胆汁酸の生合成と代謝；脂質消化における重要性；細胞のコレステロール取り込みと放出

🧠 胆汁酸は「コレステロールを水溶性の洗剤 detergent 洗剤（detergent） detergent（洗剤） に変えて、脂質消化とコレステロール排泄の両方をこなす」分子として読む。 肝でコレステロールから合成（律速酵素rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme）rate-limiting enzyme（律速酵素） CYP7A1）され、腸内細菌が二次胆汁酸 secondary bile acids 二次胆汁酸（secondary bile acids） secondary bile acids（二次胆汁酸） を作り、大部分は回腸で再吸収されて肝に戻る（腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環））。この循環をLXRLXR（liver X receptor）/FXRFXR（farnesoid X receptor）という核内受容体 nuclear receptor 核内受容体（nuclear receptor） nuclear receptor（核内受容体） ペアが協調的に調節する。

胆汁酸の水溶性と界面活性

胆汁酸はステロイド核の疎水面と水酸基 hydroxyl group水酸基（hydroxyl group） hydroxyl group（水酸基）・抱合基の親水面をもつ両親媒性分子 amphiphile 両親媒性分子（amphiphile） amphiphile（両親媒性分子） であり、難水溶性のコレステロールや食事脂質を水系環境で扱えるようにする。

• 胆汁酸は低濃度では単量体 monomer 単量体（monomer） monomer（単量体） として溶けるが、臨界ミセル濃度critical micellar concentration臨界ミセル濃度（critical micellar concentration）critical micellar concentration（臨界ミセル濃度）を超えると自己会合 self-assembly 自己会合（self-assembly） self-assembly（自己会合） しミセル micelle ミセル（micelle） micelle（ミセル） を形成する。
• ミセルmicelle ミセル（micelle）micelle（ミセル） はエマルション emulsion エマルション（emulsion） emulsion（エマルション） の微小粒子 droplet 微小粒子（droplet） droplet（微小粒子） に似た構造で、胆汁酸・リン脂質の混合ミセル mixed micelle 混合ミセル（mixed micelle） mixed micelle（混合ミセル） が典型的（詳細な相図 phase diagram 相図（phase diagram） phase diagram（相図） は脂質消化と胆汁中の脂質の物理状態）。
• 胆汁中の胆汁酸・リン脂質に対してコレステロールが相対的に多すぎると、ミセルmicelle ミセル（micelle）micelle（ミセル） に収まりきらないコレステロールが過飽和 supersaturation 過飽和（supersaturation） supersaturation（過飽和） となって析出 precipitation 析出（precipitation） precipitation（析出） し、コレステロール胆石cholesterol gallstoneコレステロール胆石（cholesterol gallstone）cholesterol gallstone（コレステロール胆石）の原因になる。

胆汁酸の生合成

肝でコレステロールから合成される。反応にはヒドロキシラーゼ hydroxylase ヒドロキシラーゼ（hydroxylase） hydroxylase（ヒドロキシラーゼ） （CYPCYP（cytochrome P450）酵素群）・脱水素酵素・異性化酵素isomerase 異性化酵素（isomerase）isomerase（異性化酵素） が関わり、補酵素coenzyme 補酵素（coenzyme）coenzyme（補酵素） としてNADPHNADPH（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)）・NAD⁺・CoAを要する。7α-水酸化から始まる古典（中性）経路が主で、ミトコンドリアのCYP27A1から始まる代替（酸性）経路もある。

flowchart TD
  CHOL["コレステロール"] -->|"CYP7A1（コレステロール7α-水酸化酵素）<br>O₂・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='classical pathway'>古典経路</span>の律速"| C7["7α-ヒドロキシコレステロール"]
  C7 -->|"HSD3B7<br>NAD⁺ → NADH<br>3β-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxyl group'>水酸基</span>の酸化・二重結合の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='isomerization'>異性化</span>"| C4["7α-ヒドロキシ-4-コレステン-3-オン"]
  C4 -->|"CYP8B1（ステロール12α-水酸化酵素）<br>O₂・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholic acid'>コール酸</span>系への分岐"| C4B["7α,12α-ジヒドロキシ-4-コレステン-3-オン"]
  C4B -->|"環の還元・CYP27A1による側鎖酸化・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='peroxisome'>ペルオキシソーム</span>での側鎖切断<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span>・CoA"| CACOA["コリルCoA"]
  C4 -->|"環の還元・CYP27A1による側鎖酸化・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='peroxisome'>ペルオキシソーム</span>での側鎖切断<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span>・CoA（12α-水酸化なし）"| CDCOA["ケノデオキシコリルCoA"]
  CHOL -->|"CYP27A1（ミトコンドリア）<br>O₂・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (reduced)'>NADPH</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='alternative pathway'>代替経路</span>"| C27["27-ヒドロキシコレステロール"]
  C27 -->|"CYP7B1（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxysterol'>オキシステロール</span>7α-水酸化酵素）ほか多段階"| CDCOA
  CACOA -->|"胆汁酸-CoA:アミノ酸N-アシルトランスフェラーゼ（BAAT）<br>グリシン、CoA を放出"| GCA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glycocholic acid'>グリココール酸</span>"]
  CACOA -->|"胆汁酸-CoA:アミノ酸N-アシルトランスフェラーゼ（BAAT）<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='taurine'>タウリン</span>、CoA を放出"| TCA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tau (protein)'>タウ</span>ロ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholic acid'>コール酸</span>"]
  CDCOA -->|"胆汁酸-CoA:アミノ酸N-アシルトランスフェラーゼ（BAAT）<br>グリシンまたは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='taurine'>タウリン</span>"| CDCONJ["グリコ／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tau (protein)'>タウ</span>ロ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chenodeoxycholic acid'>ケノデオキシコール酸</span>"]

腸管内では腸内細菌がこれらを二次胆汁酸 secondary bile acids 二次胆汁酸（secondary bile acids） secondary bile acids（二次胆汁酸） へ変える。

flowchart TD
  CONJ["抱合型<span class='jp-term jp-term-diagram' title='primary bile acids'>一次胆汁酸</span><br>（グリコ／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tau (protein)'>タウ</span>ロ体）"] -->|"腸内細菌の胆汁酸塩<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hydrolase'>加水分解酵素</span><br>グリシン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='taurine'>タウリン</span>を外す（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deconjugation'>脱抱合</span>）"| CA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholic acid'>コール酸</span>"]
  CONJ -->|"腸内細菌の胆汁酸塩<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hydrolase'>加水分解酵素</span><br>グリシン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='taurine'>タウリン</span>を外す（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deconjugation'>脱抱合</span>）"| CDCA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chenodeoxycholic acid'>ケノデオキシコール酸</span>"]
  CA -->|"腸内細菌の7α-脱水酸化酵素群"| DCA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxycholic acid'>デオキシコール酸</span>"]
  CDCA -->|"腸内細菌の7α-脱水酸化酵素群"| LCA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lithocholic acid'>リトコール酸</span>"]
  CDCA -->|"腸内細菌の7α-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxyl group'>水酸基</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='epimerization'>エピマー化</span>"| UDCA["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ursodeoxycholic acid'>ウルソデオキシコール酸</span>"]

⭐ CYP7A1は古典的胆汁酸合成 bile acid synthesis 胆汁酸合成（bile acid synthesis） bile acid synthesis（胆汁酸合成） 経路の律速酵素 rate-limiting enzyme律速酵素（rate-limiting enzyme） rate-limiting enzyme（律速酵素）。 コレステロール→7α-ヒドロキシコレステロールへの水酸化を触媒する。胆汁酸はその後、グリシンまたはタウリン taurine タウリン（taurine） taurine（タウリン） と抱合されて胆汁中へ分泌される¹。

💡 抱合は「小腸で溶けたまま働かせる」ための改造。 抱合により酸性度が強まり（pKaが下がり）、小腸内のpHではほぼ全量がイオン化 ionization イオン化（ionization） ionization（イオン化） した胆汁酸塩になる。水溶性が増してミセル micelle ミセル（micelle） micelle（ミセル） を保ちやすく、空腸で受動的に吸収されて失われにくいため、回腸末端terminal ileum 回腸末端（terminal ileum）terminal ileum（回腸末端） まで届いて能動的に回収される。

💡 一部の二次胆汁酸 secondary bile acids 二次胆汁酸（secondary bile acids） secondary bile acids（二次胆汁酸） には抗菌作用 antimicrobial activity 抗菌作用（antimicrobial activity） antimicrobial activity（抗菌作用） がある。 イソ-アロ-リトコール酸 lithocholic acid リトコール酸（lithocholic acid） lithocholic acid（リトコール酸） などの二次胆汁酸 secondary bile acids 二次胆汁酸（secondary bile acids） secondary bile acids（二次胆汁酸） には抗菌効果が報告されており、腸内細菌叢gut microbiota 腸内細菌叢（gut microbiota）gut microbiota（腸内細菌叢） との相互作用の一端を示す。

• 合成経路の酵素欠損は先天性胆汁酸合成 bile acid synthesis 胆汁酸合成（bile acid synthesis） bile acid synthesis（胆汁酸合成） 異常症を、CYP27A1欠損は脳腱黄色腫症cerebrotendinous xanthomatosis脳腱黄色腫症（cerebrotendinous xanthomatosis）cerebrotendinous xanthomatosis（脳腱黄色腫症）を来す（動脈硬化の危険因子の表も参照）。

胆汁酸の脂質消化への働き

胆汁酸・リン脂質は混合ミセル mixed micelle 混合ミセル（mixed micelle） mixed micelle（混合ミセル） を形成し、食事脂質（TAG・コレステロールエステルcholesteryl ester コレステロールエステル（cholesteryl ester）cholesteryl ester（コレステロールエステル） など）を可溶化 solubilization 可溶化（solubilization） solubilization（可溶化） して膵酵素 pancreatic enzyme 膵酵素（pancreatic enzyme） pancreatic enzyme（膵酵素） による加水分解・腸上皮intestinal epithelium 腸上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸上皮） への取り込みを可能にする（詳細は脂質の消化と吸収）。

腸肝循環と再吸収

胆汁酸の大部分（約95%）は回腸末端 terminal ileum 回腸末端（terminal ileum） terminal ileum（回腸末端） で回腸胆汁酸輸送体ileal bile acid transporter (IBAT) 回腸胆汁酸輸送体（ileal bile acid transporter (IBAT)）ileal bile acid transporter (IBAT)（回腸胆汁酸輸送体） （IBAT）を介して再吸収され、門脈経由で肝に戻り再利用される（腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環））。再吸収されなかった分だけが糞便中に失われ、肝はその分だけ新規合成で補う。

💡 胆汁酸吸着薬bile acid sequestrant 胆汁酸吸着薬（bile acid sequestrant）bile acid sequestrant（胆汁酸吸着薬） がLDLLDL（low-density lipoprotein）を下げる理由は腸肝循環 Enterohepatic circulation 腸肝循環（Enterohepatic circulation） Enterohepatic circulation（腸肝循環） の遮断。 コレスチラミンcholestyramineコレスチラミン（cholestyramine）cholestyramine（コレスチラミン）・コレセベラムcolesevelamコレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム）は腸管内で胆汁酸と結合して再吸収を妨げる。戻る胆汁酸が減るとFXRによるCYP7A1抑制が外れ、肝は細胞内のコレステロールを胆汁酸合成 bile acid synthesis 胆汁酸合成（bile acid synthesis） bile acid synthesis（胆汁酸合成） に回す。肝細胞内in the hepatocyte 肝細胞内（in the hepatocyte）in the hepatocyte（肝細胞内） のコレステロールが減るとSREBP-2を介してLDL受容体が増え、血中LDLが下がる（SREBPSREBP（sterol regulatory element-binding protein）-SCAP-INSIG系）。

核内受容体による協調調節

コレステロール代謝cholesterol metabolism コレステロール代謝（cholesterol metabolism）cholesterol metabolism（コレステロール代謝） と胆汁酸代謝は、2つの核内受容体 nuclear receptor 核内受容体（nuclear receptor） nuclear receptor（核内受容体） でリンクして調節される。

flowchart TD
  A["胆汁酸（肝で合成・胆汁中へ分泌）"]
  A --> B["腸管で脂質消化を助ける"]
  B --> C["回腸でIBATが胆汁酸を再吸収（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Enterohepatic circulation'>腸肝循環</span>）"]
  C --> D["回腸<span class='jp-term jp-term-diagram' title='farnesoid X receptor'>FXR</span>活性化 → FGF19分泌"]
  D --> E["肝のFGFR4シグナル → CYP7A1を抑制"]
  A --> F["肝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='farnesoid X receptor'>FXR</span>活性化 → SHP誘導 → CYP7A1を抑制"]
  G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oxysterol'>オキシステロール</span>（コレステロール過剰の信号）"] --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='liver X receptor'>LXR</span>活性化 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding cassette transporter A1'>ABCA1</span>・ABCG1・IDOLを誘導"]
  H --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholesterol efflux'>コレステロール排出</span>↑・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein'>LDL</span>受容体分解↑"]

💡 FXRは「胆汁酸が多いと合成を抑える」ネガティブフィードバック negative feedback ネガティブフィードバック（negative feedback） negative feedback（ネガティブフィードバック） の受容体。 肝ではFXR-SHP経路、回腸ではFXR-FGF19経路がCYP7A1発現を抑える¹。LXRはABCA1などを誘導してコレステロール排出 cholesterol efflux コレステロール排出（cholesterol efflux） cholesterol efflux（コレステロール排出） を促すが、LXRによるCYP7A1誘導には種差がある²。

細胞レベルのコレステロール取り込みと放出

細胞のコレステロールプールは、取り込み（LDL受容体、SR-BI）・新規合成（HMG-CoAHMG-CoA（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A）還元酵素）・エステル化esterification エステル化（esterification）esterification（エステル化） 貯蔵（ACAT）・排出（ABCA1、胆汁酸/胆汁への変換・排泄）のバランスで決まる（コレステロールの代謝と輸送と統合して理解する）。肝・胆道系はコレステロールを胆汁酸または遊離コレステロール free cholesterol 遊離コレステロール（free cholesterol） free cholesterol（遊離コレステロール） として糞便へ排泄する中心経路である。

まとめ

• 胆汁酸は両親媒性 amphipathic 両親媒性（amphipathic） amphipathic（両親媒性） をもち、難水溶性の脂質を混合ミセル mixed micelle 混合ミセル（mixed micelle） mixed micelle（混合ミセル） として扱えるようにする界面活性分子。コレステロールが過剰になると胆石の原因になる。
• 肝でCYP7A1（律速）がコレステロールから一次胆汁酸 primary bile acids 一次胆汁酸（primary bile acids） primary bile acids（一次胆汁酸） （コール酸cholic acidコール酸（cholic acid）cholic acid（コール酸）・ケノデオキシコール酸chenodeoxycholic acidケノデオキシコール酸（chenodeoxycholic acid）chenodeoxycholic acid（ケノデオキシコール酸））を合成し、グリシン・タウリンtaurine タウリン（taurine）taurine（タウリン） で抱合する。腸内細菌が脱抱合 deconjugation 脱抱合（deconjugation） deconjugation（脱抱合） と7α-脱水酸化で二次胆汁酸 secondary bile acids 二次胆汁酸（secondary bile acids） secondary bile acids（二次胆汁酸） を作る。
• 胆汁酸・リン脂質混合ミセル mixed micelle 混合ミセル（mixed micelle） mixed micelle（混合ミセル） が脂質消化・吸収を可能にする。
• 大部分の胆汁酸は回腸でIBATにより再吸収され腸肝循環 Enterohepatic circulation 腸肝循環（Enterohepatic circulation） Enterohepatic circulation（腸肝循環） する。胆汁酸吸着薬bile acid sequestrant 胆汁酸吸着薬（bile acid sequestrant）bile acid sequestrant（胆汁酸吸着薬） はこれを断ってLDLを下げる。
• LXR（オキシステロールoxysterol オキシステロール（oxysterol）oxysterol（オキシステロール） 感知）とFXR（胆汁酸感知、SHP・FGF19経由でCYP7A1を抑制）が胆汁酸合成 bile acid synthesis胆汁酸合成（bile acid synthesis） bile acid synthesis（胆汁酸合成）・再吸収・コレステロール排出cholesterol efflux コレステロール排出（cholesterol efflux）cholesterol efflux（コレステロール排出） を協調的に調節する。
• 肝・胆道系を介する胆汁酸・遊離コレステロールfree cholesterol 遊離コレステロール（free cholesterol）free cholesterol（遊離コレステロール） 排泄が、全身のコレステロール恒常性 cholesterol homeostasis コレステロール恒常性（cholesterol homeostasis） cholesterol homeostasis（コレステロール恒常性） を支える。