生化学

生化学 · 5/8

コレステロールの代謝；血中コレステロール輸送

Metabolism of cholesterol; cholesterol transport in the circulation — L I

応用トピック
糖質代謝異常の血糖管理・肥満・脂質異常症脂質異常症血漿中トリグリセリドとコレステロールの測定
疾患
LCAT欠損症Tangier病
検査値
オキシステロール

🧠 は「合成（還元酵素）と取り込み（受容体）を、細胞内コレステロール自身が-SCAP-INSIG系で感知してする」として読む。 コレステロールが多ければ合成を止め受容体を減らし、少なければ逆。この回路の各（還元酵素・受容体・）が、スタチンから阻害薬まで現代のの標的になっている。

体内コレステロールの分布と収支

体内コレステロールの大部分は細胞膜に存在し、血漿中の量はそれより小さい。食事由来と体内合成の寄与は食事内容やで変動し、吸収・合成・胆汁への排泄が相互に補償して恒常性を保つ。

分布 特徴
細胞膜 体内プールの大部分を占め、膜の物性を調節する
血漿 リポタンパクに取り込まれて輸送される
内訳
供給 肝・組織での合成＋食事からの吸収
喪失 胆汁酸・胆汁中としての糞便排泄＋上皮の

💡 食事コレステロールへの反応にはがある。 摂取量が変化するとや体内合成も調節されるため、血漿コレステロール値は食事コレステロール量だけでは決まらない。

コレステロールの腸管吸収と体内の輸送

で（CE）が加水分解され、（FC）がNPC1L1輸送体で取り込まれる（阻害薬：）。内でACAT2によりCEにされ、としてリンパへ分泌される（脂質の吸収）。ACAT2は腸と肝に、ACAT1はマクロファージを含む多くの細胞に広く発現する。

  • ・・・を介した「コレステロール輸送」の全体像は、とリポタンパク形成の類似性（両方ともをの殻が包む）として理解できる。
  • 構造: TAGとからなるを、リン脂質・・apoB-100を含む表面単層が包む。粒子の大きさと脂質組成には幅がある。

コレステロール生合成：HMG-CoA還元酵素

コレステロールはアセチルCoAから、主に肝の細胞質と小胞体で合成される（）。初期段階のは還元酵素（に局在）。

flowchart TD
  CIT["クエン酸<br>（ミトコンドリアから細胞質へ運び出されたもの）"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-citrate lyase (ACLY)'>ATPクエン酸リアーゼ</span><br>ATP → ADP＋Pi、CoA を使う<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxaloacetate'>オキサロ酢酸</span>を放出<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='bempedoic acid'>ベンペド酸</span>の標的"| AC["アセチルCoA ×2"]
  AC -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiolase'>チオラーゼ</span>（細胞質）<br>CoA を放出"| AAC["アセトアセチルCoA"]
  AAC -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A'>HMG-CoA</span>合成酵素（細胞質型）<br>アセチルCoA・H₂O を付加し CoA を放出"| HMG["HMG-CoA"]
  HMG -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A'>HMG-CoA</span>還元酵素（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endoplasmic reticulum membrane'>小胞体膜</span>）<br>2 <span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span> → 2 NADP⁺、CoA を放出<br>律速・スタチンの標的"| MEV["メバロン酸"]
  MEV -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mevalonate kinase'>メバロン酸キナーゼ</span>など3段階<br>3 ATP → 3 ADP、CO₂"| IPP["イソペンテニル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrophosphate'>ピロリン酸</span><br>（活性イソプレン C5）"]
  IPP -->|"イソペンテニル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrophosphate'>ピロリン酸</span>イソメラーゼ"| DMAPP["ジメチルアリル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrophosphate'>ピロリン酸</span>（C5）"]
  DMAPP -->|"プレニルトランスフェラーゼ<br>PPi を放出"| GPP["ゲラニル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrophosphate'>ピロリン酸</span>（C10）"]
  IPP -->|"プレニルトランスフェラーゼ<br>PPi を放出"| GPP
  GPP -->|"プレニルトランスフェラーゼ<br>もう1分子のイソペンテニル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyrophosphate'>ピロリン酸</span>を付加<br>PPi を放出"| FPP["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='farnesyl pyrophosphate (FPP)'>ファルネシルピロリン酸</span>（C15）"]
  FPP -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='squalene'>スクアレン</span>合成酵素<br>2分子を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='condensation'>縮合</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span><br>2 PPi を放出"| SQ["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='squalene'>スクアレン</span>（C30）"]
  SQ -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='squalene epoxidase'>スクアレンエポキシダーゼ</span><br>O₂・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span>"| OSQ["2,3-オキシド<span class='jp-term jp-term-diagram' title='squalene'>スクアレン</span>"]
  OSQ -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lanosterol'>ラノステロール</span>合成酵素（環化）"| LAN["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lanosterol'>ラノステロール</span>"]
  LAN -->|"小胞体の多段階反応<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='demethylation'>脱メチル化</span>（3炭素を除去）・二重結合の移動"| CHOL["コレステロール（C27）"]
  • はコレステロールだけでなく、・・タンパク質のにも使われるである。
  • 合成には大量のATPとを要し、摂食後（インスリン優位）に亢進する。

⭐ 還元酵素はコレステロール合成調節の主要な。 この酵素の活性は複数のレベルで制御される。①転写：ステロールが少ないとSREBP-2（下記）が遺伝子発現を誘導する。②分解：ステロールが多いとINSIGに結合してされ、プロテアソームで速やかに分解される（転写後制御）。③リン酸化：エネルギー不足時にがリン酸化して不活性化する。スタチン（・など）はこの酵素をに阻害する代表的である。

細胞内コレステロールセンサー：SREBP-SCAP-INSIG系

細胞内コレステロール濃度をセンスし、合成・取り込み関連遺伝子の転写を調節する中心的な仕組み。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endoplasmic reticulum membrane'>小胞体膜</span>のSCAPが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sterol regulatory element-binding protein'>SREBP</span>と複合体形成"]
  A --> B{"細胞内コレステロール高値？"}
  B -->|"高い"| C["コレステロールがSCAPのセンサードメインに結合<br>SCAP-INSIG結合が安定化"]
  C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sterol regulatory element-binding protein'>SREBP</span>-SCAP複合体は小胞体に留まる（不活性）"]
  B -->|"低い"| E["SCAP-INSIG結合が外れる"]
  E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sterol regulatory element-binding protein'>SREBP</span>-SCAPが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Golgi apparatus'>ゴルジ体</span>へ移動<br>膜に結合した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sterol regulatory element-binding protein'>SREBP</span>前駆体"]
  F -->|"S1P・S2P（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Golgi apparatus'>ゴルジ体</span>のプロテアーゼ）<br>2段階で切断"| N["核型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sterol regulatory element-binding protein'>SREBP</span><br>（N末端の転写因子部分）"]
  N --> G["核へ移行 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A'>HMG-CoA</span>還元酵素・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein'>LDL</span>受容体などの転写を誘導"]

このステロール依存的な小胞体保持・輸送により、はコレステロール合成と取り込みを協調して調節する1。

💡 スタチンが血中を下げる本当の理由は「受容体が増えること」。 のコレステロール合成が減る→SREBP-2が活性化→受容体が増える→血中の取り込みが増える。ただしもSREBP-2のなので同時に増え、受容体を分解してスタチンの効果を部分的に打ち消す。阻害薬の併用が効果を生むのはこのためである。

LDL受容体の分解制御

コレステロール取り込みの主要経路である受容体の量は、分解の制御でも調節される。

因子 働き
PCSK9 受容体に結合し、リソソームでの分解を促進 → 受容体数を減らす
IDOL に誘導され、受容体をして分解へ導く

⭐ 阻害は受容体を「守る」ことで血中を下げる。 を阻害すると（抗体薬・siRNA）、受容体の分解が減り細胞表面の受容体数が増え、血中コレステロールの取り込みが促進される。-はと相関する（動脈硬化の危険因子）。

細胞内コレステロールキャリアと貯蔵

血中から取り込んだコレステロール＋小胞体で新規合成されたコレステロールが、を決める。過剰分は:コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）によりに変換され、として貯蔵される。複数の・非経路がオルガネラ間の移動を担う。

HDLの形成と逆コレステロール輸送

末梢組織の余剰コレステロールを肝へ戻す経路がを介した。

flowchart TD
  APO["脂質の乏しいapoA-I"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding cassette transporter A1'>ABCA1</span>（ATP依存輸送体）<br>コレステロール・リン脂質を供与"| NHDL["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='disc-shaped'>円盤状</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nascent HDL'>ナセントHDL</span>"]
  FC["末梢細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='free cholesterol'>遊離コレステロール</span>・リン脂質"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding cassette transporter A1'>ABCA1</span>（ATP依存輸送体）<br>コレステロール・リン脂質を供与"| NHDL
  NHDL -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lecithin'>レシチン</span>-コレステロールアシルトランスフェラーゼ（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lecithin-cholesterol acyltransferase'>LCAT</span>）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='lecithin'>レシチン</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='lysolecithin (lysophosphatidylcholine)'>リゾレシチン</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='free cholesterol'>遊離コレステロール</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholesteryl ester'>コレステロールエステル</span>"| MHDL["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spherical'>球状</span>の成熟<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-density lipoprotein'>HDL</span><br>（コアに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholesteryl ester'>コレステロールエステル</span>）"]
  MHDL -->|"SR-BI<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholesteryl ester'>コレステロールエステル</span>を選択的に取り込む"| LIV["肝（胆汁酸・胆汁へ）"]
  MHDL -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholesteryl ester transfer protein'>CETP</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholesteryl ester'>コレステロールエステル</span>をTGと交換"| VL["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='very-low-density lipoprotein'>VLDL</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein'>LDL</span>"]
  VL -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein'>LDL</span>受容体"| LIV
  • : apoA-Iをにがコレステロール・リン脂質を供与して形成される粒子。
  • LCAT: 表面のをしコアに格納、の成熟になる2。
  • ・の欠損は低血症を来す（・欠損症）。

胆汁酸・胆汁への排泄

コレステロールの最終的な処分経路は胆汁酸への変換と胆汁中への直接排泄（詳細は胆汁酸のと代謝）。の（）・（）がこの排泄経路と胆汁酸再吸収を協調的に調節する。

miR-33aによる調節

SREBP-2遺伝子内にコードされるmiR-33aは、（）の発現を抑制する形で、コレステロール合成と排出のバランスを取る（コレステロール欠乏時に合成を優先し排出を抑える）。

薬理学的標的

標的 薬剤 機序
還元酵素 スタチン 、合成抑制 → 受容体増加
還元酵素より上流でコレステロール合成を抑える。肝で活性体に変換され、骨格筋では活性化されにくい
抗抗体（・）、siRNA（） 受容体分解を防ぎ受容体数を増やす
MTP /形成阻害。肝毒性の懸念から、米国ではリスク評価・緩和戦略（）に参加するFH患者のに限定して承認された（2015年の総説の記載）3
apoB-100 （ミポメルセン、商品名 Kynamro） apoB-100産生抑制。肝毒性（・）の懸念からFHに限って承認されていた3が、現在は販売されていない

💡 MTP阻害とapoB抑制は受容体に頼らない。 どちらもの産生そのものを減らすため、受容体がほぼ働かないFHでもを下げられる。その代わり、肝から出られなくなったTGが肝に溜まり、・肝障害が問題になる。

まとめ

  • 体内は、食事からの吸収・体内合成・胆汁への排泄の相互調節で維持される。
  • は（標的）。合成はアセチルCoA→→メバロン酸→イソプレン単位→→→コレステロールの順で、律速は還元酵素（スタチン標的）。
  • -SCAP-INSIG系が細胞内コレステロールをセンスし、合成・の転写をする（コレステロール系はSREBP-2、脂肪酸系はSREBP-1c）。
  • ・IDOLが受容体の分解を促進し血中を増やす。阻害薬はこれを防ぐ。
  • がapoA-Iにコレステロールを供与しを形成、がして成熟させる。
  • miR-33aは発現を抑え合成・排出のバランスを取る。

出典

  1. 1.SREBPs: sterol-regulated transcription factors（Annual Review of Genetics・2007）SCAP・INSIGを介するステロール依存的SREBP輸送と、コレステロール合成・取り込み遺伝子の転写調節閲覧 2026-08-20
  2. 2.HDL biogenesis, remodeling, and catabolism（Journal of Molecular Medicine・2006）apoA-I・ABCA1・LCATによるHDL形成と成熟、およびHDLリモデリング閲覧 2026-08-20
  3. 3.Challenges in the Diagnosis and Treatment of Homozygous Familial Hypercholesterolemia（Drugs・2015）Consensus の全文抜粋で確認した。ロミタピド（MTP阻害薬）とミポメルセン（アポB アンチセンス）は、いずれも肝でのアポB含有リポタンパクの産生・分泌を減らす薬として、ホモ接合体家族性高コレステロール血症の従来治療への補助療法に（ロミタピド18歳以上・ミポメルセン12歳以上で）承認されており、肝毒性の潜在的リスクのためリスク評価・緩和戦略（REMS）に参加する患者に使用が限定されていること閲覧 2026-09-27