ドパミンβ水酸化酵素欠損症

🧠 全体像：ドパミンβ水酸化酵素 dopamine beta-hydroxylase ドパミンβ水酸化酵素（dopamine beta-hydroxylase） dopamine beta-hydroxylase（ドパミンβ水酸化酵素） （DBH）欠損症は、ドパミンからノルアドレナリン（さらにアドレナリン）への変換だけがピンポイントで欠落する、常染色体劣性autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性） の先天性疾患である。上流のチロシン→ドパミンの合成は正常に進むため、⭐ 「交感神経終末sympathetic nerve terminal 交感神経終末（sympathetic nerve terminal）sympathetic nerve terminal（交感神経終末） がノルアドレナリンの代わりにドパミンを放出する」という、いわば“偽の神経伝達物質”状態になる。結果として起立時に交感神経性の血管収縮が働かず、収縮期血圧systolic blood pressure, SBP 収縮期血圧（systolic blood pressure, SBP）systolic blood pressure, SBP（収縮期血圧） 80mmHg未満まで下がりうる重度の神経原性起立性低血圧 neurogenic orthostatic hypotension 神経原性起立性低血圧（neurogenic orthostatic hypotension） neurogenic orthostatic hypotension（神経原性起立性低血圧） を来す。診断は血漿カテコラミン plasma catecholamine 血漿カテコラミン（plasma catecholamine） plasma catecholamine（血漿カテコラミン） 測定一発でほぼ決まる——ノルアドレナリン・アドレナリンが検出限界 limit of detection 検出限界（limit of detection） limit of detection（検出限界） 未満、ドパミンが5〜10倍に上昇という組み合わせは他の起立性低血圧 orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)） orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） の原因では説明できない。治療はドロキシドパdroxidopaドロキシドパ（droxidopa）droxidopa（ドロキシドパ）が病態そのものを補正する数少ない例である。

病態生理

カテコールアミン合成経路はチロシン→L-DOPA→ドパミン→ノルアドレナリン→アドレナリンと段階的に進む。DBHは交感神経終末sympathetic nerve terminal 交感神経終末（sympathetic nerve terminal）sympathetic nerve terminal（交感神経終末） のシナプス小胞 synaptic vesicle シナプス小胞（synaptic vesicle） synaptic vesicle（シナプス小胞） 内でドパミンをノルアドレナリンへ変換する酵素で、原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） は9q34.2に位置するDBH、遺伝形式は常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）である¹。

flowchart TD
    A["チロシン"] --> B["L-DOPA（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tyrosine hydroxylase'>チロシン水酸化酵素</span>）"]
    B --> C["ドパミン（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aromatic L-amino acid decarboxylase'>芳香族アミノ酸脱炭酸酵素</span>）"]
    C --> D{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dopamine beta-hydroxylase'>ドパミンβ水酸化酵素</span>（DBH）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic vesicle'>シナプス小胞</span>内・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ascorbic acid (vitamin C)'>アスコルビン酸</span>補因子"}
    D -->|"正常"| E["ノルアドレナリン→アドレナリン"]
    D -->|"DBH欠損症では反応が起こらない"| F["ドパミンがそのまま放出される<br>（偽の神経伝達物質）"]
    F --> G["交感神経性の血管収縮が働かない"]
    G --> H["重度の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='orthostatic hypotension (postural hypotension)'>起立性低血圧</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reflex tachycardia'>反射性頻脈</span>は保たれる）"]
    C -.->|"⭐ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='droxidopa'>ドロキシドパ</span>はAADCで<br>直接ノルアドレナリンに変換される"| E

⭐ 交感神経の遠心路 efferent pathway 遠心路（efferent pathway） efferent pathway（遠心路） そのものは保たれている。 障害されているのは伝達物質の中身（ノルアドレナリンの代わりにドパミンが放出される）であって神経線維 nerve fiber 神経線維（nerve fiber） nerve fiber（神経線維） の走行や副交感神経ではないため、起立時の反射性頻脈 reflex tachycardia 反射性頻脈（reflex tachycardia） reflex tachycardia（反射性頻脈） は保たれる——これは自律神経の遠心路 efferent pathway 遠心路（efferent pathway） efferent pathway（遠心路） 自体が広く障害される純粋自律神経不全症pure autonomic failure純粋自律神経不全症（pure autonomic failure）pure autonomic failure（純粋自律神経不全症）などとの鑑別点になる¹。

💡 ドロキシドパdroxidopa ドロキシドパ（droxidopa）droxidopa（ドロキシドパ） が唯一「病態を迂回する」薬である理由はここにある。 ドロキシドパdroxidopa ドロキシドパ（droxidopa）droxidopa（ドロキシドパ） は芳香族アミノ酸脱炭酸酵素 aromatic L-amino acid decarboxylase 芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid decarboxylase） aromatic L-amino acid decarboxylase（芳香族アミノ酸脱炭酸酵素） （AADC、DBHより1段階手前の酵素）によって直接ノルアドレナリンへ変換されるため、欠損しているDBHの段階そのものを飛び越えてノルアドレナリンを供給できる¹。

臨床像

⭐ 発症は出生時からと考えられるが、診断は小児期後期まで認識されないことが多い¹。20家族25例の症例集積では、発症時期の情報がある24例のうち症状発現は大多数（18例）が幼児期（1〜4歳）、4例が就学期（4〜12歳）、残り2例が成人期早期であった²。

⚠️ 新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） は非特異的な症状で見過ごされやすい。 嘔吐・脱水・低血圧・低体温・低血糖という、敗血症や代謝疾患とも紛らわしい像を呈しうる¹。

診断

⭐ 血漿カテコラミンplasma catecholamine 血漿カテコラミン（plasma catecholamine）plasma catecholamine（血漿カテコラミン） 測定が診断の核心である。 次の組み合わせは他の起立性低血圧 orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)） orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） の原因では説明できない¹。

• ノルアドレナリン・アドレナリン：検出限界 limit of detection 検出限界（limit of detection） limit of detection（検出限界） 未満またはそれに近い（ノルアドレナリンは25 pg/mL〈0.15 nmol/L〉未満が目安）
• ドパミン：5〜10倍に上昇（しばしば100 pg/mL〈0.65 nmol/L〉超）

25例の集積でも、ノルアドレナリンは24/25例で「極度に低値」または「高度に低値」、エピネフリンは18/25例で「極度に低値」、ドパミンは12例で「極度に高値」・7例で「高度に高値」であった²。

確定診断はDBH遺伝子の両アレル性病的バリアント biallelic pathogenic variant両アレル性病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル性病的バリアント）の同定による。シークエンス解析sequence analysis シークエンス解析（sequence analysis）sequence analysis（シークエンス解析） の検出率は100%とされる¹。16家族19例で分子診断 molecular diagnostics 分子診断（molecular diagnostics） molecular diagnostics（分子診断） が報告された集積では10種類の病的バリアント pathogenic variant 病的バリアント（pathogenic variant） pathogenic variant（病的バリアント） が同定され、最も頻度が高いのはc.339+2T>C（IVS1+2T>C）で19例中7例がホモ接合体 homozygote ホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体） であった²。

治療

⭐ ドロキシドパdroxidopaドロキシドパ（droxidopa）droxidopa（ドロキシドパ）が第一選択で、他の昇圧薬 vasopressor 昇圧薬（vasopressor） vasopressor（昇圧薬） より明確に有効性が高い。 経口100〜600mgを1日2〜3回（目安として総量最大1,200mg/日、報告では400〜1,800mg/日の幅）で投与し、血漿ノルエピネフリンplasma norepinephrine 血漿ノルエピネフリン（plasma norepinephrine）plasma norepinephrine（血漿ノルエピネフリン） を正常域まで回復させて起立性低血圧 orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)） orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） を軽減する¹。25例の長期フォローアップ Follow-up Routines フォローアップ（Follow-up Routines） Follow-up Routines（フォローアップ） でも全例で良好かつ持続的な治療反応が得られている²。米国添付文書も、DBH欠損症を原発性自律神経不全 autonomic failure 自律神経不全（autonomic failure） autonomic failure（自律神経不全） （パーキンソン病・多系統萎縮症multiple system atrophy (MSA)多系統萎縮症（multiple system atrophy (MSA)）multiple system atrophy (MSA)（多系統萎縮症）・純粋自律神経不全症pure autonomic failure純粋自律神経不全症（pure autonomic failure）pure autonomic failure（純粋自律神経不全症））・非糖尿病性自律神経障害 diabetic autonomic neuropathy 糖尿病性自律神経障害（diabetic autonomic neuropathy） diabetic autonomic neuropathy（糖尿病性自律神経障害） と並ぶ独立した適応区分として掲げている³。

⚠️ フルドロコルチゾンfludrocortisoneフルドロコルチゾン（fludrocortisone）fludrocortisone（フルドロコルチゾン）（0.1〜0.3mg/日）やミドドリンmidodrineミドドリン（midodrine）midodrine（ミドドリン）（2.5〜10mgを1日3回）も使われるが、ドロキシドパdroxidopa ドロキシドパ（droxidopa）droxidopa（ドロキシドパ） ほどには反応しない¹。⭐ ドロキシドパdroxidopa ドロキシドパ（droxidopa）droxidopa（ドロキシドパ） が特別なのは対症療法ではなく病態そのもの（欠損酵素の迂回）に働きかけるためである。

💡 治療してもすべてが正常化するわけではない。 長期フォローアップ Follow-up Routines フォローアップ（Follow-up Routines） Follow-up Routines（フォローアップ） では、起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） そのものは治療下でも残存し、軽度の眼瞼下垂 ptosis 眼瞼下垂（ptosis） ptosis（眼瞼下垂） も7例に残った。腎機能（eGFReGFR, estimated glomerular filtration rate）は10例中3例のみ改善、貧血は10例中4例で改善したが全員に何らかの異常が残存し、マグネシウムmagnesiumマグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム）低値も有意に改善（P=0.019、無治療時平均0.60mmol/L対正常0.86mmol/L）したが正常化しなかった²。⚠️ ドロキシドパdroxidopa ドロキシドパ（droxidopa）droxidopa（ドロキシドパ） は「起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension) 起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧） の症状」を改善する薬であって、DBH欠損に伴う全身の異常を根治する薬ではない。

鑑別

⚠️ 純粋自律神経不全症pure autonomic failure純粋自律神経不全症（pure autonomic failure）pure autonomic failure（純粋自律神経不全症）など他の自律神経不全 autonomic failure 自律神経不全（autonomic failure） autonomic failure（自律神経不全） と症状（起立性低血圧orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)）orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）・失神傾向）が重なるが、成り立ちが違う。 純粋自律神経不全症pure autonomic failure 純粋自律神経不全症（pure autonomic failure）pure autonomic failure（純粋自律神経不全症） は自律神経の遠心路 efferent pathway 遠心路（efferent pathway） efferent pathway（遠心路） そのものが広範に変性する後天性疾患で反射性頻脈 reflex tachycardia 反射性頻脈（reflex tachycardia） reflex tachycardia（反射性頻脈） も障害されうるのに対し、DBH欠損症は単一酵素の欠損による生化学的な選択的障害で、出生時から存在し反射性頻脈 reflex tachycardia 反射性頻脈（reflex tachycardia） reflex tachycardia（反射性頻脈） は保たれ、血漿カテコラミンplasma catecholamine 血漿カテコラミン（plasma catecholamine）plasma catecholamine（血漿カテコラミン） の特徴的なパターン（ノルアドレナリン欠如＋ドパミン過剰）で一発で見分けがつく¹。

まとめ

• DBH欠損症は常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） の先天性疾患で、原因遺伝子causative gene 原因遺伝子（causative gene）causative gene（原因遺伝子） はDBH（9q34.2）。ドパミン→ノルアドレナリン変換だけがピンポイントで欠落し、ドパミンが偽の神経伝達物質として放出される。
• 臨床像は全例に重度の起立性低血圧 orthostatic hypotension (postural hypotension)起立性低血圧（orthostatic hypotension (postural hypotension)） orthostatic hypotension (postural hypotension)（起立性低血圧）（反射性頻脈reflex tachycardia 反射性頻脈（reflex tachycardia）reflex tachycardia（反射性頻脈） は保たれる）、加えて眼瞼下垂 ptosis 眼瞼下垂（ptosis） ptosis（眼瞼下垂） （72%）・鼻閉・睡眠障害・射精障害ejaculatory dysfunction射精障害（ejaculatory dysfunction）ejaculatory dysfunction（射精障害）。出生時から存在するが診断は小児期後期まで遅れやすく、新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） は嘔吐・低血糖など非特異的症状で紛らわしい。
• 診断は血漿カテコラミン plasma catecholamine 血漿カテコラミン（plasma catecholamine） plasma catecholamine（血漿カテコラミン） 測定が核心——ノルアドレナリン・アドレナリンが検出限界 limit of detection 検出限界（limit of detection） limit of detection（検出限界） 未満、ドパミンが5〜10倍上昇。確定はDBH遺伝子の両アレル性病的バリアント biallelic pathogenic variant 両アレル性病的バリアント（biallelic pathogenic variant） biallelic pathogenic variant（両アレル性病的バリアント） 同定で、c.339+2T>Cが最多。
• ⭐ 治療はドロキシドパ droxidopa ドロキシドパ（droxidopa） droxidopa（ドロキシドパ） が第一選択。 AADC経路でDBHの段階を迂回して直接ノルアドレナリンを補充し、フルドロコルチゾンfludrocortisoneフルドロコルチゾン（fludrocortisone）fludrocortisone（フルドロコルチゾン）・ミドドリンmidodrine ミドドリン（midodrine）midodrine（ミドドリン） より明確に有効。ただし腎機能・貧血・低マグネシウム血症hypomagnesemia 低マグネシウム血症（hypomagnesemia）hypomagnesemia（低マグネシウム血症） は治療下でも部分的にしか改善しない。
• 世界での報告例は数十例にとどまる稀少疾患である。