神経インパルス伝達の分子基盤；アセチルコリンの合成・受容体・アセチルコリンエステラーゼ；シナプス小胞エキソサイトーシスのタンパク質；アドレナリン・ノルアドレナリンの合成と代謝；神経細胞の輸送体

🧠 神経伝達は「合成→小胞への濃縮→開口分泌 exocytosis 開口分泌（exocytosis） exocytosis（開口分泌） →受容体活性化→不活化・再取り込み」という13段階の共通フォーマットで読む。 コリン作動性cholinergic コリン作動性（cholinergic）cholinergic（コリン作動性） シナプスとカテコールアミン作動性 catecholaminergic カテコールアミン作動性（catecholaminergic） catecholaminergic（カテコールアミン作動性） シナプスは、この骨格を共有しながら、律速段階rate-limiting step律速段階（rate-limiting step）rate-limiting step（律速段階）・小胞輸送体vesicular transporter小胞輸送体（vesicular transporter）vesicular transporter（小胞輸送体）・不活化酵素inactivating enzyme 不活化酵素（inactivating enzyme）inactivating enzyme（不活化酵素） だけを入れ替えた変奏である。SNAREタンパク質SNARE protein SNAREタンパク質（SNARE protein）SNARE protein（SNAREタンパク質） による開口分泌 exocytosis 開口分泌（exocytosis） exocytosis（開口分泌） の仕組みは全神経伝達物質に共通で、破傷風毒素・ボツリヌス毒素botulinum toxinボツリヌス毒素（botulinum toxin）botulinum toxin（ボツリヌス毒素）の標的でもある。

神経伝達の共通プロセス

flowchart TD
  A["①前駆体の取り込み"] --> B["②伝達物質の合成"]
  B --> C["③小胞への取り込み/輸送"]
  C --> D["④余剰伝達物質の分解"]
  D --> E["⑤活動電位伝播による脱分極"]
  E --> F["⑥脱分極に応じたCa²⁺流入"]
  F --> G["⑦<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exocytosis'>開口分泌</span>による放出"]
  G --> H["⑧<span class='jp-term jp-term-diagram' title='postsynaptic membrane'>シナプス後膜</span>への拡散"]
  H --> I["⑨<span class='jp-term jp-term-diagram' title='postsynaptic'>シナプス後</span>受容体との相互作用"]
  I --> J["⑩伝達物質の不活化"]
  J --> K["⑪神経終末への再取り込み"]
  K --> L["⑫非神経細胞による取り込み・放出"]
  L --> M["⑬<span class='jp-term jp-term-diagram' title='presynaptic'>シナプス前</span>受容体との相互作用"]

シナプス小胞エキソサイトーシス

小胞への取り込み

伝達物質の小胞内取り込みは二次性能動輸送secondary active transport 二次性能動輸送（secondary active transport）secondary active transport（二次性能動輸送） （アンチポートantiportアンチポート（antiport）antiport（アンチポート））で行われる。V-ATPase（プロトンポンプ）が小胞内をpH約6の酸性に保ち、このプロトン勾配 proton gradient プロトン勾配（proton gradient） proton gradient（プロトン勾配） を利用して伝達物質を小胞内へ濃縮する。

SNAREタンパク質による開口分泌

• シンタキシンsyntaxinシンタキシン（syntaxin）syntaxin（シンタキシン）・シナプトブレビンsynaptobrevinシナプトブレビン（synaptobrevin）synaptobrevin（シナプトブレビン）・SNAP-25は自発的に熱力学的に安定な1:1:1複合体（SNARE複合体。名称は「SNAPの受容体」に由来）を形成し、小胞膜と細胞膜を近接・融合させる。

⚠️ 神経毒neurotoxin 神経毒（neurotoxin）neurotoxin（神経毒） はSNAREタンパク質 SNARE protein SNAREタンパク質（SNARE protein） SNARE protein（SNAREタンパク質） を切断して開口分泌 exocytosis 開口分泌（exocytosis） exocytosis（開口分泌） を止める。 破傷風毒素tetanospasmin (tetanus toxin)破傷風毒素（tetanospasmin (tetanus toxin)）tetanospasmin (tetanus toxin)（破傷風毒素）は抑制性介在ニューロン inhibitory interneuron 抑制性介在ニューロン（inhibitory interneuron） inhibitory interneuron（抑制性介在ニューロン） でシナプトブレビン synaptobrevin シナプトブレビン（synaptobrevin） synaptobrevin（シナプトブレビン） （VAMP）を切断し、抑制性神経伝達物質inhibitory neurotransmitter 抑制性神経伝達物質（inhibitory neurotransmitter）inhibitory neurotransmitter（抑制性神経伝達物質） の放出を障害することで、反射の過剰興奮 hyperexcitability過剰興奮（hyperexcitability） hyperexcitability（過剰興奮）・持続的な筋けいれん muscle spasm筋けいれん（muscle spasm） muscle spasm（筋けいれん）・開口障害trismus 開口障害（trismus）trismus（開口障害） （牙関緊急trismus牙関緊急（trismus）trismus（牙関緊急））を起こす。ボツリヌス毒素botulinum toxinボツリヌス毒素（botulinum toxin）botulinum toxin（ボツリヌス毒素）（Clostridium botulinum 由来、A–G型）は重鎖 heavy chain 重鎖（heavy chain） heavy chain（重鎖） と軽鎖からなり、Zn²⁺依存性エンドプロテアーゼである軽鎖が血清型ごとにSNAP-25、シンタキシンsyntaxinシンタキシン（syntaxin）syntaxin（シンタキシン）、シナプトブレビンsynaptobrevinシナプトブレビン（synaptobrevin）synaptobrevin（シナプトブレビン）/VAMPのいずれかを切断する。¹ これによりアセチルコリン放出を阻害して筋弛緩・呼吸障害respiratory impairment 呼吸障害（respiratory impairment）respiratory impairment（呼吸障害） を起こす（ボツリヌス症botulismボツリヌス症（botulism）botulism（ボツリヌス症）。眼瞼痙攣blepharospasm眼瞼痙攣（blepharospasm）blepharospasm（眼瞼痙攣）・痙縮spasticity 痙縮（spasticity）spasticity（痙縮） の治療や美容目的の局所注射もこの機序を利用する）。

コリン作動性神経伝達

コリン作動性ニューロンの分布

神経筋接合部neuromuscular junction (NMJ)神経筋接合部（neuromuscular junction (NMJ)）neuromuscular junction (NMJ)（神経筋接合部）、自律神経節前線維autonomic preganglionic fiber自律神経節前線維（autonomic preganglionic fiber）autonomic preganglionic fiber（自律神経節前線維）、副交感神経節後線維parasympathetic postganglionic fiber 副交感神経節後線維（parasympathetic postganglionic fiber）parasympathetic postganglionic fiber（副交感神経節後線維） （心臓・腺・平滑筋支配）、中枢神経系（ニコチン性nicotinicニコチン性（nicotinic）nicotinic（ニコチン性）・ムスカリン性受容体muscarinic acetylcholine receptor (mAChR)ムスカリン性受容体（muscarinic acetylcholine receptor (mAChR)）muscarinic acetylcholine receptor (mAChR)（ムスカリン性受容体））。

⚠️ アルツハイマー病Alzheimer diseaseアルツハイマー病（Alzheimer disease）Alzheimer disease（アルツハイマー病）は前脳基底部 base基底部（base） base（基底部）、特にMeynert基底核を含むコリン作動性 cholinergic コリン作動性（cholinergic） cholinergic（コリン作動性） ニューロンの著明な脱落を特徴とする。 これがコリンエステラーゼ阻害薬 Cholinesterase inhibitors コリンエステラーゼ阻害薬（Cholinesterase inhibitors） Cholinesterase inhibitors（コリンエステラーゼ阻害薬） をアルツハイマー病 Alzheimer disease アルツハイマー病（Alzheimer disease） Alzheimer disease（アルツハイマー病） 治療に用いる根拠。²

アセチルコリンの合成・貯蔵・放出・不活化

flowchart TD
  PYR["ピルビン酸"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyruvate dehydrogenase complex (PDHc)'>ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体</span><br>ミトコンドリア・NAD⁺ → NADH・CO₂"| ACOA["アセチルCoA"]
  ACOA -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='choline acetyltransferase (ChAT)'>コリンアセチルトランスフェラーゼ</span><br>細胞質・CoA を放出・律速ではない"| ACH["アセチルコリン"]
  CHO["コリン（終末内）"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='choline acetyltransferase (ChAT)'>コリンアセチルトランスフェラーゼ</span><br>細胞質・CoA を放出・律速ではない"| ACH
  ACH -->|"小胞アセチルコリン輸送体<br>小胞内H⁺と交換"| VACH["小胞内のアセチルコリン"]
  VACH -->|"Ca²⁺依存性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exocytosis'>開口分泌</span>"| CACH["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic cleft'>シナプス間隙</span>のアセチルコリン"]
  CACH -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetylcholinesterase (AChE)'>アセチルコリンエステラーゼ</span><br>H₂O"| CHOX["コリン（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic cleft'>シナプス間隙</span>）"]
  CACH -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acetylcholinesterase (AChE)'>アセチルコリンエステラーゼ</span><br>H₂O"| ACE["酢酸"]
  CHOX -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high affinity'>高親和性</span>コリン輸送体 <span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-affinity choline transporter 1'>CHT1</span><br>Na⁺共輸送・ACh合成の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rate-limiting step'>律速段階</span>"| CHO

⭐ AChEAChE（acetylcholinesterase）の触媒効率 kcat/Km 触媒効率（kcat/Km） kcat/Km（触媒効率） は拡散限界 diffusion limit 拡散限界（diffusion limit） diffusion limit（拡散限界） に達している。 これ以上速く反応を触媒することは物理的に不可能なレベルにまで最適化されている——シナプス間隙 synaptic cleft シナプス間隙（synaptic cleft） synaptic cleft（シナプス間隙） でのACh迅速除去（数ミリ秒）という要求に応える極限まで進化した酵素の例。

ニコチン性受容体

全てのnAChRは5量体構造をもつイオンチャネル型ionotropic イオンチャネル型（ionotropic）ionotropic（イオンチャネル型） （イオンチャネル内蔵型）受容体で、Na⁺・K⁺透過性を増加させる。競合阻害薬competitive inhibitor 競合阻害薬（competitive inhibitor）competitive inhibitor（競合阻害薬） ：ツボクラリンtubocurarineツボクラリン（tubocurarine）tubocurarine（ツボクラリン）（筋弛緩薬muscle relaxant筋弛緩薬（muscle relaxant）muscle relaxant（筋弛緩薬））。

ムスカリン性受容体— M1〜M5

すべてGタンパク質共役型（代謝型metabotropic代謝型（metabotropic）metabotropic（代謝型））。

拮抗薬: アトロピンatropineアトロピン（atropine）atropine（アトロピン）（ベラドン radon ラドン（radon） radon（ラドン） ナ由来の天然アルカロイド alkaloidアルカロイド（alkaloid） alkaloid（アルカロイド））。過量投与overdose 過量投与（overdose）overdose（過量投与） は抗ムスカリンantimuscarinic 抗ムスカリン（antimuscarinic）antimuscarinic（抗ムスカリン） 症状（散瞳mydriasis散瞳（mydriasis）mydriasis（散瞳）、温かく乾燥した皮膚、頻脈、振戦、せん妄、昏睡）を起こす。

⭐ 心臓のM2受容体はGIRKチャネル GIRK channel GIRKチャネル（GIRK channel） GIRK channel（GIRKチャネル） を介して心拍数を下げる。 ACh結合→Gタンパクβγサブユニット遊離→隣接するGタンパク質活性化内向き整流 rectification 整流（rectification） rectification（整流） K⁺チャネル（GIRK）の開口促進→外向きK⁺電流増加→心筋細胞 cardiomyocyte (cardiac myocyte) 心筋細胞（cardiomyocyte (cardiac myocyte)） cardiomyocyte (cardiac myocyte)（心筋細胞） の過分極→心拍数低下。

コリンエステラーゼ阻害薬

偽コリンエステラーゼpseudocholinesterase 偽コリンエステラーゼ（pseudocholinesterase）pseudocholinesterase（偽コリンエステラーゼ） （血漿中、肝で産生）は他のエステル（スキサメトニウムsuccinylcholineスキサメトニウム（succinylcholine）succinylcholine（スキサメトニウム）など短時間作用性筋弛緩薬 muscle relaxant筋弛緩薬（muscle relaxant） muscle relaxant（筋弛緩薬））を加水分解する。偽コリンエステラーゼpseudocholinesterase 偽コリンエステラーゼ（pseudocholinesterase）pseudocholinesterase（偽コリンエステラーゼ） 欠損症では、スキサメトニウムsuccinylcholine スキサメトニウム（succinylcholine）succinylcholine（スキサメトニウム） の作用が異常に延長し（血漿コリンエステラーゼplasma cholinesterase (pseudocholinesterase) 血漿コリンエステラーゼ（plasma cholinesterase (pseudocholinesterase)）plasma cholinesterase (pseudocholinesterase)（血漿コリンエステラーゼ） 活性とジブカイン数で評価し、遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） で確定しうる。呼吸補助が必要になりうる）麻酔管理上の重要な病態になる。

興奮収縮連関との接点

骨格筋：ニコチン性受容体 nicotinic receptor ニコチン性受容体（nicotinic receptor） nicotinic receptor（ニコチン性受容体） の活性化→T管 T-tubule (transverse tubule) T管（T-tubule (transverse tubule)） T-tubule (transverse tubule)（T管） のジヒドロピリジン受容体dihydropyridine receptor (DHPR) ジヒドロピリジン受容体（dihydropyridine receptor (DHPR)）dihydropyridine receptor (DHPR)（ジヒドロピリジン受容体） （DHPR、L型Ca²⁺チャネル calcium channelCa²⁺チャネル（calcium channel） calcium channel（Ca²⁺チャネル）、電位センサーvoltage sensor電位センサー（voltage sensor）voltage sensor（電位センサー））→筋小胞体 sarcoplasmic reticulum 筋小胞体（sarcoplasmic reticulum） sarcoplasmic reticulum（筋小胞体） のリアノジン受容体ryanodine receptor (RyR)リアノジン受容体（ryanodine receptor (RyR)）ryanodine receptor (RyR)（リアノジン受容体）を機械的に開口→Ca²⁺放出→収縮。

⚠️ RYR1変異は悪性高熱症malignant hyperthermia, MH悪性高熱症（malignant hyperthermia, MH）malignant hyperthermia, MH（悪性高熱症）の原因。 Ca²⁺チャネルcalcium channel Ca²⁺チャネル（calcium channel）calcium channel（Ca²⁺チャネル） の動態異常 altered kinetics 動態異常（altered kinetics） altered kinetics（動態異常） により持続的な細胞内Ca²⁺上昇が起こり、吸入麻酔薬inhalational anesthetic 吸入麻酔薬（inhalational anesthetic）inhalational anesthetic（吸入麻酔薬） やスキサメトニウム succinylcholine スキサメトニウム（succinylcholine） succinylcholine（スキサメトニウム） が誘因となる致死的な筋収縮・高体温hyperthermia 高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温） を来す。治療はダントロレンdantroleneダントロレン（dantrolene）dantrolene（ダントロレン）（リアノジン受容体ryanodine receptor (RyR) リアノジン受容体（ryanodine receptor (RyR)）ryanodine receptor (RyR)（リアノジン受容体） 拮抗薬）。

心筋：ノルアドレナリン/アドレナリン→β1受容体→PKA→ホスホランバン phospholamban ホスホランバン（phospholamban） phospholamban（ホスホランバン） のリン酸化（SERCA2活性化）とL型Ca²⁺チャネル calcium channel Ca²⁺チャネル（calcium channel） calcium channel（Ca²⁺チャネル） のリン酸化→陽性変力作用positive inotropic effect 陽性変力作用（positive inotropic effect）positive inotropic effect（陽性変力作用） と弛緩の促進（膜輸送体membrane transporter膜輸送体（membrane transporter）membrane transporter（膜輸送体）のSERCA2参照）。心拍数の増加（陽性変時作用positive chronotropic effect陽性変時作用（positive chronotropic effect）positive chronotropic effect（陽性変時作用））は洞結節 sinoatrial (SA) node 洞結節（sinoatrial (SA) node） sinoatrial (SA) node（洞結節） 細胞での同じcAMPcAMP（cyclic adenosine monophosphate）経路による。DHP（ジヒドロピリジン系dihydropyridinesジヒドロピリジン系（dihydropyridines）dihydropyridines（ジヒドロピリジン系））は主に降圧薬 antihypertensives 降圧薬（antihypertensives） antihypertensives（降圧薬） として臨床応用 clinical applications 臨床応用（clinical applications） clinical applications（臨床応用） される。⁴

カテコールアミンの合成

チロシンから出発し、共通経路common pathway 共通経路（common pathway）common pathway（共通経路） でドパミン→ノルアドレナリン→アドレナリンへ段階的に合成される。どの酵素が細胞質にあり、どれが小胞内にあるかで、合成の場所が行き来する。

flowchart TD
  PHE["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phenylalanine'>フェニルアラニン</span>"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phenylalanine hydroxylase, PAH'>フェニルアラニン水酸化酵素</span><br>主に肝・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrobiopterin'>BH4</span>・O₂"| TYR["チロシン"]
  subgraph CYTO["細胞質"]
    TYR -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tyrosine hydroxylase'>チロシン水酸化酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrobiopterin'>BH4</span>・O₂・Fe²⁺<br>律速・カテコールアミンで阻害"| DOPA["L-DOPA"]
    DOPA -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aromatic'>芳香族</span>L-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aromatic L-amino acid decarboxylase'>アミノ酸脱炭酸酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyridoxal 5&#39;-phosphate'>PLP</span>・CO₂ を放出<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='substrate specificity'>基質特異性</span>が広い"| DA["ドパミン"]
    NAC["ノルアドレナリン<br>小胞から細胞質へ出たもの"] -->|"PNMT<br>SAM → SAH<br>主に副腎髄質"| ADR["アドレナリン"]
  end
  subgraph VES["分泌小胞"]
    DAV["ドパミン"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dopamine beta-hydroxylase'>ドパミンβ水酸化酵素</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ascorbic acid (vitamin C)'>アスコルビン酸</span>・O₂・Cu²⁺"| NAV["ノルアドレナリン"]
    ADRV["アドレナリン（貯蔵）"]
  end
  DA -->|"VMAT（小胞内H⁺と交換）"| DAV
  NAV -->|"小胞から細胞質へ移動"| NAC
  ADR -->|"VMAT（小胞内H⁺と交換）"| ADRV

• 律速酵素rate-limiting enzyme 律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素） はチロシン水酸化酵素 tyrosine hydroxylaseチロシン水酸化酵素（tyrosine hydroxylase） tyrosine hydroxylase（チロシン水酸化酵素）：カテコールアミン自身による負のフィードバック阻害を受け、Ca²⁺/カルモジュリンcalmodulin カルモジュリン（calmodulin）calmodulin（カルモジュリン） 依存性キナーゼなどによるリン酸化で活性化される（交感神経活動亢進increased sympathetic activity 交感神経活動亢進（increased sympathetic activity）increased sympathetic activity（交感神経活動亢進） 時に活性上昇）。
• PNMTは副腎髄質で高く発現し、一部の中枢神経細胞群でもアドレナリン合成を担う——アドレナリンを作れる細胞が限定される理由。副腎髄質には皮質を通ってきた高濃度のコルチゾールが流れ込み、これがPNMTの発現を誘導する。
• ノルアドレナリンは脳・交感神経節後線維postganglionic sympathetic fiber 交感神経節後線維（postganglionic sympathetic fiber）postganglionic sympathetic fiber（交感神経節後線維） の神経伝達物質（循環中には少量がホルモンとして存在）。アドレナリンは主に副腎髄質由来のホルモン。

⚠️ フェニルケトン尿症phenylketonuria, PKUフェニルケトン尿症（phenylketonuria, PKU）phenylketonuria, PKU（フェニルケトン尿症）はTH律速段階 rate-limiting step 律速段階（rate-limiting step） rate-limiting step（律速段階） の一歩手前、フェニルアラニン水酸化酵素phenylalanine hydroxylase, PAH フェニルアラニン水酸化酵素（phenylalanine hydroxylase, PAH）phenylalanine hydroxylase, PAH（フェニルアラニン水酸化酵素） の欠損。 古典型PKUclassic phenylketonuria 古典型PKU（classic phenylketonuria）classic phenylketonuria（古典型PKU） はフェニルアラニン phenylalanine フェニルアラニン（phenylalanine） phenylalanine（フェニルアラニン） →チロシン変換の欠損で、フェニルピルビン酸phenylpyruvic acidフェニルピルビン酸（phenylpyruvic acid）phenylpyruvic acid（フェニルピルビン酸）・フェニル乳酸・フェニル酢酸が蓄積する。頻度は講義では1:8000〜9000とされるが集団差が大きく、世界平均は新生児約1万人に1人とされる。⁵ 治療の主軸は新生児スクリーニング newborn screening 新生児スクリーニング（newborn screening） newborn screening（新生児スクリーニング） で早期に見つけて始めるフェニルアラニンphenylalanine フェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン） 制限食（天然タンパク質の制限＋フェニルアラニン phenylalanine フェニルアラニン（phenylalanine） phenylalanine（フェニルアラニン） を含まずチロシンを強化したアミノ酸混合物＋低タンパク食品）で、薬物ではテトラヒドロビオプテリン tetrahydrobiopterin, BH4 テトラヒドロビオプテリン（tetrahydrobiopterin, BH4） tetrahydrobiopterin, BH4（テトラヒドロビオプテリン） （主に軽症の一部の患者で有効）や、フェニルアラニンphenylalanine フェニルアラニン（phenylalanine）phenylalanine（フェニルアラニン） を分解する酵素製剤ペグバリアーゼpegvaliaseペグバリアーゼ（pegvaliase）pegvaliase（ペグバリアーゼ）（連日皮下注射、免疫反応性の有害事象がある）がある。⁵ テトラヒドロビオプテリンtetrahydrobiopterin, BH4 テトラヒドロビオプテリン（tetrahydrobiopterin, BH4）tetrahydrobiopterin, BH4（テトラヒドロビオプテリン） 欠損症（高フェニルアラニン血症hyperphenylalaninemia 高フェニルアラニン血症（hyperphenylalaninemia）hyperphenylalaninemia（高フェニルアラニン血症） 全体の1〜2%）はTHの補酵素 coenzyme 補酵素（coenzyme） coenzyme（補酵素） も欠くため、ドパミン・ノルアドレナリン・セロトニンも同時に欠乏する（BH4補充＋神経伝達物質前駆体 neurotransmitter precursor 神経伝達物質前駆体（neurotransmitter precursor） neurotransmitter precursor（神経伝達物質前駆体） 投与で治療）。

💡 メラニン合成もチロシンから分岐する。 メラノサイトmelanocyte メラノサイト（melanocyte）melanocyte（メラノサイト） 特異的な銅 copper 銅（copper） copper（銅） 依存性チロシナーゼ tyrosinase チロシナーゼ（tyrosinase） tyrosinase（チロシナーゼ） がメラニン合成を担う（THとは別酵素）。

小胞輸送体と再取り込み

⚠️ コカイン中毒cocaine intoxication コカイン中毒（cocaine intoxication）cocaine intoxication（コカイン中毒） はα・β受容体刺激症状を呈する。 ノルアドレナリン・ドパミン・セロトニンの再取り込みを阻害し、高血圧・頻脈・胸痛・興奮・振戦を起こす。治療の基本はベンゾジアゼピン。β遮断薬は「β作用だけを遮断するとα受容体 alpha-adrenergic receptor α受容体（alpha-adrenergic receptor） alpha-adrenergic receptor（α受容体） 刺激が拮抗されずに残り、血圧上昇elevated blood pressure血圧上昇（elevated blood pressure）elevated blood pressure（血圧上昇）・冠攣縮coronary vasospasm 冠攣縮（coronary vasospasm）coronary vasospasm（冠攣縮） を悪化させる」という理由で急性期には避けるよう教えられてきたが、5研究・1447例を統合したメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） ではβ遮断薬の使用と心筋梗塞・院内死亡in-hospital mortality 院内死亡（in-hospital mortality）in-hospital mortality（院内死亡） の増加との関連は認められず、大規模genome mutation 大規模（genome mutation）genome mutation（大規模） な前向き試験 prospective trial 前向き試験（prospective trial） prospective trial（前向き試験） は無い。⁶ 現在も議論が続いている点として覚える（非選択的β遮断薬non-selective beta blockers 非選択的β遮断薬（non-selective beta blockers）non-selective beta blockers（非選択的β遮断薬） の単独投与を避ける注意はコカインcocaineコカイン（cocaine）cocaine（コカイン）の項も参照）。

カテコールアミンの分解

2つの酵素が順不同にかかり、最終的に共通の代謝産物 metabolite 代謝産物（metabolite） metabolite（代謝産物） へ集まる。

flowchart TD
  NA["ノルアドレナリン"] -->|"COMT<br>SAM → SAH"| NMN["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='normetanephrine'>ノルメタネフリン</span>"]
  ADR["アドレナリン"] -->|"COMT<br>SAM → SAH"| MN["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metanephrine'>メタネフリン</span>"]
  NA -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monoamine oxidase'>MAO</span>＋アルデヒド還元酵素<br>神経終末内・O₂ → H₂O₂・NH₃"| DHPG["ジヒドロキシフェニルグリコール<br>DHPG"]
  DHPG -->|"COMT<br>SAM → SAH"| MHPG["3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール<br>MHPG"]
  NMN -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monoamine oxidase'>MAO</span>＋アルデヒド還元酵素"| MHPG
  MN -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='monoamine oxidase'>MAO</span>＋アルデヒド還元酵素"| MHPG
  MHPG -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alcohol dehydrogenase (ADH)'>アルコール脱水素酵素</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aldehyde dehydrogenase (ALDH)'>アルデヒド脱水素酵素</span><br>主に肝"| VMA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vanillylmandelic acid (VMA)'>バニリルマンデル酸</span><br>VMA"]

代謝産物metabolite代謝産物（metabolite）metabolite（代謝産物）: バニリルマンデル酸vanillylmandelic acid (VMA) バニリルマンデル酸（vanillylmandelic acid (VMA)）vanillylmandelic acid (VMA)（バニリルマンデル酸） （VMA）・MHPG、ドパミンからはホモバニリン酸 homovanillic acid (HVA) ホモバニリン酸（homovanillic acid (HVA)） homovanillic acid (HVA)（ホモバニリン酸） （HVAHVA（homovanillic acid (HVA)）。経路はドパミン・セロトニンの代謝）。臨床検査でこれらを測定する（尿中VMA・HVA）。

⚠️ MAOMAO（monoamine oxidase）阻害薬服用中はチラミン tyramine チラミン（tyramine） tyramine（チラミン） を含む食品を避ける。 MAO-A阻害薬（特に非選択的MAO阻害薬）服用中に、腸・肝でのMAO-A分解が働かなくなり、食事性チラミン tyramine チラミン（tyramine） tyramine（チラミン） （間接作用indirect action 間接作用（indirect action）indirect action（間接作用） 性の交感神経様アミン）が全身循環 systemic circulation 全身循環（systemic circulation） systemic circulation（全身循環） に流入して高血圧クリーゼhypertensive crisis高血圧クリーゼ（hypertensive crisis）hypertensive crisis（高血圧クリーゼ）を起こしうる（喫煙もMAO阻害作用をもつ）。

褐色細胞腫

成人の副腎髄質腫瘍 adrenal medullary tumor 副腎髄質腫瘍（adrenal medullary tumor） adrenal medullary tumor（副腎髄質腫瘍） として最多。クロム親和性細胞chromaffin cells クロム親和性細胞（chromaffin cells）chromaffin cells（クロム親和性細胞） 由来の褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）は、アドレナリン・ノルアドレナリン・ドパミンを分泌し発作性高血圧 paroxysmal hypertension 発作性高血圧（paroxysmal hypertension） paroxysmal hypertension（発作性高血圧） を起こす。5P徴候5P sign5P徴候（5P sign）5P sign（5P徴候）（英語の頭文字）：高血圧・頭痛・発汗・動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）・蒼白。

• 診断: 腫瘍内でもCOMTCOMT（catechol-O-methyltransferase）が働き、カテコールアミンは絶えずメタネフリン metanephrineメタネフリン（metanephrine） metanephrine（メタネフリン）・ノルメタネフリンnormetanephrine ノルメタネフリン（normetanephrine）normetanephrine（ノルメタネフリン） へ変換されている。このため初期の生化学検査には、VMAではなく血漿遊離メタネフリンplasma free metanephrines 血漿遊離メタネフリン（plasma free metanephrines）plasma free metanephrines（血漿遊離メタネフリン） または尿中分画メタネフリン urinary fractionated metanephrines尿中分画メタネフリン（urinary fractionated metanephrines） urinary fractionated metanephrines（尿中分画メタネフリン）（メタネフリン分画fractionated metanephrinesメタネフリン分画（fractionated metanephrines）fractionated metanephrines（メタネフリン分画））の測定が推奨される。⁷
• 治療: カテコールアミン過剰に対するα遮断などの適切な術前管理後に手術を行う。⁸

まとめ

• 神経伝達は前駆体取り込み→合成→小胞濃縮→開口分泌 exocytosis 開口分泌（exocytosis） exocytosis（開口分泌） →受容体活性化→不活化・再取り込みという共通の13段階プロセス process プロセス（process） process（プロセス） を踏む。
• SNARE複合体（シンタキシンsyntaxinシンタキシン（syntaxin）syntaxin（シンタキシン）・SNAP-25・シナプトブレビンsynaptobrevinシナプトブレビン（synaptobrevin）synaptobrevin（シナプトブレビン））＋シナプトタグミン synaptotagmin シナプトタグミン（synaptotagmin） synaptotagmin（シナプトタグミン） （Ca²⁺センサー）が開口分泌 exocytosis 開口分泌（exocytosis） exocytosis（開口分泌） を担う。破傷風毒素tetanospasmin (tetanus toxin) 破傷風毒素（tetanospasmin (tetanus toxin)）tetanospasmin (tetanus toxin)（破傷風毒素） は抑制性神経伝達物質 inhibitory neurotransmitter 抑制性神経伝達物質（inhibitory neurotransmitter） inhibitory neurotransmitter（抑制性神経伝達物質） の放出を、ボツリヌス毒素botulinum toxin ボツリヌス毒素（botulinum toxin）botulinum toxin（ボツリヌス毒素） はACh放出を阻害する。
• ACh合成の律速段階 rate-limiting step 律速段階（rate-limiting step） rate-limiting step（律速段階） は高親和性 high affinity 高親和性（high affinity） high affinity（高親和性） コリン取り込み（CHT1）で、ChATは律速ではない。不活化はAChE（拡散限界diffusion limit 拡散限界（diffusion limit）diffusion limit（拡散限界） の触媒効率 catalytic efficiency触媒効率（catalytic efficiency） catalytic efficiency（触媒効率））。nAChRはイオンチャネル型 ionotropicイオンチャネル型（ionotropic） ionotropic（イオンチャネル型）、mAChR（M1-M5）はGタンパク質共役型。
• カテコールアミン合成はチロシン→L-DOPA（TH、律速）→ドパミン→ノルアドレナリン（DBH、小胞内）→アドレナリン（PNMT、細胞質・発現は限定的）。PKUPKU（phenylketonuria）/BH4欠損はこの経路の上流障害。
• VMAT2（小胞取り込み）・NET（シナプス前presynaptic シナプス前（presynaptic）presynaptic（シナプス前） 再取り込み）が濃度・作用時間duration 作用時間（duration）duration（作用時間） を決め、MAO・COMTが分解してMHPG・VMAに至る。褐色細胞腫pheochromocytoma 褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫） はこの系の腫瘍性過剰分泌で、診断にはメタネフリン分画 fractionated metanephrines メタネフリン分画（fractionated metanephrines） fractionated metanephrines（メタネフリン分画） を測る。