人〜12万3,000人に1人であることは、同論文が先行文献から引用している値であって同研究の測定値ではない²。

最多のカルパイン3異常症 Calpainopathy カルパイン3異常症（Calpainopathy） Calpainopathy（カルパイン3異常症） （LGMD R1／D4）はLGMD全体の約30%を占めるとされるが、⚠️ 地域差が4〜80%と極端に大きい（創始者効果founder effect 創始者効果（founder effect）founder effect（創始者効果） のある集団で高い）³。

臨床像——カルパイン3異常症を型として覚える

発症年齢は2〜40歳と幅広く、早期の運動発達は通常正常である³。

³

表現型は3つに分かれる——骨盤帯 pelvic girdle 骨盤帯（pelvic girdle） pelvic girdle（骨盤帯） から始まる骨盤大腿型Pelvifemoral type 骨盤大腿型（Pelvifemoral type）Pelvifemoral type（骨盤大腿型） （Leyden-Möbius型Leyden-Mobius typeLeyden-Möbius型（Leyden-Mobius type）Leyden-Mobius type（Leyden-Möbius型）、最多）、肩甲帯shoulder girdle 肩甲帯（shoulder girdle）shoulder girdle（肩甲帯） から始まる肩甲上腕型Scapulohumeral type 肩甲上腕型（Scapulohumeral type）Scapulohumeral type（肩甲上腕型） （Erb型Erb typeErb型（Erb type）Erb type（Erb型）、経過は概して軽い）、そして高CK血症hyperCKemia 高CK血症（hyperCKemia）hyperCKemia（高CK血症） のみの型³。

⚠️ 変動する所見が診断を惑わせる。 運動不耐exercise intolerance運動不耐（exercise intolerance）exercise intolerance（運動不耐）・筋痛と乳酸上昇を示す偽代謝性ミオパチーPseudometabolic myopathy 偽代謝性ミオパチー（Pseudometabolic myopathy）Pseudometabolic myopathy（偽代謝性ミオパチー） 様の像、若年期に一過性にみられる好酸球性筋炎eosinophilic myositis好酸球性筋炎（eosinophilic myositis）eosinophilic myositis（好酸球性筋炎）、運動を契機とする横紋筋融解症rhabdomyolysis横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症）が起こりうる³。「筋炎に見えるが免疫抑制療法が効かない」という経過は、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーfacioscapulohumeral muscular dystrophy顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー（facioscapulohumeral muscular dystrophy）facioscapulohumeral muscular dystrophy（顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー）と同じくLGMDでも起こる。

呼吸と心臓の扱いは型で違う。 カルパイン3異常症Calpainopathy カルパイン3異常症（Calpainopathy）Calpainopathy（カルパイン3異常症） では横隔膜機能低下 diaphragmatic dysfunction横隔膜機能低下（diaphragmatic dysfunction） diaphragmatic dysfunction（横隔膜機能低下）・胸腹部筋力低下・側弯scoliosis (lateral spinal curvature) 側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)）scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯） により肺活量 vital capacity 肺活量（vital capacity） vital capacity（肺活量） が30〜50%まで低下しうるが、努力性肺活量forced vital capacity (FVC) 努力性肺活量（forced vital capacity (FVC)）forced vital capacity (FVC)（努力性肺活量） 50%未満は11%にとどまり、心筋症はまれである³。一方で⚠️ サルコグリカン異常症 Sarcoglycanopathy サルコグリカン異常症（Sarcoglycanopathy） Sarcoglycanopathy（サルコグリカン異常症） （R3〜R6）や FKRP 関連（R9）では拡張型心筋症dilated cardiomyopathy, DCM拡張型心筋症（dilated cardiomyopathy, DCM）dilated cardiomyopathy, DCM（拡張型心筋症）・心不整脈cardiac arrhythmia 心不整脈（cardiac arrhythmia）cardiac arrhythmia（心不整脈） が問題になるので、「LGMDだから心臓は見なくてよい」とは言えない。型が決まるまでは評価する。

診断

1. クレアチンキナーゼcreatine kinase (CK)クレアチンキナーゼ（creatine kinase (CK)）creatine kinase (CK)（クレアチンキナーゼ） … 上昇が新定義の要件そのもの。正常なら診断を考え直す¹。
2. 針筋電図needle electromyography針筋電図（needle electromyography）needle electromyography（針筋電図） … 筋原性パターンmyopathic pattern 筋原性パターン（myopathic pattern）myopathic pattern（筋原性パターン） の確認と神経原性 neurogenic 神経原性（neurogenic） neurogenic（神経原性） 疾患の除外。
3. 筋MRImuscle MRI筋MRI（muscle MRI）muscle MRI（筋MRI） … 侵される筋の分布が型を絞る。新定義でも画像上の変性所見が要件に入っている¹。
4. 遺伝子パネルgene panel遺伝子パネル（gene panel）gene panel（遺伝子パネル）／全エクソーム解析whole exome sequencing全エクソーム解析（whole exome sequencing）whole exome sequencing（全エクソーム解析） … 現在の中心で、⭐ 筋生検muscle biopsy 筋生検（muscle biopsy）muscle biopsy（筋生検） より先に回す。
5. 筋生検muscle biopsy 筋生検（muscle biopsy）muscle biopsy（筋生検） と免疫染色 … 遺伝学的に決まらないとき。カルパイン3Calpain-3 カルパイン3（Calpain-3）Calpain-3（カルパイン3） が完全に欠損していればカルパイン3異常症 Calpainopathy カルパイン3異常症（Calpainopathy） Calpainopathy（カルパイン3異常症） である確率は84%で、検出量が増えるほど確率は下がる³。

鑑別は分布と付随所見で切る。

治療と管理

⚠️ 疾患修飾治療disease-modifying therapy 疾患修飾治療（disease-modifying therapy）disease-modifying therapy（疾患修飾治療） は無く、管理は対症的である¹。それでも「見るべきものを決まった間隔で見る」ことが予後を変える。

• 監視：年1回の筋力・関節可動域range of motion関節可動域（range of motion）range of motion（関節可動域）・整形外科的合併症（足部変形foot deformity足部変形（foot deformity）foot deformity（足部変形）・側弯scoliosis (lateral spinal curvature)側弯（scoliosis (lateral spinal curvature)）scoliosis (lateral spinal curvature)（側弯）・アキレス腱拘縮Achilles tendon contractureアキレス腱拘縮（Achilles tendon contracture）Achilles tendon contracture（アキレス腱拘縮））の評価。夜間低換気nocturnal hypoventilation 夜間低換気（nocturnal hypoventilation）nocturnal hypoventilation（夜間低換気） の症状（睡眠障害・早朝頭痛・日中の眠気）を毎回聞き、疑えばスパイロメトリーspirometryスパイロメトリー（spirometry）spirometry（スパイロメトリー）を座位と仰臥位の両方で測る。進行期progressive stage 進行期（progressive stage）progressive stage（進行期） には心機能を評価する³。
• 避けるもの：過度の運動、肥満と過度の体重減少、外傷・骨折・長期臥床prolonged bed rest長期臥床（prolonged bed rest）prolonged bed rest（長期臥床）³。
• ⚠️ 麻酔：可能な限りスキサメトニウムsuccinylcholine スキサメトニウム（succinylcholine）succinylcholine（スキサメトニウム） とハロゲン化吸入麻酔薬 halogenated inhalational anesthetic ハロゲン化吸入麻酔薬（halogenated inhalational anesthetic） halogenated inhalational anesthetic（ハロゲン化吸入麻酔薬） を避ける³（悪性高熱症malignant hyperthermia, MH悪性高熱症（malignant hyperthermia, MH）malignant hyperthermia, MH（悪性高熱症）様の反応と高カリウム血症 Hyperkalemia 高カリウム血症（Hyperkalemia） Hyperkalemia（高カリウム血症） の危険）。
• ⚠️ 可能な限りコレステロール低下薬 Cholesterol-lowering drug コレステロール低下薬（Cholesterol-lowering drug） Cholesterol-lowering drug（コレステロール低下薬） （スタチンなど）を避ける——筋症状を増悪させる³。

まとめ

• ⭐ LGMDは肢帯（肩甲帯shoulder girdle肩甲帯（shoulder girdle）shoulder girdle（肩甲帯）・骨盤帯pelvic girdle骨盤帯（pelvic girdle）pelvic girdle（骨盤帯））の近位筋が対称性に侵される遺伝性筋ジストロフィー Muscular Dystrophy 筋ジストロフィー（Muscular Dystrophy） Muscular Dystrophy（筋ジストロフィー） の枠であり、2018年のENMC分類で定義そのものが基準化された（近位優位Proximal-predominant近位優位（Proximal-predominant）Proximal-predominant（近位優位）・2家系以上・独歩independent walking 独歩（independent walking）independent walking（独歩） 獲得・CK上昇・筋画像の変性・ジストロフィー性病理）。
• ⚠️ 命名法Nomenclature 命名法（Nomenclature）Nomenclature（命名法） が変わった。 旧「LGMD1／2＋アルファ alfa (alpha) アルファ（alfa (alpha)） alfa (alpha)（アルファ） ベット」から新「LGMD D／R＋数字」へ。旧では数字が遺伝形式、新では文字が遺伝形式で、数字の意味が入れ替わっている。旧番号は今も文献に残るので両方を読めるようにしておく。
• ⚠️ 旧LGMDのうちLGMD1A・1B・1C・1E・1H・2R・2V・2W・2Yが要件を満たさず外れ、逆にBethlem型ミオパチー Bethlem myopathyBethlem型ミオパチー（Bethlem myopathy） Bethlem myopathy（Bethlem型ミオパチー）・LAMA2 関連・POMGNT2 関連・BVES 関連が加わった。LGMD2VはPompe病 Pompe diseasePompe病（Pompe disease） Pompe disease（Pompe病）である。
• 原因蛋白は細胞膜／サルコメアsarcomereサルコメア（sarcomere）sarcomere（サルコメア）／αジストログリカンAlpha-dystroglycan αジストログリカン（Alpha-dystroglycan）Alpha-dystroglycan（αジストログリカン） 糖鎖修飾 glycan modification糖鎖修飾（glycan modification） glycan modification（糖鎖修飾）／細胞外基質extracellular matrix細胞外基質（extracellular matrix）extracellular matrix（細胞外基質）の4群で覚える。疑い例suspected case 疑い例（suspected case）suspected case（疑い例） へのパネル検査で確定するのは27%で、CAPN3・DYSF・FKRP・ANO5 が上位 upper 上位（upper） upper（上位） を占める。⭐ 治療可能な遅発型Pompe病 late-onset Pompe disease 遅発型Pompe病（late-onset Pompe disease） late-onset Pompe disease（遅発型Pompe病） を拾うことが検査の実利。
• 最多のカルパイン3異常症 Calpainopathy カルパイン3異常症（Calpainopathy） Calpainopathy（カルパイン3異常症） は顔面・頸部を侵さず、殿筋・大腿内転筋hip adductor muscles大腿内転筋（hip adductor muscles）hip adductor muscles（大腿内転筋）・四肢後面が強く落ちる。発症前段階の高CK血症 hyperCKemia高CK血症（hyperCKemia） hyperCKemia（高CK血症）という入口がある。⚠️ 心筋症はまれだが、サルコグリカン異常症Sarcoglycanopathyサルコグリカン異常症（Sarcoglycanopathy）Sarcoglycanopathy（サルコグリカン異常症）・FKRP 関連では拡張型心筋症 dilated cardiomyopathy, DCM 拡張型心筋症（dilated cardiomyopathy, DCM） dilated cardiomyopathy, DCM（拡張型心筋症） が問題になる。型が決まるまでは心臓を評価する。
• ⚠️ 管理で必ず伝えるのは、スキサメトニウムsuccinylcholineスキサメトニウム（succinylcholine）succinylcholine（スキサメトニウム）・ハロゲン化吸入麻酔薬halogenated inhalational anestheticハロゲン化吸入麻酔薬（halogenated inhalational anesthetic）halogenated inhalational anesthetic（ハロゲン化吸入麻酔薬）・スタチンを避けることと、夜間低換気nocturnal hypoventilation 夜間低換気（nocturnal hypoventilation）nocturnal hypoventilation（夜間低換気） を症状で拾って肺活量 vital capacity 肺活量（vital capacity） vital capacity（肺活量） を座位・仰臥位で測ることである。