糖原病

🧠 全体像：糖原病glycogen storage diseases糖原病（glycogen storage diseases）glycogen storage diseases（糖原病）は「グリコーゲンの合成・分解のどこか一段階を担う酵素または輸送体が、生まれつき欠損する」という一点で束ねられる疾患群disease group疾患群（disease group）disease group（疾患群）である。欠損酵素が主に働く臓器が肝か筋かで、症候は「肝型（低血糖・肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）が前面）」と「筋型（運動不耐・横紋筋融解rhabdomyolysis横紋筋融解（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解）が前面）」に二極化する。欠損酵素で分類してから型ごとの臨床像を対比するのが実戦的な理解の順序で、診断は遺伝学的検査が第一選択になりつつあり、酵素活性測定・肝生検liver biopsy肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検）／筋生検muscle biopsy筋生検（muscle biopsy）muscle biopsy（筋生検）は補助へ位置づけが移っている。

概要・分類

グリコーゲン代謝glycogen metabolismグリコーゲン代謝（glycogen metabolism）glycogen metabolism（グリコーゲン代謝）のどの段階が障害されるかで病型が決まる。主要な型を次にまとめる。

⭐ 糖原病glycogen storage diseases糖原病（glycogen storage diseases）glycogen storage diseases（糖原病）は欠損酵素で分類する。 なお「0型」はグリコーゲン合成酵素glycogen synthaseグリコーゲン合成酵素（glycogen synthase）glycogen synthase（グリコーゲン合成酵素）欠損でむしろグリコーゲンが不足する点で他の型と病態が正反対であり、「糖原病glycogen storage diseases糖原病（glycogen storage diseases）glycogen storage diseases（糖原病）＝蓄積」というイメージに当てはまらない例外である。

病態

flowchart TD
    A["グルコース-6-リン酸"] --> B["合成：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogenin'>グリコゲニン</span>→合成酵素→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycogen branching enzyme'>分枝酵素</span>"]
    B --> C["グリコーゲン（肝：血糖維持／筋：ATP産生）"]
    C --> D["分解：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphorylase'>ホスホリラーゼ</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='debranching enzyme'>脱分枝酵素</span>"]
    D --> E["グルコース-1-リン酸→グルコース-6-リン酸"]
    E --> F{"肝か筋か"}
    F -->|"肝：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-6-phosphatase'>グルコース-6-ホスファターゼ</span>を持つ"| G["血中へグルコースを放出できる"]
    F -->|"筋：この酵素を欠く"| H["血糖には出せず解糖でATP産生のみに使う"]

肝は血糖維持のためにグリコーゲンを貯め、グルコース-6-ホスファターゼglucose-6-phosphataseグルコース-6-ホスファターゼ（glucose-6-phosphatase）glucose-6-phosphatase（グルコース-6-ホスファターゼ）で最終的にグルコースへ変えて血中に放出する。筋はこの酵素を持たず、貯めたグリコーゲンを血糖には出せず自分自身の急速なATP産生（嫌気的解糖anaerobic glycolysis嫌気的解糖（anaerobic glycolysis）anaerobic glycolysis（嫌気的解糖））にしか使えない。この違いがそのまま「肝型は低血糖、筋型は運動不耐」という症候の二極化を生む。

肝型の糖原病

低血糖と肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）が前面に立つ型で、絶食耐容tolerance (of a dose/treatment)耐容（tolerance (of a dose/treatment)）tolerance (of a dose/treatment)（耐容）時間と血液検査パターンで鑑別する。

I型（von Gierke病） は肝型のなかで最重症である。グルコース-6-ホスファターゼglucose-6-phosphataseグルコース-6-ホスファターゼ（glucose-6-phosphatase）glucose-6-phosphatase（グルコース-6-ホスファターゼ）（Ia型）または小胞体膜endoplasmic reticulum membrane小胞体膜（endoplasmic reticulum membrane）endoplasmic reticulum membrane（小胞体膜）の輸送体であるSLC37A4（Ib型）を欠く。空腹に耐えられず数時間で重篤な低血糖に陥り、これは非糖尿病性の低血糖の代表的な原因の一つである。乳酸アシドーシスlactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス）・高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）・高脂血症Hyperlipidemia高脂血症（Hyperlipidemia）Hyperlipidemia（高脂血症）を伴い、著明な肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）と丸い頬の人形様顔貌doll-like facies人形様顔貌（doll-like facies）doll-like facies（人形様顔貌）が特徴で、低血糖から痙攣を来しうる。Ib型では好中球減少・好中球機能異常を伴い、反復感染recurrent infection反復感染（recurrent infection）recurrent infection（反復感染）や炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患）様の腸病変を来す点がIa型と異なる。

III型（Cori病／Forbes病） は脱分枝酵素debranching enzyme脱分枝酵素（debranching enzyme）debranching enzyme（脱分枝酵素）の欠損で、分枝点の手前までしか分解が進まず限界デキストリンlimit dextrin限界デキストリン（limit dextrin）limit dextrin（限界デキストリン）が蓄積する。低血糖・肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）はI型より軽く、乳酸・尿酸は正常〜軽度にとどまる点がI型との対比軸になる。骨格筋・心筋も侵すIIIa型では心筋症を来すことがある。

IV型（Andersen病） は分枝酵素glycogen branching enzyme分枝酵素（glycogen branching enzyme）glycogen branching enzyme（分枝酵素）の欠損で、異常な長鎖グリコーゲンが異物として認識され、進行性の肝硬変・肝不全に至る、肝型のなかで最も予後不良な型である。

VI型（Hers病）・IX型 はいずれも軽症の肝型で、低血糖・肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）は目立たない。IX型は肝ホスホリラーゼキナーゼphosphorylase kinaseホスホリラーゼキナーゼ（phosphorylase kinase）phosphorylase kinase（ホスホリラーゼキナーゼ）の欠損で、サブユニット遺伝子の多くがX染色体上にあるため男児に多い。

筋型の糖原病

運動不耐・筋痙攣muscle cramps筋痙攣（muscle cramps）muscle cramps（筋痙攣）・ミオグロビン尿myoglobinuriaミオグロビン尿（myoglobinuria）myoglobinuria（ミオグロビン尿）が前面に立つ型で、運動時に止まる経路で鑑別する。

II型（Pompe病Pompe diseasePompe病（Pompe disease）Pompe disease（Pompe病）） は他の糖原病glycogen storage diseases糖原病（glycogen storage diseases）glycogen storage diseases（糖原病）と病態がまったく異なる。細胞質の酵素ではなくリソソーム内で働く酸性α-グルコシダーゼacid alpha-glucosidase酸性α-グルコシダーゼ（acid alpha-glucosidase）acid alpha-glucosidase（酸性α-グルコシダーゼ）の欠損で、グリコーゲンが分解されずリソソーム内に蓄積する点で糖原病glycogen storage diseases糖原病（glycogen storage diseases）glycogen storage diseases（糖原病）のなかで唯一のリソソーム病lysosomal storage diseaseリソソーム病（lysosomal storage disease）lysosomal storage disease（リソソーム病）である。乳児型は心肥大cardiac hypertrophy心肥大（cardiac hypertrophy）cardiac hypertrophy（心肥大）・著明な筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）・巨舌macroglossia巨舌（macroglossia）macroglossia（巨舌）を呈し、無治療では肥大型心筋症hypertrophic cardiomyopathy, HCM肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）hypertrophic cardiomyopathy, HCM（肥大型心筋症）による心不全・呼吸不全で死亡する。遅発型late onset遅発型（late onset）late onset（遅発型）は近位筋・呼吸筋優位の緩徐進行性slowly progressive緩徐進行性（slowly progressive）slowly progressive（緩徐進行性）の筋力低下として成人期にも発症する。組換えヒト酸性α-グルコシダーゼacid alpha-glucosidase酸性α-グルコシダーゼ（acid alpha-glucosidase）acid alpha-glucosidase（酸性α-グルコシダーゼ）による酵素補充療法enzyme replacement therapy (ERT)酵素補充療法（enzyme replacement therapy (ERT)）enzyme replacement therapy (ERT)（酵素補充療法）（アルグルコシダーゼアルファalglucosidase alfaアルグルコシダーゼアルファ（alglucosidase alfa）alglucosidase alfa（アルグルコシダーゼアルファ）、遅発型late onset遅発型（late onset）late onset（遅発型）ではアバルグルコシダーゼアルファavalglucosidase alfaアバルグルコシダーゼアルファ（avalglucosidase alfa）avalglucosidase alfa（アバルグルコシダーゼアルファ）など）が確立し、多くの国・地域で新生児マススクリーニングnewborn mass screening新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング）の対象にもなっている。

V型（McArdle病McArdle diseaseMcArdle病（McArdle disease）McArdle disease（McArdle病）） は筋ホスホリラーゼmuscle phosphorylase筋ホスホリラーゼ（muscle phosphorylase）muscle phosphorylase（筋ホスホリラーゼ）の欠損で、運動開始直後に筋痙攣muscle cramps筋痙攣（muscle cramps）muscle cramps（筋痙攣）・運動不耐を来すが、数分の休止・軽い運動継続後にセカンドウィンド現象second wind phenomenonセカンドウィンド現象（second wind phenomenon）second wind phenomenon（セカンドウィンド現象）（脂肪酸・血中グルコース利用への切り替えで軽快する現象）が現れるのが特徴である。激しい運動後には筋痛・横紋筋融解症rhabdomyolysis横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症）とミオグロビン尿myoglobinuriaミオグロビン尿（myoglobinuria）myoglobinuria（ミオグロビン尿）を来しうる。運動負荷試験challenge test負荷試験（challenge test）challenge test（負荷試験）では血中乳酸がほとんど上昇しないが、古典的な虚血下前腕運動試験ischemic forearm exercise test虚血下前腕運動試験（ischemic forearm exercise test）ischemic forearm exercise test（虚血下前腕運動試験）は横紋筋融解rhabdomyolysis横紋筋融解（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解）・区画症候群compartment syndrome区画症候群（compartment syndrome）compartment syndrome（区画症候群）のリスクがあり、現行のガイドラインは非虚血性の運動負荷試験challenge test負荷試験（challenge test）challenge test（負荷試験）を優先し、遺伝学的検査を診断の第一選択とする方向にある。

VII型（垂井病Tarui disease垂井病（Tarui disease）Tarui disease（垂井病）） は筋ホスホフルクトキナーゼmuscle phosphofructokinase筋ホスホフルクトキナーゼ（muscle phosphofructokinase）muscle phosphofructokinase（筋ホスホフルクトキナーゼ）の欠損で、V型と同様の運動不耐・筋痙攣muscle cramps筋痙攣（muscle cramps）muscle cramps（筋痙攣）を呈するが、セカンドウィンド現象second wind phenomenonセカンドウィンド現象（second wind phenomenon）second wind phenomenon（セカンドウィンド現象）を欠く点と、赤血球でも同酵素の活性が部分低下するため代償性の溶血性貧血を伴いうる点でV型と鑑別する。

診断

⭐ 現在は遺伝学的検査を第一選択とし、酵素活性測定・肝生検liver biopsy肝生検（liver biopsy）liver biopsy（肝生検）／筋生検muscle biopsy筋生検（muscle biopsy）muscle biopsy（筋生検）は確定しない場合や表現型確認に補助的に用いる。低血糖・乳酸・尿酸・脂質とCK・筋力低下のパターンが型のあたりをつける手がかりで、肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）＋低血糖は代謝疾患を疑う代表的な所見である。日本の新生児マススクリーニングnewborn mass screening新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング）は糖原病glycogen storage diseases糖原病（glycogen storage diseases）glycogen storage diseases（糖原病）自体を対象としないが、Pompe病Pompe diseasePompe病（Pompe disease）Pompe disease（Pompe病）は国・地域によって独自にスクリーニング対象へ加えられている。

治療

肝型では頻回の糖質摂取と生コーンスターチによる持続的なグルコース供給が治療の柱で、絶食回避が最優先になる。I型では蛋白食の調整、高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）への対応、肝腺腫hepatic adenoma肝腺腫（hepatic adenoma）hepatic adenoma（肝腺腫）・腎障害のサーベイランスsurveillanceサーベイランス（surveillance）surveillance（サーベイランス）を続ける。筋型では激しい等尺性isometric等尺性（isometric）isometric（等尺性）運動を避け、有酸素運動aerobic exercise有酸素運動（aerobic exercise）aerobic exercise（有酸素運動）前の糖質補給とセカンドウィンドを利用した運動計画を指導する。II型だけ疾患特異的disease-specific疾患特異的（disease-specific）disease-specific（疾患特異的）な酵素補充療法enzyme replacement therapy (ERT)酵素補充療法（enzyme replacement therapy (ERT)）enzyme replacement therapy (ERT)（酵素補充療法）が確立している。

合併症

鑑別

運動不耐・筋力低下を呈する筋型は、他の筋原性myogenic筋原性（myogenic）myogenic（筋原性）疾患と鑑別する。ミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）は同様に絶食・運動で悪化するが乳酸アシドーシスlactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス）が持続しやすい。デュシェンヌ・ベッカー型筋ジストロフィーDuchenne and Becker muscular dystrophyデュシェンヌ・ベッカー型筋ジストロフィー（Duchenne and Becker muscular dystrophy）Duchenne and Becker muscular dystrophy（デュシェンヌ・ベッカー型筋ジストロフィー）は進行性でセカンドウィンドを欠き、皮膚筋炎・多発筋炎dermatomyositis and polymyositis皮膚筋炎・多発筋炎（dermatomyositis and polymyositis）dermatomyositis and polymyositis（皮膚筋炎・多発筋炎）は炎症所見・皮疹・自己抗体で区別する。肝型は先天代謝異常症inborn errors of metabolism先天代謝異常症（inborn errors of metabolism）inborn errors of metabolism（先天代謝異常症）のなかで、ガラクトース血症galactosemiaガラクトース血症（galactosemia）galactosemia（ガラクトース血症）や遺伝性フルクトース不耐症hereditary fructose intolerance遺伝性フルクトース不耐症（hereditary fructose intolerance）hereditary fructose intolerance（遺伝性フルクトース不耐症）など低血糖・肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）を来す他疾患と鑑別する。

まとめ

• 糖原病glycogen storage diseases糖原病（glycogen storage diseases）glycogen storage diseases（糖原病）はグリコーゲンの合成・分解のどこかの酵素・輸送体欠損で起こり、肝型（低血糖・肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大））と筋型（運動不耐・横紋筋融解rhabdomyolysis横紋筋融解（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解））に大別してから病型を対比すると理解しやすい。
• I型は最重症の肝型で乳酸・尿酸が高値、III型は乳酸・尿酸が正常〜軽度、IV型は肝硬変へ進む。
• II型は唯一のリソソーム病lysosomal storage diseaseリソソーム病（lysosomal storage disease）lysosomal storage disease（リソソーム病）で酵素補充療法enzyme replacement therapy (ERT)酵素補充療法（enzyme replacement therapy (ERT)）enzyme replacement therapy (ERT)（酵素補充療法）が確立、V型はセカンドウィンドと乳酸不上昇、VII型はセカンドウィンドを欠き溶血を伴う点で鑑別する。
• 診断は遺伝学的検査が第一選択で、酵素活性測定・生検は補助へ位置づけが変わってきている。
• 治療は絶食回避（コーンスターチ療法など）が共通原則で、Pompe病Pompe diseasePompe病（Pompe disease）Pompe disease（Pompe病）だけ酵素補充療法enzyme replacement therapy (ERT)酵素補充療法（enzyme replacement therapy (ERT)）enzyme replacement therapy (ERT)（酵素補充療法）がある。