テトラヒドロビオプテリン欠損症（BH4欠損症）

🧠 全体像：BH4BH4（tetrahydrobiopterin）欠損症は、名前だけ見るとフェニルケトン尿症phenylketonuria, PKU フェニルケトン尿症（phenylketonuria, PKU）phenylketonuria, PKU（フェニルケトン尿症） （PKUPKU, phenylketonuria）の仲間のようだが、実際には「フェニルアラニンphenylalanine フェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン） 代謝異常」ではなく「補酵素coenzyme 補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素） そのものの異常」である。BH4（テトラヒドロビオプテリンtetrahydrobiopterin, BH4テトラヒドロビオプテリン（tetrahydrobiopterin, BH4）tetrahydrobiopterin, BH4（テトラヒドロビオプテリン））はフェニルアラニン水酸化酵素 phenylalanine hydroxylase, PAH フェニルアラニン水酸化酵素（phenylalanine hydroxylase, PAH） phenylalanine hydroxylase, PAH（フェニルアラニン水酸化酵素） （PAH）だけでなく、ドパミン・ノルアドレナリンを作るチロシン水酸化酵素 tyrosine hydroxylaseチロシン水酸化酵素（tyrosine hydroxylase） tyrosine hydroxylase（チロシン水酸化酵素）、セロトニンを作るトリプトファン水酸化酵素 tryptophan hydroxylase トリプトファン水酸化酵素（tryptophan hydroxylase） tryptophan hydroxylase（トリプトファン水酸化酵素） の補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） も兼ねる。だからBH4が作れない、あるいは再生できないと、Pheの蓄積という「PKUと同じ顔」をしながら、同時に神経伝達物質の欠乏という「PKUにはない顔」を持つことになる。⭐ この二重性が診療のすべてを決める。 サプロプテリンsapropterin サプロプテリン（sapropterin）sapropterin（サプロプテリン） （BH4製剤）を投与してもPheは下げられるが、脳への移行が乏しいため神経伝達物質合成 neurotransmitter synthesis 神経伝達物質合成（neurotransmitter synthesis） neurotransmitter synthesis（神経伝達物質合成） の欠陥までは治せない。だから食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） だけでも、BH4補充だけでも足りず、レボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）・5-ヒドロキシトリプトファン5-hydroxytryptophan 5-ヒドロキシトリプトファン（5-hydroxytryptophan）5-hydroxytryptophan（5-ヒドロキシトリプトファン） といった神経伝達物質前駆体 neurotransmitter precursor 神経伝達物質前駆体（neurotransmitter precursor） neurotransmitter precursor（神経伝達物質前駆体） の補充が必須になる——これがPKUとの治療方針 treatment strategy 治療方針（treatment strategy） treatment strategy（治療方針） の根本的な違いである。

病態——「合成できない」か「再生できない」か

BH4はGTPシクロヒドロラーゼ hydrolase ヒドロラーゼ（hydrolase） hydrolase（ヒドロラーゼ） I・6-ピルボイルテトラヒドロプテリン合成酵素（PTPS）・セピアプテリンsepiapterin セピアプテリン（sepiapterin）sepiapterin（セピアプテリン） 還元酵素の働きでGTPから新規合成される。生成されたBH4は水酸化反応のたびに酸化され、プテリン-4α-カルビノラミン脱水酵素とジヒドロプテリジン pteridine プテリジン（pteridine） pteridine（プテリジン） 還元酵素（DHPR）の働きで繰り返し活性型へ再生される¹²。

flowchart TD
    A["GTP"] --> B["GTPシクロ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydrolase'>ヒドロラーゼ</span>I・PTPS・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='sepiapterin'>セピアプテリン</span>還元酵素による新規合成"]
    B --> C["活性型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrobiopterin'>BH4</span>"]
    C --> D["PAH・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tyrosine hydroxylase'>チロシン水酸化酵素</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='tryptophan hydroxylase'>トリプトファン水酸化酵素</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coenzyme'>補酵素</span>として働く"]
    D --> E["酸化型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrobiopterin'>BH4</span>（BH2など）が生じる"]
    E --> F["プテリン-4α-カルビノラミン脱水酵素・<br>DHPRによる再生"]
    F --> C
    B -.->|"合成段階の異常<br>（GTPCH1・PTPS欠損）"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrobiopterin'>BH4</span>欠損症"]
    F -.->|"再生段階の異常<br>（DHPR欠損）"| G

⚠️ BH4欠損症は単一の酵素欠損ではない。 新規合成段階（GTPシクロヒドロラーゼ hydrolase ヒドロラーゼ（hydrolase） hydrolase（ヒドロラーゼ） I欠損・PTPS欠損）の異常と、再生段階（DHPR欠損）の異常のどちらでもBH4欠損症になるが、DHPR欠損症だけは治療に別の考慮が要る（後述）²。BH4欠損症全体の頻度は高フェニルアラニン血症 hyperphenylalaninemia 高フェニルアラニン血症（hyperphenylalaninemia） hyperphenylalaninemia（高フェニルアラニン血症） 患者の約1〜2%、新生児約50万人あたり1人と見積もられ、そのうちDHPR欠損症が約27%を占め、報告例の約47%が中東地域からである²。日本のガイドラインでは、BH4欠損症は約170万出生に1人と、古典型PKUclassic phenylketonuria 古典型PKU（classic phenylketonuria）classic phenylketonuria（古典型PKU） （約9万人に1人）よりはるかにまれな病型として位置づけられている³。

臨床像

⭐ Pheだけでなくモノアミン monoamine モノアミン（monoamine） monoamine（モノアミン） もBH4に依存するため、症状は「PKU的」な部分と「神経伝達物質欠乏」の部分の二層 epiblast/hypoblast 二層（epiblast/hypoblast） epiblast/hypoblast（二層） になる。 新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） から症状が出現しうる¹。

• 筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）・運動異常・眼球運動異常roving eye movements眼球運動異常（roving eye movements）roving eye movements（眼球運動異常）・自律神経調節autonomic modulation 自律神経調節（autonomic modulation）autonomic modulation（自律神経調節） 障害・発達の遅れdevelopmental delay発達の遅れ（developmental delay）developmental delay（発達の遅れ）¹。
• 重症型では髄液中のモノアミン monoamine モノアミン（monoamine） monoamine（モノアミン） 神経伝達物質代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） （ドパミン代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） のホモバニリン酸 homovanillic acid (HVA) ホモバニリン酸（homovanillic acid (HVA)） homovanillic acid (HVA)（ホモバニリン酸） HVAHVA（homovanillic acid (HVA)）、セロトニン代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） の5-ヒドロキシインドール酢酸 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) 5-ヒドロキシインドール酢酸（5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)） 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)（5-ヒドロキシインドール酢酸） HIAA）が低下するが、軽症（末梢）型では髄液の神経伝達物質濃度に影響しない¹。⚠️ 「Pheが下がった＝治った」ではない。 末梢のPhe代謝と中枢の神経伝達物質合成 neurotransmitter synthesis 神経伝達物質合成（neurotransmitter synthesis） neurotransmitter synthesis（神経伝達物質合成） は別の経路であり、両方を評価しないと病型の重さを見誤る。
• 無治療では発達遅滞が進行性に明確になる。一方、生後2か月未満でサプロプテリン sapropterin サプロプテリン（sapropterin） sapropterin（サプロプテリン） と神経伝達物質前駆体 neurotransmitter precursor 神経伝達物質前駆体（neurotransmitter precursor） neurotransmitter precursor（神経伝達物質前駆体） の治療を開始できた例は神経学的 neurological神経学的（neurological） neurological（神経学的）・発達的な予後がより良好で、青年期に発達が改善し成人の多くが正常なIQを示すと報告されている¹。

診断

新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） は、生後24〜72時間に採取した乾燥濾紙血 dried blood spot 乾燥濾紙血（dried blood spot） dried blood spot（乾燥濾紙血） のタンデム質量分析 tandem mass spectrometry, MS/MS タンデム質量分析（tandem mass spectrometry, MS/MS） tandem mass spectrometry, MS/MS（タンデム質量分析） による血漿アミノ酸分析plasma amino acid analysis血漿アミノ酸分析（plasma amino acid analysis）plasma amino acid analysis（血漿アミノ酸分析）（Phe・Tyr濃度）に基づく。⚠️ 生後24時間未満に採取した検体では偽陰性が報告されているため、早すぎる採血だけで否定しない¹。

日本のガイドラインでは、血中Phe値が2 mg/dL（120 µmol/L）以上で精査に進み、6 mg/dL（360 µmol/L）以上であればBH4・1回負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） （10 mg/kg経口投与 oral経口投与（oral） oral（経口投与））を行う。PAH欠損症またはDHPR欠損症では負荷前後でPheが変化せず、BH4欠損症（DHPR欠損症を除く）では血中Pheが正常化し、BH4反応性高Phe血症では前値より20%以上低下する³。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='newborn screening'>新生児スクリーニング</span>で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperphenylalaninemia'>高フェニルアラニン血症</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrobiopterin'>BH4</span>・1回<span class='jp-term jp-term-diagram' title='challenge test'>負荷試験</span>"]
    B --> C{"負荷前後の血中Phe変化"}
    C -->|"変化なし"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classic phenylketonuria'>古典型PKU</span>、またはDHPR欠損症を疑う"]
    C -->|"正常化"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrobiopterin'>BH4</span>欠損症（DHPR欠損症を除く）を疑う"]
    D --> F["尿中プテリン分析（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neopterin'>ネオプテリン</span>・ビオプテリン）<br>とDBS中DHPR活性を測定"]
    E --> F
    F --> G{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neopterin'>ネオプテリン</span>上昇・ビオプテリン低下・<br>DHPR活性正常か"}
    G -->|"はい"| H["PTPS欠損症などの<br>合成段階の異常"]
    G -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neopterin'>ネオプテリン</span>正常〜軽度上昇・<br>ビオプテリン上昇・DHPR活性低下"| I["DHPR欠損症"]
    H --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lumbar puncture'>腰椎穿刺</span>で髄液中の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='neopterin'>ネオプテリン</span>・ビオプテリン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='homovanillic acid (HVA)'>HVA</span>・HIAAを測定"]
    I --> J

確定診断は、確認された高フェニルアラニン血症 hyperphenylalaninemia 高フェニルアラニン血症（hyperphenylalaninemia） hyperphenylalaninemia（高フェニルアラニン血症） に加え、尿またはDBS中のネオプテリンneopterin ネオプテリン（neopterin）neopterin（ネオプテリン） 上昇・ビオプテリン低下・ビオプテリン/ネオプテリンneopterin ネオプテリン（neopterin）neopterin（ネオプテリン） 比の低下、かつDBSでのDHPR活性が正常であることで成立する（PTPS欠損症などの合成段階の異常）¹。一方DHPR欠損症では、正常またはわずかに上昇したネオプテリン neopterin ネオプテリン（neopterin） neopterin（ネオプテリン） とビオプテリン上昇に加え、DBSまたは血中のDHPR活性の低下・欠如で鑑別される²。中枢神経系での神経伝達物質産生を直接評価するため、髄液検査CSF analysis髄液検査（CSF analysis）CSF analysis（髄液検査）でネオプテリン neopterinネオプテリン（neopterin） neopterin（ネオプテリン）・ビオプテリン・HVA・HIAAを測定する腰椎穿刺 lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture） lumbar puncture（腰椎穿刺） がしばしば行われる¹。

治療——PKUとの違いが核心

⚠️ PAH欠損症とBH4欠損症は、同じ高フェニルアラニン血症 hyperphenylalaninemia 高フェニルアラニン血症（hyperphenylalaninemia） hyperphenylalaninemia（高フェニルアラニン血症） から出発しても治療の設計思想 design principle 設計思想（design principle） design principle（設計思想） が違う。 PAH欠損症（PKUの大部分）はPhe摂取を制限すれば管理できる代謝異常だが、BH4欠損症は補酵素coenzyme 補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素） そのものの異常であり、Phe値を下げるだけでは神経伝達物質合成 neurotransmitter synthesis 神経伝達物質合成（neurotransmitter synthesis） neurotransmitter synthesis（神経伝達物質合成） の欠陥を治せない。

⭐ 「サプロプテリンsapropterin サプロプテリン（sapropterin）sapropterin（サプロプテリン） さえ入れれば治る」ではない。 サプロプテリンsapropterin サプロプテリン（sapropterin）sapropterin（サプロプテリン） は肝臓へは容易に到達しPAHを正常に働かせられるため、BH4欠損症患者のPhe値を完全に正常化し長期のPhe制限食を不要にできる場合がある。しかし中枢神経系への移行はサプロプテリン sapropterin サプロプテリン（sapropterin） sapropterin（サプロプテリン） では限定的であり、これを補うためにレボドパ＋カルビドパlevodopa + carbidopaレボドパ＋カルビドパ（levodopa + carbidopa）levodopa + carbidopa（レボドパ＋カルビドパ）などの神経伝達物質前駆体 neurotransmitter precursor 神経伝達物質前駆体（neurotransmitter precursor） neurotransmitter precursor（神経伝達物質前駆体） の追加投与が長期管理の要になる¹。

⚠️ DHPR欠損症だけは、もう一段別の治療が要る。 DHPR欠損症で蓄積するジヒドロ葉酸 dihydrofolate (DHF) ジヒドロ葉酸（dihydrofolate (DHF)） dihydrofolate (DHF)（ジヒドロ葉酸） （BH2）が葉酸の再利用を阻害し、脳内で5-メチルテトラヒドロ葉酸 5-methyltetrahydrofolate 5-メチルテトラヒドロ葉酸（5-methyltetrahydrofolate） 5-methyltetrahydrofolate（5-メチルテトラヒドロ葉酸） が枯渇しうるため、ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）による補充が必要になる。フォリン酸folinic acid (leucovorin) フォリン酸（folinic acid (leucovorin)）folinic acid (leucovorin)（フォリン酸） 療法を中断すると急性脳症 acute encephalopathy 急性脳症（acute encephalopathy） acute encephalopathy（急性脳症） を来しうるため、この治療は生涯にわたり継続する²。

まとめ

• BH4欠損症は、PAH・チロシン水酸化酵素tyrosine hydroxylaseチロシン水酸化酵素（tyrosine hydroxylase）tyrosine hydroxylase（チロシン水酸化酵素）・トリプトファン水酸化酵素tryptophan hydroxylase トリプトファン水酸化酵素（tryptophan hydroxylase）tryptophan hydroxylase（トリプトファン水酸化酵素） に共通する補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） BH4の合成段階（GTPシクロヒドロラーゼ hydrolase ヒドロラーゼ（hydrolase） hydrolase（ヒドロラーゼ） I・PTPS欠損）または再生段階（DHPR欠損）の異常で、Pheの蓄積とモノアミン monoamine モノアミン（monoamine） monoamine（モノアミン） 神経伝達物質の欠乏を同時に来す。
• 新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） から筋緊張低下 hypotonia筋緊張低下（hypotonia） hypotonia（筋緊張低下）・運動異常・眼球運動異常roving eye movements眼球運動異常（roving eye movements）roving eye movements（眼球運動異常）・自律神経調節autonomic modulation 自律神経調節（autonomic modulation）autonomic modulation（自律神経調節） 障害・発達遅滞を来しうる。重症型は髄液神経伝達物質代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） が低下し、軽症（末梢）型では低下しない。
• 診断はBH4負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） （PAH欠損症・DHPR欠損症では反応せず、それ以外のBH4欠損症では反応する）と尿中プテリン分析・DBS中DHPR活性で行い、髄液検査CSF analysis 髄液検査（CSF analysis）CSF analysis（髄液検査） で中枢神経系の評価を追加する。
• ⚠️ 治療の核心はPKUとの違いにある。低Phe食だけでは重症型の症状進行を防げず、サプロプテリンsapropterin サプロプテリン（sapropterin）sapropterin（サプロプテリン） は中枢神経系への移行が乏しいため、神経伝達物質前駆体neurotransmitter precursor 神経伝達物質前駆体（neurotransmitter precursor）neurotransmitter precursor（神経伝達物質前駆体） （レボドパ・カルビドパlevodopa-carbidopaレボドパ・カルビドパ（levodopa-carbidopa）levodopa-carbidopa（レボドパ・カルビドパ）、5-ヒドロキシトリプトファン5-hydroxytryptophan5-ヒドロキシトリプトファン（5-hydroxytryptophan）5-hydroxytryptophan（5-ヒドロキシトリプトファン））の併用が長期管理に必須である。
• DHPR欠損症は蓄積したジヒドロ葉酸 dihydrofolate (DHF) ジヒドロ葉酸（dihydrofolate (DHF)） dihydrofolate (DHF)（ジヒドロ葉酸） が脳内葉酸を枯渇させるため、ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） （フォリン酸folinic acid (leucovorin)フォリン酸（folinic acid (leucovorin)）folinic acid (leucovorin)（フォリン酸））の生涯にわたる補充を要し、中断すると急性脳症 acute encephalopathy 急性脳症（acute encephalopathy） acute encephalopathy（急性脳症） を来しうる。