フェニルケトン尿症

🧠 全体像：フェニルケトン尿症 phenylketonuria, PKU フェニルケトン尿症（phenylketonuria, PKU） phenylketonuria, PKU（フェニルケトン尿症） （PKUPKU, phenylketonuria）は、フェニルアラニン水酸化酵素phenylalanine hydroxylase, PAH フェニルアラニン水酸化酵素（phenylalanine hydroxylase, PAH）phenylalanine hydroxylase, PAH（フェニルアラニン水酸化酵素） （PAH）の欠損によりフェニルアラニン phenylalanine フェニルアラニン（phenylalanine） phenylalanine（フェニルアラニン） をチロシンへ変換できず、フェニルアラニンphenylalanine フェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン） とその代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） が蓄積して脳を傷つける疾患である。この疾患を理解する鍵は「発症前に治療を始められる」という一点に尽きる——新生児期 neonatal period 新生児期（neonatal period） neonatal period（新生児期） には症状がなく、治療を怠って初めて数か月〜2歳ごろまでに不可逆的な精神発達遅滞 intellectual disability 精神発達遅滞（intellectual disability） intellectual disability（精神発達遅滞） が進行する。したがって①新生児マススクリーニング newborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening） newborn mass screening（新生児マススクリーニング） で発症前に拾い上げること、②生涯にわたり血中フェニルアラニン phenylalanine フェニルアラニン（phenylalanine） phenylalanine（フェニルアラニン） を目標値に保つ食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） を継続すること、③PKUの女性が妊娠する際は、児がPKUでなくても母体の高フェニルアラニン血症 hyperphenylalaninemia 高フェニルアラニン血症（hyperphenylalaninemia） hyperphenylalaninemia（高フェニルアラニン血症） だけで胎児に重い先天異常 congenital anomalies 先天異常（congenital anomalies） congenital anomalies（先天異常） が起こりうる（母体PKU症候群maternal PKU syndrome母体PKU症候群（maternal PKU syndrome）maternal PKU syndrome（母体PKU症候群））ことの3点が診療の骨格になる。

病態：PAH欠損とBH4欠損は「治療が根本的に違う」

食事から摂取した必須アミノ酸 essential amino acid 必須アミノ酸（essential amino acid） essential amino acid（必須アミノ酸） フェニルアラニン phenylalanine フェニルアラニン（phenylalanine） phenylalanine（フェニルアラニン） （Phe）は、通常はフェニルアラニン水酸化酵素 phenylalanine hydroxylase, PAH フェニルアラニン水酸化酵素（phenylalanine hydroxylase, PAH） phenylalanine hydroxylase, PAH（フェニルアラニン水酸化酵素） （PAH）によってチロシン（Tyr）へ変換され代謝される。この反応にはPAHの補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） としてテトラヒドロビオプテリン tetrahydrobiopterin, BH4 テトラヒドロビオプテリン（tetrahydrobiopterin, BH4） tetrahydrobiopterin, BH4（テトラヒドロビオプテリン） （BH4BH4, tetrahydrobiopterin）が必要であり、BH4はPAHだけでなくチロシン水酸化酵素 tyrosine hydroxylase チロシン水酸化酵素（tyrosine hydroxylase） tyrosine hydroxylase（チロシン水酸化酵素） （TH、ドパミン合成の律速酵素 rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme） rate-limiting enzyme（律速酵素））・トリプトファン水酸化酵素tryptophan hydroxylase トリプトファン水酸化酵素（tryptophan hydroxylase）tryptophan hydroxylase（トリプトファン水酸化酵素） （TPH、セロトニン合成）の補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） も兼ねる¹。

flowchart TD
    A["食事中の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Phe'>フェニルアラニン</span>"] --> B{"PAH（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phenylalanine hydroxylase, PAH'>フェニルアラニン水酸化酵素</span>）は働くか"}
    B -->|"PAH遺伝子の異常（PAH欠損症）"| C["Pheが蓄積・血中Phe上昇"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrobiopterin'>BH4</span>合成・再生系酵素の異常（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrobiopterin'>BH4</span>欠損症）"| D["PAH酵素活性が二次的に低下"]
    D --> E["同じ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrobiopterin'>BH4</span>を使うTH・TPHも同時に働けなくなる"]
    E --> F["ドパミン・ノルアドレナリン・セロトニンも欠乏"]
    C --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phenylpyruvic acid'>フェニルピルビン酸</span>などの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metabolite'>代謝産物</span>も増加"]
    G --> H["脳構築障害・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intellectual disability'>精神発達遅滞</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dietary therapy'>食事療法</span>で対応）"]
    F --> I["神経伝達物質欠乏によるうつ症状など<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dietary therapy'>食事療法</span>だけでは対応できない）"]

⚠️ PAH欠損症とBH4欠損症は治療がまったく違う。 PAH欠損症（本項の対象の大部分）は食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） でPhe摂取を制限すれば管理できるが、BH4欠損症はBH4合成・再生系の酵素自体が働かないため、Phe制限だけでは神経伝達物質の欠乏を防げず、BH4補充と神経伝達物質前駆体 neurotransmitter precursor 神経伝達物質前駆体（neurotransmitter precursor） neurotransmitter precursor（神経伝達物質前駆体） の投与が必要になる。両者は新生児マススクリーニング newborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening） newborn mass screening（新生児マススクリーニング） 陽性の時点では区別できず、プテリジン分析pterin analysisプテリジン分析（pterin analysis）pterin analysis（プテリジン分析）・DHPR酵素活性測定 enzyme activity assay酵素活性測定（enzyme activity assay） enzyme activity assay（酵素活性測定）・BH4負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） で鑑別する¹。

疫学

日本では新生児マススクリーニング newborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening） newborn mass screening（新生児マススクリーニング） 開始から2021年度までの40余年間に高フェニルアラニン血症 hyperphenylalaninemia 高フェニルアラニン血症（hyperphenylalaninemia） hyperphenylalaninemia（高フェニルアラニン血症） （PKU・BH4反応性高Phe血症・BH4欠損症を含む）が累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） 800人発見され、発生頻度はおよそ7万出生に1人（全国で年間10人前後）である。病型別には古典型PKU classic phenylketonuria 古典型PKU（classic phenylketonuria） classic phenylketonuria（古典型PKU） が約9万人に1人、軽症高Phe血症・軽症PKUが約16万人に1人、BH4反応性高Phe血症がPAH欠損症の約25〜30%、BH4欠損症が約170万人に1人と推定されている。海外では日本より頻度が高く、米国は約1万5千人に1人と報告されている¹。

新生児マススクリーニングと診断

新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） には症状がないため、診断は新生児マススクリーニング newborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening） newborn mass screening（新生児マススクリーニング） が起点になる。乾燥濾紙血dried blood spot 乾燥濾紙血（dried blood spot）dried blood spot（乾燥濾紙血） で血中Phe値を測定し、2 mg/dL（120 µmol/L）以上で精査（血漿アミノ酸分析plasma amino acid analysis血漿アミノ酸分析（plasma amino acid analysis）plasma amino acid analysis（血漿アミノ酸分析））に進む（基準値baseline / reference value 基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値） 0.7〜1.8 mg/dL）。精査で血中Phe値が6 mg/dL（360 µmol/L）以上であれば、結果を待たずにBH4・1回負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） （BH4 10 mg/kgを経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） し、負荷前後4・8・24時間の血中Phe値とプテリジン分析 pterin analysis プテリジン分析（pterin analysis） pterin analysis（プテリジン分析） を行う）を実施する。古典型PKUclassic phenylketonuria 古典型PKU（classic phenylketonuria）classic phenylketonuria（古典型PKU） またはDHPR欠損症では負荷前後で変化がなく、BH4欠損症（DHPR欠損症を除く）では血中Pheが正常化し、BH4反応性高Phe血症では前値より20%以上低下する¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='newborn mass screening'>新生児マススクリーニング</span>：血中Phe 2mg/dL(120μmol/L)以上"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='plasma amino acid analysis'>血漿アミノ酸分析</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-performance liquid chromatography'>HPLC</span>またはLC/MS）"]
    B --> C{"血中Phe値は6mg/dL(360μmol/L)以上か"}
    C -->|"未満"| D["新生児一過性高Phe血症・軽症高Phe血症<br>（多くは治療不要、経過観察）"]
    C -->|"以上"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrobiopterin'>BH4</span>・1回<span class='jp-term jp-term-diagram' title='challenge test'>負荷試験</span>（10mg/kg）を直ちに実施"]
    E --> F{"負荷前後の血中Phe変化"}
    F -->|"変化なし"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classic phenylketonuria'>古典型PKU</span>、またはDHPR欠損症"]
    F -->|"正常化"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrobiopterin'>BH4</span>欠損症（DHPR欠損症を除く）"]
    F -->|"前値より20%以上低下"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrobiopterin'>BH4</span>反応性高Phe血症"]
    G --> J["PAH・PTPS・DHPR・DNAJC12遺伝子の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic analysis'>遺伝子解析</span>で病型を確定"]
    H --> J
    I --> J

PAH欠損症、BH4欠損症、DNAJC12欠損症（PAHなどの高次 higher order 高次（higher order） higher order（高次） 構造を安定化する分子シャペロン molecular chaperone 分子シャペロン（molecular chaperone） molecular chaperone（分子シャペロン） の異常でBH4欠損症と同様の病態を呈する）のいずれも、確定診断には2アレルの病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） 同定を要する。無治療時のPhe値が20 mg/dL（1200 µmol/L）以上を「古典型PKUclassic phenylketonuria古典型PKU（classic phenylketonuria）classic phenylketonuria（古典型PKU）」と表現することがあるが、無治療時のPhe値は摂取量に左右されるため、Phe値だけによる厳密な重症度分類 severity classification 重症度分類（severity classification） severity classification（重症度分類） に一定した基準はない¹。

臨床像（未治療の場合）

新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） には症状がない。新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） で発見されず、または無治療のまま放置すると、生後数か月〜2歳ごろまでに脳の発達障害が進行し、小頭症microcephaly小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症）、けいれん、重度の精神発達遅滞 intellectual disability精神発達遅滞（intellectual disability） intellectual disability（精神発達遅滞）・行動上の問題を来す。特有の尿臭（ネズミ尿臭・カビ臭）、茶髪、色白、湿疹がみられることもある¹。

治療

食事療法（PAH欠損症の中心）

Pheを含む自然タンパク natural protein 自然タンパク（natural protein） natural protein（自然タンパク） の摂取を厳しく制限し、Pheを除去した治療用特殊ミルク medical formula 特殊ミルク（medical formula） medical formula（特殊ミルク） でエネルギー・三大栄養素macronutrient三大栄養素（macronutrient）macronutrient（三大栄養素）・微量栄養素micronutrient 微量栄養素（micronutrient）micronutrient（微量栄養素） を補う。血中フェニルアラニンPhe血中フェニルアラニン（Phe）Phe（血中フェニルアラニン）値を妊婦を含む全年齢で6 mg/dL（360 µmol/L）未満に保つようPhe摂取量を調整するのが原則で、症例ごとにPhe忍容 tolerability 忍容（tolerability） tolerability（忍容） 量は大きく異なるため、摂取量の目安より目標血中Phe濃度を保つことを優先する¹。診断確定を待たず、無治療時Phe値が20 mg/dL（1200 µmol/L）以上ならPhe除去ミルクのみ、それ未満なら普通ミルクと半量ずつ用いて開始し、数日〜1週間程度で血中Phe値を10 mg/dL（600 µmol/L）以下に下げる。Pheは必須アミノ酸 essential amino acid 必須アミノ酸（essential amino acid） essential amino acid（必須アミノ酸） であるため、Phe除去ミルクのみを摂取する期間が7〜10日間を超えることは避ける¹。

薬物療法

成人期以降

治療を中断すると成人でも注意力・実行機能executive function 実行機能（executive function）executive function（実行機能） の低下やうつ症状などの神経心理学的な問題が生じうるため、成人期以降も生涯にわたる血中Phe管理（360 µmol/L以下³）が推奨される。

母体フェニルケトン尿症症候群

PKUの女性が管理不良のまま妊娠すると、児がPKUを受け継いでいなくても、母体の高フェニルアラニン血症 hyperphenylalaninemia 高フェニルアラニン血症（hyperphenylalaninemia） hyperphenylalaninemia（高フェニルアラニン血症） そのものが胎盤を介して胎児に達し、先天性心疾患congenital heart disease (CHD)先天性心疾患（congenital heart disease (CHD)）congenital heart disease (CHD)（先天性心疾患）・小頭症microcephaly小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症）・精神発達遅滞intellectual disability 精神発達遅滞（intellectual disability）intellectual disability（精神発達遅滞） を来す（母体PKU症候群maternal PKU syndrome母体PKU症候群（maternal PKU syndrome）maternal PKU syndrome（母体PKU症候群））。目標は妊娠中を通じて母体血中Phe濃度を120〜360 µmol/Lに維持することであり、2,094妊娠（生産児liveborn infant 生産児（liveborn infant）liveborn infant（生産児） 1,729例）を集めた系統的レビューでは、先天性心疾患congenital heart disease (CHD) 先天性心疾患（congenital heart disease (CHD)）congenital heart disease (CHD)（先天性心疾患） 117例・小頭症microcephaly 小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症） 441例・精神発達遅滞intellectual disability 精神発達遅滞（intellectual disability）intellectual disability（精神発達遅滞） 472例が報告され、いずれも母体が食事管理をいつ始めたか（受胎前preconception受胎前（preconception）preconception（受胎前）／妊娠中／管理なし）で分布に有意差があった（p<0.05）⁴。⚠️ これらはレビュー全体の実数であって、目標未達群の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） ではない。

⚠️ 高フェニルアラニン phenylalanine フェニルアラニン（phenylalanine） phenylalanine（フェニルアラニン） の障害作用は胎生早期（受胎後数週）から始まる。 多くの女性が妊娠に気づく前の時期に器官形成 organogenesis 器官形成（organogenesis） organogenesis（器官形成） の重要な時期が来るため、妊娠が判明してから食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） を強化するのでは遅い。PKUの女性には妊娠を計画する前から食事療法 dietary therapy 食事療法（dietary therapy） dietary therapy（食事療法） を再開・継続するよう指導する。同レビューでも、受胎前preconception 受胎前（preconception）preconception（受胎前） から目標範囲内で管理できた群の妊娠・新生児転帰が最も良好だった⁴。

まとめ

• PKUはPAH欠損によりPheとその代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） が蓄積する疾患で、新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） は無症状のまま脳の発達障害だけが進行するため、新生児マススクリーニングnewborn mass screening 新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング） による発症前診断 presymptomatic diagnosis 発症前診断（presymptomatic diagnosis） presymptomatic diagnosis（発症前診断） が生命線になる。
• スクリーニング陽性（血中Phe 2 mg/dL以上）で精査し、6 mg/dL以上ならBH4負荷試験 challenge test 負荷試験（challenge test） challenge test（負荷試験） でPAH欠損症・BH4欠損症・BH4反応性高Phe血症を鑑別する。BH4欠損症はPhe制限だけでは治療できない。
• 治療目標Goals 治療目標（Goals）Goals（治療目標） は全年齢で血中Phe 6 mg/dL（360 µmol/L）未満。食事療法dietary therapy 食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法） が基本で、BH4反応性例にはBH4製剤、成人にはペグバリアーゼ pegvaliase ペグバリアーゼ（pegvaliase） pegvaliase（ペグバリアーゼ） という選択肢がある。
• 母体PKU症候群maternal PKU syndrome母体PKU症候群（maternal PKU syndrome）maternal PKU syndrome（母体PKU症候群）：PKUの女性が管理不良のまま妊娠すると、児がPKUでなくても先天性心疾患 congenital heart disease (CHD)先天性心疾患（congenital heart disease (CHD)） congenital heart disease (CHD)（先天性心疾患）・小頭症microcephaly小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症）・精神発達遅滞intellectual disability 精神発達遅滞（intellectual disability）intellectual disability（精神発達遅滞） を来しうる。妊娠に気づく前からの食事管理が予防の鍵。