膜輸送体；Na+/K+ ATPaseのアイソフォーム；二次性能動輸送；Na+/H+交換輸送体

🧠 膜輸送membrane transport 膜輸送（membrane transport）membrane transport（膜輸送） は「受動輸送passive transport 受動輸送（passive transport）passive transport（受動輸送） （エネルギー不要）」と「能動輸送（エネルギー必要）」の2つに大別し、能動輸送はさらに一次性能動輸送（ATPを直接使う）と二次性能動輸送 secondary active transport 二次性能動輸送（secondary active transport） secondary active transport（二次性能動輸送） （一次性が作った勾配を借りる）に分ける、と読む。 Na⁺,K⁺-ATPaseは全身の一次性能動輸送の要で、そのNa⁺勾配が多くの二次性輸送体 secondary transporter 二次性輸送体（secondary transporter） secondary transporter（二次性輸送体） （Na⁺/H⁺交換体を含む）を駆動する。強心配糖体cardiac glycosides 強心配糖体（cardiac glycosides）cardiac glycosides（強心配糖体） （ジギタリスdigitalisジギタリス（digitalis）digitalis（ジギタリス））はこのポンプを標的にする代表的な薬理学的応用。

膜輸送の全体分類

膜は選択的な半透性 semipermeable 半透性（semipermeable） semipermeable（半透性） バリアで、輸送様式は次のように分類される。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane transport'>膜輸送</span>"]
  A --> B["1. 受動（単純）拡散"]
  A --> C["2. <span class='jp-term jp-term-diagram' title='facilitated diffusion'>促進拡散</span>"]
  C --> C1["輸送体"]
  C --> C2["チャネル"]
  A --> D["3. 能動輸送"]
  D --> D1["3.1 一次性：ATPアーゼポンプ、ABC輸送体"]
  D --> D2["3.2 二次性：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='uniporter'>ユニポーター</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='symporter'>シンポーター</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antiporter'>アンチポーター</span>"]

輸送体は、基質特異性substrate specificity基質特異性（substrate specificity）substrate specificity（基質特異性）・飽和性saturability飽和性（saturability）saturability（飽和性）・調節可能性regulability調節可能性（regulability）regulability（調節可能性）・阻害可能性inhibitability 阻害可能性（inhibitability）inhibitability（阻害可能性） という、酵素に似た性質をもつ（チャネルとの重要な対比点）。

アクアポリン

水を高速に通す特殊なチャネル。

• イオンを通さない: 孔が狭くイオンの水和殻 hydration shell 水和殻（hydration shell） hydration shell（水和殻） が入れない上、正電荷がH₃O⁺を反発する。
• プロトンも通さない: 水分子の双極子 dipole 双極子（dipole） dipole（双極子） 再配向による「プロトンホッピングproton hoppingプロトンホッピング（proton hopping）proton hopping（プロトンホッピング）」を防ぐ構造をもつ。
• アクアグリセロポリンaquaglyceroporinアクアグリセロポリン（aquaglyceroporin）aquaglyceroporin（アクアグリセロポリン）: グリセロール（脂肪細胞adipocyte脂肪細胞（adipocyte）adipocyte（脂肪細胞）・肝）やウレア（肝）も輸送するサブタイプ Subtypeサブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ）。

⚠️ アクアポリンAquaporins アクアポリン（Aquaporins）Aquaporins（アクアポリン） 変異の臨床像は組織で異なる。 腎集合管renal collecting duct 腎集合管（renal collecting duct）renal collecting duct（腎集合管） のアクアポリン2 aquaporin-2 (AQP2) アクアポリン2（aquaporin-2 (AQP2)） aquaporin-2 (AQP2)（アクアポリン2） の変異は、バソプレシンvasopressin バソプレシン（vasopressin）vasopressin（バソプレシン） が働いても水を再吸収できない腎性尿崩症nephrogenic diabetes insipidus腎性尿崩症（nephrogenic diabetes insipidus）nephrogenic diabetes insipidus（腎性尿崩症）（多尿・多飲polydipsia多飲（polydipsia）polydipsia（多飲））を、水晶体lens 水晶体（lens）lens（水晶体） のアクアポリン Aquaporins アクアポリン（Aquaporins） Aquaporins（アクアポリン） （AQP0）の変異は白内障cataract白内障（cataract）cataract（白内障）を起こす。

GLUT（グルコース輸送体）ファミリー

促進拡散facilitated diffusion 促進拡散（facilitated diffusion）facilitated diffusion（促進拡散） 型のユニポーター uniporter ユニポーター（uniporter） uniporter（ユニポーター） で、SLC2A遺伝子群にコードされる（詳細は糖質の消化・吸収と細胞への取り込み）。

ABC輸送体

一次性能動輸送の代表格。ATPの加水分解エネルギーを直接使い、基質を濃度勾配に逆らって輸送する。「ABC」はATP結合カセット（ATPを結合する共通のドメイン構造 domain structureドメイン構造（domain structure） domain structure（ドメイン構造））を意味する。なお、CFTRはABCファミリーに属するが、ATP駆動ポンプではなくATP結合・加水分解で開閉 gating 開閉（gating） gating（開閉） する陰イオン anion 陰イオン（anion） anion（陰イオン） チャネルである。

Na⁺,K⁺-ATPase：一次性能動輸送の要

Na⁺,K⁺-ATPaseは、細胞のNa⁺/K⁺勾配を作る中心的なポンプで、多くの二次性輸送を駆動する「エネルギーの元締め」。

構造とサイクル

• E1コンフォメーション conformationコンフォメーション（conformation） conformation（コンフォメーション）: 細胞内に向いて開き、Na⁺・ATPに高親和性 high affinity高親和性（high affinity） high affinity（高親和性）。
• E2コンフォメーション conformationコンフォメーション（conformation） conformation（コンフォメーション）: 細胞外に向いて開き、K⁺に高親和性 high affinity高親和性（high affinity） high affinity（高親和性）・ATPに低親和性 low affinity低親和性（low affinity） low affinity（低親和性）。強心配糖体cardiac glycosides 強心配糖体（cardiac glycosides）cardiac glycosides（強心配糖体） はリン酸化されたE2状態に細胞外側から結合する。
• 1サイクルで3 Na⁺を細胞外へ、2 K⁺を細胞内へ輸送する——電荷を運ぶため電気発生性electrogenic電気発生性（electrogenic）electrogenic（電気発生性）。

リン酸化と脱リン酸化 dephosphorylation 脱リン酸化（dephosphorylation） dephosphorylation（脱リン酸化） で E1 と E2 が入れ替わる反応サイクル（Post-Albers サイクル）を追うと、なぜ「Na⁺を出し K⁺を入れる」一方向の輸送になるかが分かる。

flowchart TD
  S1["E1：細胞内向き<br>3 Na⁺ と ATP が結合"] -->|"Pドメインの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aspartate'>アスパラギン酸</span>をリン酸化<br>ATP → ADP"| S2["E1-P：3 Na⁺ を閉じ込める"]
  S2 -->|"E2-Pへ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='conformational change'>構造変化</span>"| S3["E2-P：細胞外向き<br>3 Na⁺ を放出し 2 K⁺ が結合"]
  S3 -->|"Aドメインによる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dephosphorylation'>脱リン酸化</span><br>Pi を放出"| S4["E2：2 K⁺ を閉じ込める"]
  S4 -->|"ATP結合でE1へ戻る"| S5["E1：細胞内向き<br>2 K⁺ を細胞内へ放出"]
  S5 -->|"次のサイクルへ"| S1

• 強心配糖体cardiac glycosides 強心配糖体（cardiac glycosides）cardiac glycosides（強心配糖体） は細胞外側から E2-P に結合してサイクルを止める。細胞外 K⁺ は E2-P に結合して脱リン酸化 dephosphorylation 脱リン酸化（dephosphorylation） dephosphorylation（脱リン酸化） を促し、配糖体glycoside 配糖体（glycoside）glycoside（配糖体） が結合できる状態を短くする（配糖体glycoside 配糖体（glycoside）glycoside（配糖体） と拮抗する）。このため低カリウム血症hypokalemia 低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症） では強心配糖体 cardiac glycosides 強心配糖体（cardiac glycosides） cardiac glycosides（強心配糖体） が結合しやすくなり中毒が起こりやすい。

⭐ Na⁺,K⁺-ATPaseは組織により細胞ATP消費の大きな割合を占める。 とくに興奮性細胞 excitable cell 興奮性細胞（excitable cell） excitable cell（興奮性細胞） やイオン輸送上皮で、膜電位と二次性輸送を維持する基盤的なポンプである。

アイソフォームと調節サブユニット

α・βアイソフォーム isoform アイソフォーム（isoform） isoform（アイソフォーム） が組織ごとに発現し、FXYDサブユニット（心臓ではホスホレンマン phospholemmanホスホレンマン（phospholemman） phospholemman（ホスホレンマン））が調節因子として働く。

強心配糖体— 薬理学的応用

オウバインouabainオウバイン（ouabain）ouabain（オウバイン）・ジゴキシン・ジギトキシンdigitoxinジギトキシン（digitoxin）digitoxin（ジギトキシン）はNa⁺,K⁺-ATPaseを阻害する強心配糖体 cardiac glycosides 強心配糖体（cardiac glycosides） cardiac glycosides（強心配糖体） で、αサブユニットalpha subunit αサブユニット（alpha subunit）alpha subunit（αサブユニット） のアイソフォーム isoform アイソフォーム（isoform） isoform（アイソフォーム） により感受性が異なる。¹

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cardiac glycosides'>強心配糖体</span>がNa⁺,K⁺-ATPaseを阻害"]
  A --> B["細胞内Na⁺蓄積"]
  B --> C["Na⁺/Ca²⁺交換体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='driving force'>駆動力</span>低下（Ca²⁺排出↓）"]
  C --> D["細胞内Ca²⁺上昇"]
  D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myocardial contractility'>心筋収縮力</span>増強（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='positive inotropic effect'>陽性変力作用</span>）"]

• 腎: 利尿作用diuretic effect利尿作用（diuretic effect）diuretic effect（利尿作用）。
• 迷走神経活性増加: 房室結節atrioventricular (AV) node 房室結節（atrioventricular (AV) node）atrioventricular (AV) node（房室結節） の伝導を遅らせることが心房細動の心拍数調節 rate control 心拍数調節（rate control） rate control（心拍数調節） に使われる根拠（位置づけには議論の余地あり）。
• 治療域が狭い: 中毒症状は悪心・嘔吐・下痢・徐脈、および特徴的な黄視xanthopsia 黄視（xanthopsia）xanthopsia（黄視） 症/黄色視xanthopsia黄色視（xanthopsia）xanthopsia（黄色視）・グレアglareグレア（glare）glare（グレア）・色付きハローなど視覚症状。19世紀にはジギタリス digitalis ジギタリス（digitalis） digitalis（ジギタリス） が鎮静薬・抗痙攣薬anticonvulsant抗痙攣薬（anticonvulsant）anticonvulsant（抗痙攣薬）・抗躁薬antimanic agent 抗躁薬（antimanic agent）antimanic agent（抗躁薬） としても使われた歴史をもつ。

⚠️ 内因性強心配糖体 cardiac glycosides 強心配糖体（cardiac glycosides） cardiac glycosides（強心配糖体） 様物質の生理的意義は未確立。 内因性オウバイン ouabain オウバイン（ouabain） ouabain（オウバイン） 様免疫反応物質は報告されているが、化学的同定や生理的濃度・役割には議論が残るため、確立したホルモン系として扱わない。

心筋のCa²⁺調節：SERCA2とホスホランバン

SERCA2（筋小胞体sarcoplasmic reticulum 筋小胞体（sarcoplasmic reticulum）sarcoplasmic reticulum（筋小胞体） Ca²⁺-ATPase、一次性能動輸送）は、心筋細胞cardiomyocyte (cardiac myocyte) 心筋細胞（cardiomyocyte (cardiac myocyte)）cardiomyocyte (cardiac myocyte)（心筋細胞） 質Ca²⁺を筋小胞体 sarcoplasmic reticulum 筋小胞体（sarcoplasmic reticulum） sarcoplasmic reticulum（筋小胞体） へ戻す主要経路で、心筋弛緩relaxation 心筋弛緩（relaxation）relaxation（心筋弛緩） 速度と次拍のCa²⁺貯蔵量（＝収縮力）の両方を決める。

⭐ ホスホランバンphospholamban ホスホランバン（phospholamban）phospholamban（ホスホランバン） のリン酸化がSERCA2を活性化する。 リン酸化されたホスホランバン phospholamban ホスホランバン（phospholamban） phospholamban（ホスホランバン） はSERCA2を活性化し、弛緩速度の増加と、続く拍動での収縮力増強（＝陽性変力効果 positive inotropic effect陽性変力効果（positive inotropic effect） positive inotropic effect（陽性変力効果））をもたらす。β-アドレナリン刺激 adrenergic stimulation アドレナリン刺激（adrenergic stimulation） adrenergic stimulation（アドレナリン刺激） （cAMPcAMP（cyclic adenosine monophosphate）/PKA経由）がこの経路を活性化する。

二次性能動輸送とNa⁺/H⁺交換体

二次性能動輸送secondary active transport 二次性能動輸送（secondary active transport）secondary active transport（二次性能動輸送） は、一次性ポンプ（主にNa⁺,K⁺-ATPase）が作ったイオン勾配の位置エネルギー potential energy 位置エネルギー（potential energy） potential energy（位置エネルギー） を「借りて」、別の基質を輸送する。輸送体の様式にはユニポート uniporterユニポート（uniporter） uniporter（ユニポート）・シンポート・アンチポートantiport アンチポート（antiport）antiport（アンチポート） があるが、ユニポートuniporter ユニポート（uniporter）uniporter（ユニポート） が必ず二次性能動輸送 secondary active transport 二次性能動輸送（secondary active transport） secondary active transport（二次性能動輸送） という意味ではない。

Na⁺/H⁺交換体（NHE）は、Na⁺の細胞内への流入（電気化学的勾配electrochemical gradient 電気化学的勾配（electrochemical gradient）electrochemical gradient（電気化学的勾配） に従う）を駆動力 driving force 駆動力（driving force） driving force（駆動力） として、H⁺を細胞外へ排出するアンチポーター antiporterアンチポーター（antiporter） antiporter（アンチポーター）。

⭐ NHEは細胞内pH調節に寄与し、虚血再灌流障害ischemia-reperfusion injury 虚血再灌流障害（ischemia-reperfusion injury）ischemia-reperfusion injury（虚血再灌流障害） の研究標的でもある。 細胞内が酸性化した際にNHEが活性化しH⁺を排出する。虚血時には細胞内アシドーシス intracellular acidosis 細胞内アシドーシス（intracellular acidosis） intracellular acidosis（細胞内アシドーシス） →NHE1活性化→細胞内Na⁺蓄積→Na⁺/Ca²⁺交換体（NCX）を介するCa²⁺過負荷 overload 過負荷（overload） overload（過負荷） という経路が再灌流障害 Reperfusion injury 再灌流障害（Reperfusion injury） Reperfusion injury（再灌流障害） に関与する。NHE1阻害は前臨床 preclinical 前臨床（preclinical） preclinical（前臨床） 研究で心筋保護 cardioprotection 心筋保護（cardioprotection） cardioprotection（心筋保護） を示したが、臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） では一貫した有益性が確立していない。²

まとめ

• 膜輸送membrane transport 膜輸送（membrane transport）membrane transport（膜輸送） は受動拡散 passive diffusion受動拡散（passive diffusion） passive diffusion（受動拡散）・促進拡散facilitated diffusion促進拡散（facilitated diffusion）facilitated diffusion（促進拡散）・能動輸送（一次性/二次性）に分類される。アクアポリンAquaporins アクアポリン（Aquaporins）Aquaporins（アクアポリン） は水のみを通す特殊チャネル。
• ABC輸送体の多くはATP駆動ポンプだが、CFTRはATP結合・加水分解で開閉 gating 開閉（gating） gating（開閉） する陰イオン anion 陰イオン（anion） anion（陰イオン） チャネルである。
• Na⁺,K⁺-ATPaseはE1/E2サイクルで3Na⁺out/2K⁺inを電気発生的に輸送する一次性ポンプ。強心配糖体cardiac glycosides 強心配糖体（cardiac glycosides）cardiac glycosides（強心配糖体） （オウバインouabainオウバイン（ouabain）ouabain（オウバイン）・ジゴキシン）はこれを阻害し陽性変力効果 positive inotropic effect 陽性変力効果（positive inotropic effect） positive inotropic effect（陽性変力効果） を生むが治療域が狭い。
• SERCA2/ホスホランバンphospholamban ホスホランバン（phospholamban）phospholamban（ホスホランバン） 系が心筋Ca²⁺除去と収縮力を調節する。
• 二次性能動輸送secondary active transport 二次性能動輸送（secondary active transport）secondary active transport（二次性能動輸送） のシンポーター symporterシンポーター（symporter） symporter（シンポーター）・アンチポーターantiporter アンチポーター（antiporter）antiporter（アンチポーター） はNa⁺,K⁺-ATPaseなどが作った勾配を利用する。Na⁺/H⁺交換体（NHE）は細胞内pH調節と虚血再灌流障害 ischemia-reperfusion injury 虚血再灌流障害（ischemia-reperfusion injury） ischemia-reperfusion injury（虚血再灌流障害） に関与する。