古典型ガラクトース血症（GALT欠損症）

🧠 全体像：古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）ガラクトース血症galactosemiaガラクトース血症（galactosemia）galactosemia（ガラクトース血症）は、乳糖の代謝経路（Leloir経路）でGALT酵素が働かないために起こる。要点は3つ——①乳糖を摂り続ける限り進行するため、新生児マススクリーニングNBS新生児マススクリーニング（NBS）NBS（新生児マススクリーニング）陽性で数値が著明なら精査の結果を待たずに乳糖除去を始める、②未治療では大腸菌による重症敗血症severe sepsis重症敗血症（severe sepsis）severe sepsis（重症敗血症）という他の先天代謝異常症inborn errors of metabolism先天代謝異常症（inborn errors of metabolism）inborn errors of metabolism（先天代謝異常症）にはあまり見られない特異的な合併症を来し致死的になりうる、③食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）を生涯続けても、白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）以外の長期合併症（発達・言語の問題、女性の卵巣機能不全）は完全には防げない——という点である。

病態：Leloir経路のどこが止まるか

乳糖は小腸でグルコースとガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）に分解され、ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）はガラクトキナーゼGALKガラクトキナーゼ（GALK）GALK（ガラクトキナーゼ）でガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）-1-リン酸になる。ここから先、GALTがガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）-1-リン酸とUDP-グルコースを、グルコース-1-リン酸とUDP-ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）へ変換する。GALTが欠損すると、この一段階だけが止まり、上流のガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）-1-リン酸・ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）・ガラクチトールgalactitolガラクチトール（galactitol）galactitol（ガラクチトール）（ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）の還元産物）が蓄積する。

flowchart TD
    A["乳糖（母乳・乳製品）"] --> B["消化管でグルコース＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='galactose'>ガラクトース</span>に分解"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='galactose'>ガラクトース</span>-1-リン酸（GALKによる）"]
    C --> D{"GALTは働くか"}
    D -->|"正常"| E["グルコース-1-リン酸＋UDP-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='galactose'>ガラクトース</span><br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycolysis'>解糖系</span>・糖<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protein synthesis'>タンパク合成</span>へ合流"]
    D -->|"欠損（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classic form'>古典型</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='galactosemia'>ガラクトース血症</span>）"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='galactose'>ガラクトース</span>-1-リン酸・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='galactose'>ガラクトース</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='galactitol'>ガラクチトール</span>が蓄積"]
    F --> G["腎・肝・脳・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lens'>水晶体</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parenchymal cell'>実質細胞</span>障害<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='galactitol'>ガラクチトール</span>は浸透圧活性を持つ）"]
    G --> H["低血糖・肝障害・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tubular injury'>尿細管障害</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cataract'>白内障</span>・<br>大腸菌などによる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='severe infection'>重症感染症</span>"]

💡 白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）の機序だけ他と毛色が違う。 肝・腎・脳の障害はガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）-1-リン酸そのものの毒性によるが、白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）はガラクチトールgalactitolガラクチトール（galactitol）galactitol（ガラクチトール）が水晶体lens水晶体（lens）lens（水晶体）内に蓄積し浸透圧的に水を引き込むことで生じる——酵素毒性ではなく物理化学的な機序である点を区別しておくと、なぜ乳糖除去だけで白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）が改善しうるかが理解しやすい。

病型分類

Leloir経路の酵素欠損部位によって4病型に分かれ、臨床的重症度と生化学パターンが異なる。

⚠️ 「ガラクトース血症galactosemiaガラクトース血症（galactosemia）galactosemia（ガラクトース血症）」とひとくくりにしない。 臨床的に重篤なのはI型（古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）・本項の対象）で、II〜IV型は重症度・管理方針が異なる。血中ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）とガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）-1-リン酸の両方が著明に上昇する組み合わせがI型に特徴的である。

臨床像

急性期（新生児期）

哺乳開始後から不機嫌・食欲不振anorexia食欲不振（anorexia）anorexia（食欲不振）・下痢・嘔吐などの消化器症状、体重増加不良、採血後の止血困難がみられる。低血糖、尿細管障害tubular injury尿細管障害（tubular injury）tubular injury（尿細管障害）、白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）、肝障害（黄疸・肝脾腫・肝逸脱酵素liver transaminases肝逸脱酵素（liver transaminases）liver transaminases（肝逸脱酵素）上昇）、凝固異常、溶血性貧血を来し、大腸菌などによる敗血症や髄膜炎などの重症細菌感染症を併発することが多い。乳糖除去を行わなければ致死的である。

⚠️ 未治療の症候性新生児のおよそ10%が敗血症を発症し、その起因菌の大半が大腸菌であるという報告があり¹、原因不明の新生児大腸菌敗血症を見たら本症を鑑別に挙げる価値がある。逆に、既に診断され乳糖制限が適切に行われている児では、新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）以降にこの種の急性症状acute symptoms急性症状（acute symptoms）acute symptoms（急性症状）を起こすことは通常ない。

慢性期（治療を継続しても残りうる合併症）

急性期を脱して乳糖制限を継続しても、精神発達遅滞intellectual disability精神発達遅滞（intellectual disability）intellectual disability（精神発達遅滞）・表出性言語発達遅滞・振戦・小脳失調cerebellar ataxia小脳失調（cerebellar ataxia）cerebellar ataxia（小脳失調）・卵巣機能不全などの長期合併症を発症することがある²。海外のコホートでは、白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）30%、女性の卵巣機能不全81%、発達遅滞45%、言語障害speech disorders言語障害（speech disorders）speech disorders（言語障害）56%という頻度が報告されている¹。「食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）を守れば治る病気」ではなく、「食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）で急性期の致死的合併症を防ぎつつ、慢性合併症を管理し続ける病気」として説明する必要がある。

新生児マススクリーニングと診断

日本では先天代謝異常症inborn errors of metabolism先天代謝異常症（inborn errors of metabolism）inborn errors of metabolism（先天代謝異常症）の新生児マススクリーニングnewborn mass screening新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング）の対象疾患target disease対象疾患（target disease）target disease（対象疾患）として、濾紙血dried blood spot濾紙血（dried blood spot）dried blood spot（濾紙血）で血中ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）・血中ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）-1-リン酸・血中総ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）が測定される。ただし測定項目・カットオフ値cutoff (value)カットオフ値（cutoff (value)）cutoff (value)（カットオフ値）は自治体によって異なる。GALT欠損症では、血中ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）と血中ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）-1-リン酸のいずれもが40〜50 mg/dL以上と著明に上昇し、ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）-1-リン酸がガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）より高値になることが多い。ただし乳糖除去ミルクや静脈栄養parenteral nutrition, PN静脈栄養（parenteral nutrition, PN）parenteral nutrition, PN（静脈栄養）を使用している場合、罹患者でもカットオフ値cutoff (value)カットオフ値（cutoff (value)）cutoff (value)（カットオフ値）以下になりうる点に注意する²。

補助的にBeutler法などで赤血球中のGALT活性（定性）を測定する。⚠️ Beutler法はグルコース-6-リン酸脱水素酵素glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)グルコース-6-リン酸脱水素酵素（glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)）glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)（グルコース-6-リン酸脱水素酵素）（G6PD）を含む酵素反応を利用するため、G6PD欠損症G6PD deficiencyG6PD欠損症（G6PD deficiency）G6PD deficiency（G6PD欠損症）ではGALT活性が見かけ上低下する（偽陽性）。 逆に赤血球輸血後は偽陰性になりうる。確定診断には、著明な生化学異常とGALT活性低下またはGALT遺伝子の両アレル性病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）の確認を要する。

⭐ 数値が待てないほど異常なら、確定診断を待たずに動く。 血中ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）値・ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）-1-リン酸値が著明に上昇し、かつBeutler法などでGALT活性が低下していた場合は、精査受診を待たずにただちに乳糖除去を開始する（推奨度B）²。GALT活性が正常な場合は、他病型・他疾患（糖原病glycogen storage diseases糖原病（glycogen storage diseases）glycogen storage diseases（糖原病）などの肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）＋低血糖を来す疾患、胆汁うっ滞性疾患cholestatic liver disease胆汁うっ滞性疾患（cholestatic liver disease）cholestatic liver disease（胆汁うっ滞性疾患）、門脈体循環シャントportosystemic shunts門脈体循環シャント（portosystemic shunts）portosystemic shunts（門脈体循環シャント）など）との鑑別を進める。

治療

1. 乳糖除去を直ちに開始する： 母乳・普通の育児用ミルクを中止し、大豆乳または乳糖除去ミルク（ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）除去フォーミュラなど）に切り替える。診断確定を待つ必要はない。
2. 生涯にわたる食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）： 確定診断後は乳糖制限を生涯続ける。乳製品・乳糖を制限するが、果物・野菜・豆類・非発酵の大豆食品、熟成したチーズ（ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）含量が低いもの）は制限しない。
3. 特異的な薬物療法はない： 合併症に応じた対症療法を行う。乳糖が内服薬Medications内服薬（Medications）Medications（内服薬）の賦形剤に使われることがあるため、処方箋に乳糖禁の記載をするなどの注意を要する。
4. 重症肝障害への対応： 不可逆的な肝硬変・肝不全を来した場合は肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）を検討する。

経過観察

成長（身長・体重）、血中ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）・ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）-1-リン酸（1歳までは3〜4か月ごと、以降は半年〜1年ごと。目標はガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）-1-リン酸4〜5 mg/dL以下）を定期的に確認する。眼科でのフォロー、骨密度（8〜10歳以降）、発達スクリーニング（生後7〜12か月・2歳・3歳・5歳）を行い、女児では思春期の性腺機能不全（12歳での二次性徴secondary sex characteristics二次性徴（secondary sex characteristics）secondary sex characteristics（二次性徴）不十分・14歳での初経menarche初経（menarche）menarche（初経）なしなど）をFSH・エストラジオールでスクリーニングする。本疾患は常染色体劣性遺伝Autosomal recessive, AR常染色体劣性遺伝（Autosomal recessive, AR）Autosomal recessive, AR（常染色体劣性遺伝）であり、必要に応じて遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）を行う。

まとめ

• 古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）ガラクトース血症galactosemiaガラクトース血症（galactosemia）galactosemia（ガラクトース血症）（I型）はLeloir経路のGALT欠損により、ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）-1-リン酸・ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）・ガラクチトールgalactitolガラクチトール（galactitol）galactitol（ガラクチトール）が蓄積する疾患で、日本での有病率prevalence有病率（prevalence）prevalence（有病率）はおよそ出生100万人に1人である。
• 急性期は消化器症状・低血糖・尿細管障害tubular injury尿細管障害（tubular injury）tubular injury（尿細管障害）・白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）・肝障害・凝固異常・溶血性貧血に加え、大腸菌などによる重症敗血症severe sepsis重症敗血症（severe sepsis）severe sepsis（重症敗血症）を高率に併発し、乳糖除去なしでは致死的である。
• 新生児マススクリーニングnewborn mass screening新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング）で血中ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）・ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）-1-リン酸が著明高値markedly elevated著明高値（markedly elevated）markedly elevated（著明高値）かつGALT活性低下なら、精査を待たずただちに乳糖除去を開始する。
• 食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）を生涯継続しても、発達・言語の問題、女性の卵巣機能不全などの慢性合併症は完全には防げず、定期的な多面的フォローアップFollow-up Routinesフォローアップ（Follow-up Routines）Follow-up Routines（フォローアップ）を要する。
• II〜IV型（GALK・GALE・GALM欠損）とは重症度・生化学パターンが異なり、「ガラクトース血症galactosemiaガラクトース血症（galactosemia）galactosemia（ガラクトース血症）」を一律に扱わない。