古典型ガラクトース血症（GALT欠損症）

🧠 全体像：古典型ガラクトース血症 classic galactosemia 古典型ガラクトース血症（classic galactosemia） classic galactosemia（古典型ガラクトース血症） は、乳糖の代謝経路（Leloir経路Leloir pathwayLeloir経路（Leloir pathway）Leloir pathway（Leloir経路））でGALT酵素が働かないために起こる。要点は3つ——①乳糖を摂り続ける限り進行するため、新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） （NBS）陽性で数値が著明なら精査の結果を待たずに乳糖除去を始める、②未治療では大腸菌による重症敗血症 severe sepsis重症敗血症（severe sepsis） severe sepsis（重症敗血症）という他の先天代謝異常症 inborn errors of metabolism 先天代謝異常症（inborn errors of metabolism） inborn errors of metabolism（先天代謝異常症） にはあまり見られない特異的な合併症を来し致死的になりうる、③食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） を生涯続けても長期合併症（発達・言語の問題、女性の卵巣機能不全）は完全には防げない——という点である。ただし白内障 cataract 白内障（cataract） cataract（白内障） だけは例外的に食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） への反応がよく、開始が早いほど頻度が低い。

病態：Leloir経路のどこが止まるか

乳糖は小腸でグルコースとガラクトース galactose ガラクトース（galactose） galactose（ガラクトース） に分解され、ガラクトースgalactose ガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース） はガラクトキナーゼ galactokinase ガラクトキナーゼ（galactokinase） galactokinase（ガラクトキナーゼ） （GALK）でガラクトース-1-リン酸 galactose-1-phosphate ガラクトース-1-リン酸（galactose-1-phosphate） galactose-1-phosphate（ガラクトース-1-リン酸） になる。ここから先、GALTがガラクトース-1-リン酸 galactose-1-phosphate ガラクトース-1-リン酸（galactose-1-phosphate） galactose-1-phosphate（ガラクトース-1-リン酸） とUDP-グルコース UDP-glucose UDP-グルコース（UDP-glucose） UDP-glucose（UDP-グルコース） を、グルコース-1-リン酸glucose-1-phosphate グルコース-1-リン酸（glucose-1-phosphate）glucose-1-phosphate（グルコース-1-リン酸） とUDP-ガラクトース UDP-galactose UDP-ガラクトース（UDP-galactose） UDP-galactose（UDP-ガラクトース） へ変換する。GALTが欠損すると、この一段階だけが止まり、上流のガラクトース-1-リン酸 galactose-1-phosphateガラクトース-1-リン酸（galactose-1-phosphate） galactose-1-phosphate（ガラクトース-1-リン酸）・ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）・ガラクチトールgalactitol ガラクチトール（galactitol）galactitol（ガラクチトール） （ガラクトースgalactose ガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース） の還元産物）が蓄積する。

flowchart TD
    A["乳糖（母乳・乳製品）"] --> B["消化管でグルコース＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='galactose'>ガラクトース</span>に分解"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='galactose-1-phosphate'>ガラクトース-1-リン酸</span>（GALKによる）"]
    C --> D{"GALTは働くか"}
    D -->|"正常"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose-1-phosphate'>グルコース-1-リン酸</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='UDP-galactose'>UDP-ガラクトース</span><br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycolysis'>解糖系</span>・糖タンパク合成へ合流"]
    D -->|"欠損（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classic galactosemia'>古典型ガラクトース血症</span>）"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='galactose-1-phosphate'>ガラクトース-1-リン酸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='galactose'>ガラクトース</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='galactitol'>ガラクチトール</span>が蓄積"]
    F --> G["腎・肝・脳・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lens'>水晶体</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parenchymal cell'>実質細胞</span>障害<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='galactitol'>ガラクチトール</span>は浸透圧活性を持つ）"]
    G --> H["低血糖・肝障害・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tubular injury'>尿細管障害</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cataract'>白内障</span>・<br>大腸菌などによる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='severe infection'>重症感染症</span>"]

💡 白内障cataract 白内障（cataract）cataract（白内障） の機序だけ他と毛色が違う。 肝・腎・脳の障害はガラクトース-1-リン酸 galactose-1-phosphate ガラクトース-1-リン酸（galactose-1-phosphate） galactose-1-phosphate（ガラクトース-1-リン酸） そのものの毒性によるが、白内障cataract 白内障（cataract）cataract（白内障） はガラクチトール galactitol ガラクチトール（galactitol） galactitol（ガラクチトール） が水晶体 lens 水晶体（lens） lens（水晶体） 内に蓄積し浸透圧的に水を引き込むことで生じる——酵素毒性ではなく物理化学的な機序である点を区別しておくと、なぜ乳糖除去だけで白内障 cataract 白内障（cataract） cataract（白内障） が改善しうるかが理解しやすい。

病型分類

Leloir経路Leloir pathway Leloir経路（Leloir pathway）Leloir pathway（Leloir経路） の酵素欠損部位によって4病型に分かれ、臨床的重症度と生化学パターンが異なる。

⚠️ 「ガラクトース血症galactosemiaガラクトース血症（galactosemia）galactosemia（ガラクトース血症）」とひとくくりにしない。 臨床的に重篤なのはI型（古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）・本項の対象）で、II〜IV型は重症度・管理方針が異なる。血中ガラクトース galactose ガラクトース（galactose） galactose（ガラクトース） とガラクトース-1-リン酸 galactose-1-phosphate ガラクトース-1-リン酸（galactose-1-phosphate） galactose-1-phosphate（ガラクトース-1-リン酸） の両方が著明に上昇する組み合わせがI型に特徴的である。

臨床像

急性期（新生児期）

哺乳開始後から不機嫌・食欲不振anorexia食欲不振（anorexia）anorexia（食欲不振）・下痢・嘔吐などの消化器症状、体重増加不良、採血後の止血困難がみられる。低血糖、尿細管障害tubular injury尿細管障害（tubular injury）tubular injury（尿細管障害）、白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）、肝障害（黄疸・肝脾腫・肝逸脱酵素liver transaminases 肝逸脱酵素（liver transaminases）liver transaminases（肝逸脱酵素） 上昇）、凝固異常、溶血性貧血を来し、大腸菌などによる敗血症や髄膜炎などの重症細菌感染症を併発することが多い。乳糖除去を行わなければ致死的である。

⚠️ 未治療の症候性新生児のおよそ10%が敗血症を発症し、その起因菌の大半が大腸菌であるという報告があり¹、原因不明の新生児大腸菌敗血症を見たら本症を鑑別に挙げる価値がある。逆に、既に診断され乳糖制限が適切に行われている児では、新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） 以降にこの種の急性症状 acute symptoms 急性症状（acute symptoms） acute symptoms（急性症状） を起こすことは通常ない。

慢性期（治療を継続しても残りうる合併症）

急性期を脱して乳糖制限を継続しても、精神発達遅滞intellectual disability精神発達遅滞（intellectual disability）intellectual disability（精神発達遅滞）・表出性言語発達遅滞expressive language delay表出性言語発達遅滞（expressive language delay）expressive language delay（表出性言語発達遅滞）・振戦・小脳失調cerebellar ataxia小脳失調（cerebellar ataxia）cerebellar ataxia（小脳失調）・卵巣機能不全などの長期合併症を発症することがある²。海外のコホートでは次の頻度が報告されている¹。⚠️ 4つの数字は同じ集団のものではない。分母が項目ごとに違う。

⚠️ この白内障 cataract 白内障（cataract） cataract（白内障） 30%は「食事療法dietary therapy 食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法） をしても防げなかった30%」ではない。 同じ314例では、白内障cataract 白内障（cataract）cataract（白内障） の約半数が軽症・一過性・新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） のもので食事療法dietary therapy 食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法） により消退し、手術を要したのは8例にとどまる。さらに白内障 cataract 白内障（cataract） cataract（白内障） を認めた群の食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） 開始は平均生後77日、認めなかった群は20日で、開始の遅れと相関している¹。白内障cataract 白内障（cataract）cataract（白内障） はガラクチトール galactitol ガラクチトール（galactitol） galactitol（ガラクチトール） の浸透圧効果による物理化学的な機序（上述）なので、ガラクトースgalactose ガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース） 負荷を断てば可逆性がある。ただし早期治療例でも白内障 cataract 白内障（cataract） cataract（白内障） は長期予後に含まれうるとされ、皆無になるわけではない。

💡 治療開始時期と相関するかどうかは、合併症ごとに違う。 原著は「治療と転帰のあいだに有意な関連は認められなかった——ただし生後2か月を過ぎてから治療を開始した群では発達遅滞の頻度が高かった」とし、そのうえで「IQスコアは治療開始年齢とはあまり相関しなかった」と付け加えている¹。つまり発達遅滞の頻度は開始の遅れと相関する（IQの値は相関しない）、言語障害speech disorders言語障害（speech disorders）speech disorders（言語障害）・卵巣機能不全は開始時期と関連が示されていない、白内障cataract 白内障（cataract）cataract（白内障） は開始が早いほど少ない、という三者三様である。

「食事療法dietary therapy 食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法） を守れば治る病気」ではなく、「食事療法dietary therapy 食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法） で急性期の致死的合併症を防ぎつつ、慢性合併症を管理し続ける病気」として説明する必要がある。

新生児マススクリーニングと診断

日本では先天代謝異常症inborn errors of metabolism先天代謝異常症（inborn errors of metabolism）inborn errors of metabolism（先天代謝異常症）の新生児マススクリーニング newborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening） newborn mass screening（新生児マススクリーニング） の対象疾患 target disease 対象疾患（target disease） target disease（対象疾患） として、濾紙血dried blood spot 濾紙血（dried blood spot）dried blood spot（濾紙血） で血中ガラクトース galactoseガラクトース（galactose） galactose（ガラクトース）・血中ガラクトース-1-リン酸 galactose-1-phosphateガラクトース-1-リン酸（galactose-1-phosphate） galactose-1-phosphate（ガラクトース-1-リン酸）・血中総ガラクトース galactose ガラクトース（galactose） galactose（ガラクトース） が測定される。ただし測定項目・カットオフ値cutoff (value) カットオフ値（cutoff (value)）cutoff (value)（カットオフ値） は自治体によって異なる。GALT欠損症GALT deficiency GALT欠損症（GALT deficiency）GALT deficiency（GALT欠損症） では、血中ガラクトース galactose ガラクトース（galactose） galactose（ガラクトース） と血中ガラクトース-1-リン酸 galactose-1-phosphate ガラクトース-1-リン酸（galactose-1-phosphate） galactose-1-phosphate（ガラクトース-1-リン酸） のいずれもが40〜50 mg/dL以上と著明に上昇し、ガラクトース-1-リン酸galactose-1-phosphate ガラクトース-1-リン酸（galactose-1-phosphate）galactose-1-phosphate（ガラクトース-1-リン酸） がガラクトース galactose ガラクトース（galactose） galactose（ガラクトース） より高値になることが多い。ただし乳糖除去ミルク lactose-free formula 乳糖除去ミルク（lactose-free formula） lactose-free formula（乳糖除去ミルク） や静脈栄養 parenteral nutrition, PN 静脈栄養（parenteral nutrition, PN） parenteral nutrition, PN（静脈栄養） を使用している場合、罹患者でもカットオフ値 cutoff (value) カットオフ値（cutoff (value)） cutoff (value)（カットオフ値） 以下になりうる点に注意する²。

補助的にBeutler法 Beutler test Beutler法（Beutler test） Beutler test（Beutler法） などで赤血球中のGALT活性（定性）を測定する。⚠️ Beutler法Beutler test Beutler法（Beutler test）Beutler test（Beutler法） はグルコース-6-リン酸脱水素酵素 glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) グルコース-6-リン酸脱水素酵素（glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)） glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)（グルコース-6-リン酸脱水素酵素） （G6PDG6PD, glucose-6-phosphate dehydrogenase）を含む酵素反応を利用するため、G6PD欠損症ではGALT活性が見かけ上低下する（偽陽性）。 逆に赤血球輸血 red blood cell transfusion 赤血球輸血（red blood cell transfusion） red blood cell transfusion（赤血球輸血） 後は偽陰性になりうる。確定診断には、著明な生化学異常とGALT活性低下またはGALT遺伝子の両アレル性病的バリアント biallelic pathogenic variant 両アレル性病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル性病的バリアント） の確認を要する。

⭐ 数値が待てないほど異常なら、確定診断を待たずに動く。 血中ガラクトース galactose ガラクトース（galactose） galactose（ガラクトース） 値・ガラクトース-1-リン酸galactose-1-phosphate ガラクトース-1-リン酸（galactose-1-phosphate）galactose-1-phosphate（ガラクトース-1-リン酸） 値が著明に上昇し、かつBeutler法 Beutler test Beutler法（Beutler test） Beutler test（Beutler法） などでGALT活性が低下していた場合は、精査受診を待たずにただちに乳糖除去を開始する（推奨度B）²。GALT活性が正常な場合は、他病型・他疾患（糖原病glycogen storage diseases糖原病（glycogen storage diseases）glycogen storage diseases（糖原病）などの肝腫大 hepatomegaly 肝腫大（hepatomegaly） hepatomegaly（肝腫大） ＋低血糖を来す疾患、チロシン血症tyrosinemia チロシン血症（tyrosinemia）tyrosinemia（チロシン血症） 1型（確定診断は血中スクシニルアセトン acetoneアセトン（acetone） acetone（アセトン））、胆汁うっ滞性疾患cholestatic liver disease胆汁うっ滞性疾患（cholestatic liver disease）cholestatic liver disease（胆汁うっ滞性疾患）、門脈体循環シャントportosystemic shunts 門脈体循環シャント（portosystemic shunts）portosystemic shunts（門脈体循環シャント） など）との鑑別を進める。

治療

1. 乳糖除去を直ちに開始する： 母乳・普通の育児用ミルクを中止し、大豆乳soy milk 大豆乳（soy milk）soy milk（大豆乳） または乳糖除去ミルク lactose-free formula 乳糖除去ミルク（lactose-free formula） lactose-free formula（乳糖除去ミルク） （ガラクトースgalactose ガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース） 除去フォーミュラなど）に切り替える。診断確定を待つ必要はない。
2. 生涯にわたる食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） ： 確定診断後は乳糖制限を生涯続ける。乳製品・乳糖を制限するが、果物・野菜・豆類・非発酵の大豆食品、熟成したチーズ（ガラクトースgalactose ガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース） 含量が低いもの）は制限しない。
3. 特異的な薬物療法はない： 合併症に応じた対症療法を行う。乳糖が内服薬 Medications 内服薬（Medications） Medications（内服薬） の賦形剤 excipient 賦形剤（excipient） excipient（賦形剤） に使われることがあるため、処方箋に乳糖禁の記載をするなどの注意を要する。
4. 重症肝障害severe hepatic injury 重症肝障害（severe hepatic injury）severe hepatic injury（重症肝障害） への対応： 不可逆的な肝硬変・肝不全を来した場合は肝移植 liver transplantation 肝移植（liver transplantation） liver transplantation（肝移植） を検討する。

経過観察

成長（身長・体重）、血中ガラクトース galactoseガラクトース（galactose） galactose（ガラクトース）・ガラクトース-1-リン酸galactose-1-phosphate ガラクトース-1-リン酸（galactose-1-phosphate）galactose-1-phosphate（ガラクトース-1-リン酸） （1歳までは3〜4か月ごと、以降は半年〜1年ごと。目標はガラクトース-1-リン酸 galactose-1-phosphate ガラクトース-1-リン酸（galactose-1-phosphate） galactose-1-phosphate（ガラクトース-1-リン酸） 4〜5 mg/dL以下）を定期的に確認する。眼科でのフォロー、骨密度（8〜10歳以降）、発達スクリーニング（生後7〜12か月・2歳・3歳・5歳）を行い、女児では思春期の性腺機能不全 gonadal failure 性腺機能不全（gonadal failure） gonadal failure（性腺機能不全） （12歳での二次性徴 secondary sex characteristics 二次性徴（secondary sex characteristics） secondary sex characteristics（二次性徴） 不十分・14歳での初経 menarche 初経（menarche） menarche（初経） なしなど）をFSHFSH（follicle-stimulating hormone）・エストラジオールでスクリーニングする。本疾患は常染色体劣性遺伝 Autosomal recessive, AR 常染色体劣性遺伝（Autosomal recessive, AR） Autosomal recessive, AR（常染色体劣性遺伝） であり、必要に応じて遺伝カウンセリングを行う。

まとめ

• 古典型ガラクトース血症classic galactosemia 古典型ガラクトース血症（classic galactosemia）classic galactosemia（古典型ガラクトース血症） （I型）はLeloir経路 Leloir pathway Leloir経路（Leloir pathway） Leloir pathway（Leloir経路） のGALT欠損により、ガラクトース-1-リン酸galactose-1-phosphateガラクトース-1-リン酸（galactose-1-phosphate）galactose-1-phosphate（ガラクトース-1-リン酸）・ガラクトースgalactoseガラクトース（galactose）galactose（ガラクトース）・ガラクチトールgalactitol ガラクチトール（galactitol）galactitol（ガラクチトール） が蓄積する疾患で、日本での有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） はおよそ出生100万人に1人である。
• 急性期は消化器症状・低血糖・尿細管障害tubular injury尿細管障害（tubular injury）tubular injury（尿細管障害）・白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）・肝障害・凝固異常・溶血性貧血に加え、大腸菌などによる重症敗血症 severe sepsis 重症敗血症（severe sepsis） severe sepsis（重症敗血症） を高率に併発し、乳糖除去なしでは致死的である。
• 新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） で血中ガラクトース galactoseガラクトース（galactose） galactose（ガラクトース）・ガラクトース-1-リン酸galactose-1-phosphate ガラクトース-1-リン酸（galactose-1-phosphate）galactose-1-phosphate（ガラクトース-1-リン酸） が著明高値 markedly elevated 著明高値（markedly elevated） markedly elevated（著明高値） かつGALT活性低下なら、精査を待たずただちに乳糖除去を開始する。
• 食事療法dietary therapy 食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法） を生涯継続しても、発達・言語の問題、女性の卵巣機能不全などの慢性合併症は完全には防げず、定期的な多面的フォローアップ Follow-up Routines フォローアップ（Follow-up Routines） Follow-up Routines（フォローアップ） を要する。
• II〜IV型（GALK・GALE・GALM欠損）とは重症度・生化学パターンが異なり、「ガラクトース血症galactosemiaガラクトース血症（galactosemia）galactosemia（ガラクトース血症）」を一律に扱わない。