フェニルケトン尿症

🧠 全体像：フェニルケトン尿症PKUフェニルケトン尿症（PKU）PKU（フェニルケトン尿症）は、フェニルアラニン水酸化酵素PAHフェニルアラニン水酸化酵素（PAH）PAH（フェニルアラニン水酸化酵素）の欠損によりフェニルアラニンphenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン）をチロシンへ変換できず、フェニルアラニンphenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン）とその代謝産物metabolite代謝産物（metabolite）metabolite（代謝産物）が蓄積して脳を傷つける疾患である。この疾患を理解する鍵は「発症前に治療を始められる」という一点に尽きる——新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）には症状がなく、治療を怠って初めて数か月〜2歳ごろまでに不可逆的な精神発達遅滞intellectual disability精神発達遅滞（intellectual disability）intellectual disability（精神発達遅滞）が進行する。したがって①新生児マススクリーニングnewborn mass screening新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング）で発症前に拾い上げること、②生涯にわたり血中フェニルアラニンphenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン）を目標値に保つ食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）を継続すること、③PKUの女性が妊娠する際は、児がPKUでなくても母体の高フェニルアラニンphenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン）血症だけで胎児に重い先天異常congenital anomalies先天異常（congenital anomalies）congenital anomalies（先天異常）が起こりうる（母体PKU症候群）ことの3点が診療の骨格になる。

病態：PAH欠損とBH4欠損は「治療が根本的に違う」

食事から摂取した必須アミノ酸essential amino acid必須アミノ酸（essential amino acid）essential amino acid（必須アミノ酸）フェニルアラニンphenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン）（Phe）は、通常はフェニルアラニン水酸化酵素PAHフェニルアラニン水酸化酵素（PAH）PAH（フェニルアラニン水酸化酵素）によってチロシン（Tyr）へ変換され代謝される。この反応にはPAHの補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）としてテトラヒドロビオプテリンtetrahydrobiopterin, BH4テトラヒドロビオプテリン（tetrahydrobiopterin, BH4）tetrahydrobiopterin, BH4（テトラヒドロビオプテリン）（BH4）が必要であり、BH4はPAHだけでなくチロシン水酸化酵素tyrosine hydroxylaseチロシン水酸化酵素（tyrosine hydroxylase）tyrosine hydroxylase（チロシン水酸化酵素）（TH、ドパミン合成の律速酵素rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素））・トリプトファン水酸化酵素tryptophan hydroxylaseトリプトファン水酸化酵素（tryptophan hydroxylase）tryptophan hydroxylase（トリプトファン水酸化酵素）（TPH、セロトニン合成）の補酵素coenzyme補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素）も兼ねる¹。

flowchart TD
    A["食事中の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Phe'>フェニルアラニン</span>"] --> B{"PAH（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phenylalanine hydroxylase, PAH'>フェニルアラニン水酸化酵素</span>）は働くか"}
    B -->|"PAH遺伝子の異常（PAH欠損症）"| C["Pheが蓄積・血中Phe上昇"]
    B -->|"BH4合成・再生系酵素の異常（BH4欠損症）"| D["PAH酵素活性が二次的に低下"]
    D --> E["同じBH4を使うTH・TPHも同時に働けなくなる"]
    E --> F["ドパミン・ノルアドレナリン・セロトニンも欠乏"]
    C --> G["フェニルピルビン酸などの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metabolite'>代謝産物</span>も増加"]
    G --> H["脳構築障害・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intellectual disability'>精神発達遅滞</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dietary therapy'>食事療法</span>で対応）"]
    F --> I["神経伝達物質欠乏によるうつ症状など<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dietary therapy'>食事療法</span>だけでは対応できない）"]

⚠️ PAH欠損症とBH4欠損症は治療がまったく違う。 PAH欠損症（本項の対象の大部分）は食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）でPhe摂取を制限すれば管理できるが、BH4欠損症はBH4合成・再生系の酵素自体が働かないため、Phe制限だけでは神経伝達物質の欠乏を防げず、BH4補充と神経伝達物質前駆体の投与が必要になる。両者は新生児マススクリーニングnewborn mass screening新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング）陽性の時点では区別できず、プテリジン分析・DHPR酵素活性測定・BH4負荷試験challenge test負荷試験（challenge test）challenge test（負荷試験）で鑑別する¹。

疫学

日本では新生児マススクリーニングnewborn mass screening新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング）開始から2021年度までの40余年間に高フェニルアラニンphenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン）血症（PKU・BH4反応性高Phe血症・BH4欠損症を含む）が累積cumulative累積（cumulative）cumulative（累積）800人発見され、発生頻度はおよそ7万出生に1人（全国で年間10人前後）である。病型別には古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）PKUが約9万人に1人、軽症高Phe血症・軽症PKUが約16万人に1人、BH4反応性高Phe血症がPAH欠損症の約25〜30%、BH4欠損症が約170万人に1人と推定されている。海外では日本より頻度が高く、米国は約1万5千人に1人と報告されている¹。

新生児マススクリーニングと診断

新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）には症状がないため、診断は新生児マススクリーニングnewborn mass screening新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング）が起点になる。乾燥濾紙血dried blood spot濾紙血（dried blood spot）dried blood spot（濾紙血）で血中Phe値を測定し、2 mg/dL（120 µmol/L）以上で精査（血漿アミノ酸分析）に進む（基準値baseline / reference value基準値（baseline / reference value）baseline / reference value（基準値）0.7〜1.8 mg/dL）。精査で血中Phe値が6 mg/dL（360 µmol/L）以上であれば、結果を待たずにBH4・1回負荷試験challenge test負荷試験（challenge test）challenge test（負荷試験）（BH4 10 mg/kgを経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）し、負荷前後4・8・24時間の血中Phe値とプテリジン分析を行う）を実施する。古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）PKUまたはDHPR欠損症では負荷前後で変化がなく、BH4欠損症（DHPR欠損症を除く）では血中Pheが正常化し、BH4反応性高Phe血症では前値より20%以上低下する¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='newborn mass screening'>新生児マススクリーニング</span>：血中Phe 2mg/dL(120μmol/L)以上"] --> B["血漿アミノ酸分析（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-performance liquid chromatography'>HPLC</span>またはLC/MS）"]
    B --> C{"血中Phe値は6mg/dL(360μmol/L)以上か"}
    C -->|"未満"| D["新生児一過性高Phe血症・軽症高Phe血症<br>（多くは治療不要、経過観察）"]
    C -->|"以上"| E["BH4・1回<span class='jp-term jp-term-diagram' title='challenge test'>負荷試験</span>（10mg/kg）を直ちに実施"]
    E --> F{"負荷前後の血中Phe変化"}
    F -->|"変化なし"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='classic form'>古典型</span>PKU、またはDHPR欠損症"]
    F -->|"正常化"| H["BH4欠損症（DHPR欠損症を除く）"]
    F -->|"前値より20%以上低下"| I["BH4反応性高Phe血症"]
    G --> J["PAH・PTPS・DHPR・DNAJC12遺伝子の<br>遺伝子解析で病型を確定"]
    H --> J
    I --> J

PAH欠損症、BH4欠損症、DNAJC12欠損症（PAHなどの高次higher order高次（higher order）higher order（高次）構造を安定化する分子シャペロンmolecular chaperone分子シャペロン（molecular chaperone）molecular chaperone（分子シャペロン）の異常でBH4欠損症と同様の病態を呈する）のいずれも、確定診断には2アレルの病的バリアントpathogenic variant病的バリアント（pathogenic variant）pathogenic variant（病的バリアント）同定を要する。無治療時のPhe値が20 mg/dL（1200 µmol/L）以上を「古典型classic form古典型（classic form）classic form（古典型）PKU」と表現することがあるが、無治療時のPhe値は摂取量に左右されるため、Phe値だけによる厳密な重症度分類severity classification重症度分類（severity classification）severity classification（重症度分類）に一定した基準はない¹。

臨床像（未治療の場合）

新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）には症状がない。新生児マススクリーニングnewborn mass screening新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング）で発見されず、または無治療のまま放置すると、生後数か月〜2歳ごろまでに脳の発達障害が進行し、小頭症microcephaly小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症）、けいれん、重度の精神発達遅滞intellectual disability精神発達遅滞（intellectual disability）intellectual disability（精神発達遅滞）・行動上の問題を来す。特有の尿臭（ネズミ尿臭・カビ臭）、茶髪、色白、湿疹がみられることもある¹。

治療

食事療法（PAH欠損症の中心）

Pheを含む自然タンパクの摂取を厳しく制限し、Pheを除去した治療用特殊ミルクでエネルギー・三大栄養素macronutrient三大栄養素（macronutrient）macronutrient（三大栄養素）・微量栄養素を補う。血中フェニルアラニンPhe血中フェニルアラニン（Phe）Phe（血中フェニルアラニン）値を妊婦を含む全年齢で6 mg/dL（360 µmol/L）未満に保つようPhe摂取量を調整するのが原則で、症例ごとにPhe忍容tolerability忍容（tolerability）tolerability（忍容）量は大きく異なるため、摂取量の目安より目標血中Phe濃度を保つことを優先する¹。診断確定を待たず、無治療時Phe値が20 mg/dL（1200 µmol/L）以上ならPhe除去ミルクのみ、それ未満なら普通ミルクと半量ずつ用いて開始し、数日〜1週間程度で血中Phe値を10 mg/dL（600 µmol/L）以下に下げる。Pheは必須アミノ酸essential amino acid必須アミノ酸（essential amino acid）essential amino acid（必須アミノ酸）であるため、Phe除去ミルクのみを摂取する期間が7〜10日間を超えることは避ける¹。

薬物療法

成人期以降

治療を中断すると成人でも注意力・実行機能executive function実行機能（executive function）executive function（実行機能）の低下やうつ症状などの神経心理学的な問題が生じうるため、成人期以降も生涯にわたる血中Phe管理（360 µmol/L以下³）が推奨される。

母体フェニルケトン尿症症候群

PKUの女性が管理不良のまま妊娠すると、児がPKUを受け継いでいなくても、母体の高フェニルアラニンphenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン）血症そのものが胎盤を介して胎児に達し、先天性心疾患congenital heart disease (CHD)先天性心疾患（congenital heart disease (CHD)）congenital heart disease (CHD)（先天性心疾患）・小頭症microcephaly小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症）・精神発達遅滞intellectual disability精神発達遅滞（intellectual disability）intellectual disability（精神発達遅滞）を来す（母体PKU症候群）。目標は妊娠中を通じて母体血中Phe濃度を120〜360 µmol/Lに維持することであり、これを達成できなかった母体群の児では先天性心疾患congenital heart disease (CHD)先天性心疾患（congenital heart disease (CHD)）congenital heart disease (CHD)（先天性心疾患）がおよそ16.4%、小頭症microcephaly小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症）がおよそ26.1%、精神発達遅滞intellectual disability精神発達遅滞（intellectual disability）intellectual disability（精神発達遅滞）がおよそ27.9%に生じたとする報告がある⁴。

⚠️ 高フェニルアラニンphenylalanineフェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン）の障害作用は胎生早期（受胎後数週）から始まる。 多くの女性が妊娠に気づく前の時期に器官形成organogenesis器官形成（organogenesis）organogenesis（器官形成）の重要な時期が来るため、妊娠が判明してから食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）を強化するのでは遅い。PKUの女性には妊娠を計画する前から食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）を再開・継続するよう指導することが、母体PKU症候群を防ぐ唯一確実な方法である⁴。

まとめ

• PKUはPAH欠損によりPheとその代謝産物metabolite代謝産物（metabolite）metabolite（代謝産物）が蓄積する疾患で、新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）は無症状のまま脳の発達障害だけが進行するため、新生児マススクリーニングnewborn mass screening新生児マススクリーニング（newborn mass screening）newborn mass screening（新生児マススクリーニング）による発症前診断presymptomatic diagnosis発症前診断（presymptomatic diagnosis）presymptomatic diagnosis（発症前診断）が生命線になる。
• スクリーニング陽性（血中Phe 2 mg/dL以上）で精査し、6 mg/dL以上ならBH4負荷試験challenge test負荷試験（challenge test）challenge test（負荷試験）でPAH欠損症・BH4欠損症・BH4反応性高Phe血症を鑑別する。BH4欠損症はPhe制限だけでは治療できない。
• 治療目標Goals治療目標（Goals）Goals（治療目標）は全年齢で血中Phe 6 mg/dL（360 µmol/L）未満。食事療法dietary therapy食事療法（dietary therapy）dietary therapy（食事療法）が基本で、BH4反応性例にはBH4製剤、成人にはペグバリアーゼpegvaliaseペグバリアーゼ（pegvaliase）pegvaliase（ペグバリアーゼ）という選択肢がある。
• 母体PKU症候群：PKUの女性が管理不良のまま妊娠すると、児がPKUでなくても先天性心疾患congenital heart disease (CHD)先天性心疾患（congenital heart disease (CHD)）congenital heart disease (CHD)（先天性心疾患）・小頭症microcephaly小頭症（microcephaly）microcephaly（小頭症）・精神発達遅滞intellectual disability精神発達遅滞（intellectual disability）intellectual disability（精神発達遅滞）を来しうる。妊娠に気づく前からの食事管理が予防の鍵。