チロシン血症1型

🧠 全体像：チロシン血症 tyrosinemia チロシン血症（tyrosinemia） tyrosinemia（チロシン血症） 1型は、チロシン代謝の最終段階を担うフマリルアセト酢酸 acetoacetate アセト酢酸（acetoacetate） acetoacetate（アセト酢酸） ヒドロラーゼ hydrolase ヒドロラーゼ（hydrolase） hydrolase（ヒドロラーゼ） （FAH）が欠損し、毒性中間代謝 intermediary metabolism 中間代謝（intermediary metabolism） intermediary metabolism（中間代謝） 物フマリルアセト酢酸 acetoacetateアセト酢酸（acetoacetate） acetoacetate（アセト酢酸）と、それが迂回産生するスクシニルアセトン acetoneアセトン（acetone） acetone（アセトン）が蓄積する疾患である。要点は3つ——①スクシニルアセトン acetone アセトン（acetone） acetone（アセトン） は本症に特異的な確定診断マーカーであり、血中チロシンだけに頼る新生児マススクリーニング newborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening） newborn mass screening（新生児マススクリーニング） では見落としが出る、②未治療では乳児期の急性肝不全 acute liver failure, ALF 急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全） から、慢性の二次性Fanconi症候群 Fanconi syndromeFanconi症候群（Fanconi syndrome） Fanconi syndrome（Fanconi症候群）・くる病・肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）まで多臓器を侵す、③ニチシノンnitisinone ニチシノン（nitisinone）nitisinone（ニチシノン） （NTBC）による代謝ブロックが治療の中心で、診断確定を待たずに開始するという点である。

病態：チロシン代謝の最終段階が止まる

チロシンは、チロシンアミノトランスフェラーゼ aminotransferase アミノトランスフェラーゼ（aminotransferase） aminotransferase（アミノトランスフェラーゼ） （TAT）→ 4-ヒドロキシフェニルピルビン酸 phenylpyruvic acid フェニルピルビン酸（phenylpyruvic acid） phenylpyruvic acid（フェニルピルビン酸） ジオキシゲナーゼ dioxygenase ジオキシゲナーゼ（dioxygenase） dioxygenase（ジオキシゲナーゼ） （HPPD）→ ホモゲンチジン酸homogentisic acid ホモゲンチジン酸（homogentisic acid）homogentisic acid（ホモゲンチジン酸） 酸化酵素 → マレイルアセト酢酸 acetoacetate アセト酢酸（acetoacetate） acetoacetate（アセト酢酸） イソメラーゼと進み、最後にFAHがマレイルアセト酢酸 acetoacetate アセト酢酸（acetoacetate） acetoacetate（アセト酢酸） から生じたフマリルアセト酢酸 acetoacetate アセト酢酸（acetoacetate） acetoacetate（アセト酢酸） を、フマル酸fumarate フマル酸（fumarate）fumarate（フマル酸） とアセト酢酸 acetoacetate アセト酢酸（acetoacetate） acetoacetate（アセト酢酸） （いずれもTCA回路 TCA cycleTCA回路（TCA cycle） TCA cycle（TCA回路）・ケトン体代謝に合流する無害な物質）に分解する。FAHが欠損すると、この最終段階だけが止まり、フマリルアセト酢酸 acetoacetate アセト酢酸（acetoacetate） acetoacetate（アセト酢酸） が肝細胞・腎近位尿細管renal proximal tubule 腎近位尿細管（renal proximal tubule）renal proximal tubule（腎近位尿細管） に蓄積して直接的な細胞毒性 cytotoxicity 細胞毒性（cytotoxicity） cytotoxicity（細胞毒性） を発揮するとともに、一部がスクシニルアセトアセタート・スクシニルアセトン acetone アセトン（acetone） acetone（アセトン） へ迂回産生される¹。

flowchart TD
    A["チロシン"] --> B["4-ヒドロキシ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phenylpyruvic acid'>フェニルピルビン酸</span><br>（HPPDによる）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homogentisic acid'>ホモゲンチジン酸</span> → マレイル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetoacetate'>アセト酢酸</span>"]
    C --> D{"FAHは働くか"}
    D -->|"正常"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fumarate'>フマル酸</span>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetoacetate'>アセト酢酸</span><br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='TCA cycle'>TCA回路</span>・ケトン体代謝へ合流"]
    D -->|"欠損（本症）"| F["フマリル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetoacetate'>アセト酢酸</span>が蓄積<br>→ 肝細胞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal proximal tubule'>腎近位尿細管</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct toxicity'>直接毒性</span>"]
    F --> G["一部がスクシニル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetone'>アセトン</span>へ迂回産生"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ALA dehydratase (porphobilinogen synthase)'>ALA脱水酵素</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='porphyrin'>ポルフィリン</span>合成酵素）を阻害<br>→ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='porphyrin'>ポルフィリン</span>様の末梢神経発作"]
    G --> I["HPPDも阻害<br>→ 血中チロシンが二次的に上昇"]

💡 スクシニルアセトン acetone アセトン（acetone） acetone（アセトン） が「一人二役」を果たしている点が理解の鍵になる。 蓄積したフマリルアセト酢酸 acetoacetate アセト酢酸（acetoacetate） acetoacetate（アセト酢酸） そのものが肝・腎の実質細胞 parenchymal cell 実質細胞（parenchymal cell） parenchymal cell（実質細胞） を直接傷害する一方、そこから生じたスクシニルアセトン acetone アセトン（acetone） acetone（アセトン） はヘム合成 heme synthesis ヘム合成（heme synthesis） heme synthesis（ヘム合成） 経路のALA脱水酵素 ALA dehydratase (porphobilinogen synthase) ALA脱水酵素（ALA dehydratase (porphobilinogen synthase)） ALA dehydratase (porphobilinogen synthase)（ALA脱水酵素） を阻害し、急性ポルフィリン症acute porphyria 急性ポルフィリン症（acute porphyria）acute porphyria（急性ポルフィリン症） に酷似した末梢神経発作を引き起こす。さらにHPPDも阻害するため、血中チロシン高値は本症に特異的ではなく二次的な所見にすぎない——確定診断にスクシニルアセトン acetone アセトン（acetone） acetone（アセトン） の測定が必須である理由はここにある¹。

臨床像：発症時期で急性型と慢性型に分かれる

急性型（多くは生後6か月未満に発症）

哺乳不良poor feeding哺乳不良（poor feeding）poor feeding（哺乳不良）・嘔吐・肝腫大hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly）hepatomegaly（肝腫大）・黄疸で始まり、進行すると急性肝不全acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF）acute liver failure, ALF（急性肝不全）に至る。⚠️ トランスアミナーゼtransaminases トランスアミナーゼ（transaminases）transaminases（トランスアミナーゼ） の上昇が比較的軽度にとどまる一方、肝の蛋白合成障害を反映してプロトロンビン時間 prothrombin time, PTプロトロンビン時間（prothrombin time, PT） prothrombin time, PT（プロトロンビン時間）・活性化部分トロンボプラスチン時間activated partial thromboplastin time (aPTT) 活性化部分トロンボプラスチン時間（activated partial thromboplastin time (aPTT)）activated partial thromboplastin time (aPTT)（活性化部分トロンボプラスチン時間） が著明に延長するという、肝細胞壊死hepatocellular necrosis 肝細胞壊死（hepatocellular necrosis）hepatocellular necrosis（肝細胞壊死） の程度に見合わない凝固異常のパターンを示す¹。腹水・消化管出血を伴うこともあり、無治療では致死的である。

慢性型（生後6か月以降に発症）

急性の肝障害が目立たない代わりに、汎アミノ酸尿 aminoaciduria アミノ酸尿（aminoaciduria） aminoaciduria（アミノ酸尿） を伴う腎近位尿細管 renal proximal tubule 腎近位尿細管（renal proximal tubule） renal proximal tubule（腎近位尿細管） 障害（二次性Fanconi症候群Fanconi syndromeFanconi症候群（Fanconi syndrome）Fanconi syndrome（Fanconi症候群））、低リン血症性くる病hypophosphatemic rickets低リン血症性くる病（hypophosphatemic rickets）hypophosphatemic rickets（低リン血症性くる病）、成長障害growth failure成長障害（growth failure）growth failure（成長障害）、高血圧が前景に立つ¹。慢性の肝障害は肝硬変へと進行しうる。

末梢神経発作様症状

急性・慢性いずれの病型でも、1〜7日間持続する発作性の意識変容・腹痛・末梢神経障害（進行すると四肢麻痺 quadriplegia四肢麻痺（quadriplegia） quadriplegia（四肢麻痺）・呼吸筋麻痺respiratory muscle paralysis 呼吸筋麻痺（respiratory muscle paralysis）respiratory muscle paralysis（呼吸筋麻痺） に至ることもある）を来しうる¹。これは前述のスクシニルアセトン acetone アセトン（acetone） acetone（アセトン） によるヘム合成 heme synthesis ヘム合成（heme synthesis） heme synthesis（ヘム合成） 阻害を反映しており、急性ポルフィリン症acute porphyria 急性ポルフィリン症（acute porphyria）acute porphyria（急性ポルフィリン症） の発作と臨床像が酷似する。

⚠️ 肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） のリスクを過小評価しない。 未治療または治療開始が遅れた症例では、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）が17〜37%という高率に発症する¹。一方、生後1か月以前にニチシノン nitisinone ニチシノン（nitisinone） nitisinone（ニチシノン） 治療を開始できた例では、長期の追跡でも肝細胞癌 hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC） hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） の発症が報告されておらず、早期治療開始の意義が最も明確に現れる合併症である²。

診断：血中チロシンではなくスクシニルアセトンを見る

⭐ 新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） は血中スクシニルアセトン acetone アセトン（acetone） acetone（アセトン） を一次マーカーとすべきである。 血中チロシンを指標にすると、スクリーニング採血の時点でまだ上昇していない患児がいるため見落としが生じうる（血中チロシン単独では約28%が見落とされると推定される）のに対し、スクシニルアセトン acetone アセトン（acetone） acetone（アセトン） は本症に特異的で感度も高い²。

確定診断は、血中・尿中スクシニルアセトン acetone アセトン（acetone） acetone（アセトン） 高値（本症に病的特異的）とFAH遺伝子の両アレル性病的バリアント biallelic pathogenic variant 両アレル性病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル性病的バリアント） の確認によって行う¹。補助的に、AFPAFP（alpha-fetoprotein）が平均160,000 ng/mL（基準値baseline / reference value 基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値） 1,000 ng/mL未満）まで著明に上昇し、プロトロンビン時間prothrombin time, PTプロトロンビン時間（prothrombin time, PT）prothrombin time, PT（プロトロンビン時間）・活性化部分トロンボプラスチン時間activated partial thromboplastin time (aPTT) 活性化部分トロンボプラスチン時間（activated partial thromboplastin time (aPTT)）activated partial thromboplastin time (aPTT)（活性化部分トロンボプラスチン時間） の延長を伴うことが多い¹。

新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） の肝腫大 hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly） hepatomegaly（肝腫大）・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・凝固異常を見た際、他の先天代謝異常症 inborn errors of metabolism 先天代謝異常症（inborn errors of metabolism） inborn errors of metabolism（先天代謝異常症） との鑑別で血中チロシンのみに注目すると、二次性のチロシン上昇（肝不全一般で生じうる）と本症を混同しかねない。スクシニルアセトン acetone アセトン（acetone） acetone（アセトン） の測定まで進めて初めて確定できることを意識する。

治療：ニチシノンを診断確定前から開始する

1. ニチシノンnitisinone ニチシノン（nitisinone）nitisinone（ニチシノン） （NTBC）を直ちに開始する： HPPDを阻害してフマリルアセト酢酸 acetoacetateアセト酢酸（acetoacetate） acetoacetate（アセト酢酸）・スクシニルアセトン acetone アセトン（acetone） acetone（アセトン） の産生自体を止める薬剤で、推奨開始用量 starting dose 開始用量（starting dose） starting dose（開始用量） は1.0 mg/kg/日、目標血中濃度は40〜60 µmol/Lである¹²。遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） の結果を待って治療開始を遅らせてはならない——スクシニルアセトン acetone アセトン（acetone） acetone（アセトン） 高値でスクリーニング陽性となった時点で、確定診断を待たずニチシノン nitisinone ニチシノン（nitisinone） nitisinone（ニチシノン） と食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） を開始する²。早期に治療を開始できた例の生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） は90%を超える¹。
2. 低フェニルアラニン phenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine） phenylalanine（フェニルアラニン）・低チロシン食を併用する： ニチシノンnitisinone ニチシノン（nitisinone）nitisinone（ニチシノン） はHPPDを阻害するため、単独では上流のチロシンが蓄積してしまう。食事療法dietary therapy 食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法） で血中チロシン濃度200〜600 µmol/Lを目標に管理する²。
3. 肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） は限定的な適応にとどめる： ニチシノンnitisinone ニチシノン（nitisinone）nitisinone（ニチシノン） に反応しない代償不全 decompensating 代償不全（decompensating） decompensating（代償不全） 肝疾患、肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） の合併、ニチシノンnitisinone ニチシノン（nitisinone）nitisinone（ニチシノン） が入手できない状況に限られる²。

⚠️ ニチシノンnitisinone ニチシノン（nitisinone）nitisinone（ニチシノン） で肝不全・神経発作は防げても、発がんリスクの監視は生涯続ける。 治療反応が良好でも、AFP測定と肝画像検査を3〜6か月ごとに生涯にわたって継続する必要がある²。

鑑別：新生児期に肝不全を来す先天代謝異常

いずれも新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） 〜乳児期に肝腫大 hepatomegaly肝腫大（hepatomegaly） hepatomegaly（肝腫大）・肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） で発症しうるが、発症契機と確定診断の手段が異なる。

⚠️ 血中チロシン高値という所見だけで飛びつかない。 チロシン血症tyrosinemia チロシン血症（tyrosinemia）tyrosinemia（チロシン血症） 1型以外の重症肝不全（前述のガラクトース血症 galactosemia ガラクトース血症（galactosemia） galactosemia（ガラクトース血症） を含む）でも、肝の代謝能低下により血中チロシンが二次的に上昇しうる。本症に特異的なのはスクシニルアセトン acetone アセトン（acetone） acetone（アセトン） であって、チロシン単独ではない。

なお、同じ「チロシン血症tyrosinemiaチロシン血症（tyrosinemia）tyrosinemia（チロシン血症）」という名を持つチロシン血症 tyrosinemia チロシン血症（tyrosinemia） tyrosinemia（チロシン血症） 2型（眼皮膚型、Richner-Hanhart症候群、TAT欠損症）・3型（4-HPD欠損症）は、いずれも肝腎障害を来さず、本項（1型）とは異なる疾患単位である。

まとめ

• チロシン血症tyrosinemia チロシン血症（tyrosinemia）tyrosinemia（チロシン血症） 1型はFAH欠損により、フマリルアセト酢酸 acetoacetate アセト酢酸（acetoacetate） acetoacetate（アセト酢酸） とその迂回産生物であるスクシニルアセトン acetone アセトン（acetone） acetone（アセトン） が蓄積する疾患で、後者が肝腎毒性とポルフィリン porphyrin ポルフィリン（porphyrin） porphyrin（ポルフィリン） 様神経発作の両方を説明する。
• 急性型（生後6か月未満）は凝固異常が前景に立つ急性肝不全 acute liver failure, ALF急性肝不全（acute liver failure, ALF） acute liver failure, ALF（急性肝不全）、慢性型（生後6か月以降）は二次性Fanconi症候群 Fanconi syndromeFanconi症候群（Fanconi syndrome） Fanconi syndrome（Fanconi症候群）・くる病を主体とし、いずれも1〜7日間の末梢神経発作様症状を来しうる。
• 未治療または治療開始が遅れた例では肝細胞癌 hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC） hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） が17〜37%に発症するが、生後1か月以内にニチシノン nitisinone ニチシノン（nitisinone） nitisinone（ニチシノン） 治療を開始できれば長期的にも発症が防げる可能性がある。
• 新生児マススクリーニングnewborn mass screening新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング）・確定診断ともに、血中チロシンではなく血中・尿中スクシニルアセトン acetone アセトン（acetone） acetone（アセトン） を指標とする。
• 治療はニチシノン nitisinone ニチシノン（nitisinone） nitisinone（ニチシノン） （HPPD阻害）＋低フェニルアラニン phenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine） phenylalanine（フェニルアラニン）・低チロシン食が基本で、診断確定を待たずに開始し、肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） はニチシノン nitisinone ニチシノン（nitisinone） nitisinone（ニチシノン） 不応・肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） 合併例に限る。
• 治療反応が良好でも、AFP・肝画像による生涯にわたる肝細胞癌サーベイランス HCC surveillance 肝細胞癌サーベイランス（HCC surveillance） HCC surveillance（肝細胞癌サーベイランス） を要する。