Drug Atlas · B9 Lipid-lowering drugs / 脂質異常症治療薬 · 必修
コレセベラム
colesevelam
- 分類
- Lipid-lowering drugs / 脂質異常症治療薬
- 商品名（EU）
- Cholestagel
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- B25: Drugs used in constipation (laxatives) and diarrhea. Drugs promoting digestion. Pharmacology of liver and biliary tractB9: Drugs affecting lipid metabolism. Drugs controlling body weight
- 禁忌疾患
- イレウス・腸閉塞
- 副作用
- 便秘腹痛
- 相互作用
- ウルソデオキシコール酸エゼチミブワルファリン
- 対象疾患
- 2型糖尿病過敏性腸症候群脂質異常症
- 原因となる疾患
- 急性膵炎
🧠 全体像：「LDLコレステロールをどこで下げるか」で整理すると、コレセベラムcolesevelamコレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム）はスタチン（①肝合成）ともエゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）（②吸収そのもの）とも違う場所、③腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環）そのものを断つ薬である。腸管内で胆汁酸を吸着して便中へ排泄させると、肝はコレステロールを使って胆汁酸を新しく作らざるを得なくなり、結果として肝内intrahepatic肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内）コレステロールが減ってLDL受容体が増える。全身に吸収されない「腸管内だけで完結する」薬であるがゆえに、妊娠中でも使える数少ない脂質低下薬lipid-lowering drug脂質低下薬（lipid-lowering drug）lipid-lowering drug（脂質低下薬）という独自の立ち位置を持つ。
薬効群の中での位置づけ
| 分類 | 代表薬 | 標的・機序 | 主な使いどころ |
|---|---|---|---|
| ①肝でのコレステロール合成阻害（スタチン） | アトルバスタチンatorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン）・ロスバスタチンrosuvastatinロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン）・シンバスタチンsimvastatinシンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン） | HMG-CoA還元酵素HMG-CoA reductaseHMG-CoA還元酵素（HMG-CoA reductase）HMG-CoA reductase（HMG-CoA還元酵素）阻害→肝内intrahepatic肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内）コレステロール合成↓→LDL受容体発現↑ | LDL低下の第一選択。ASCVD一次・二次予防secondary prevention二次予防（secondary prevention）secondary prevention（二次予防）のエビデンスが最も厚い |
| ②小腸でのコレステロール吸収cholesterol absorptionコレステロール吸収（cholesterol absorption）cholesterol absorption（コレステロール吸収）阻害 | エゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ） | 小腸NPC1L1輸送体阻害→食事性・胆汁性コレステロールの吸収↓ | スタチン併用・不耐時の代替 |
| ③腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環）の遮断（胆汁酸吸着bile acid sequestration胆汁酸吸着（bile acid sequestration）bile acid sequestration（胆汁酸吸着）） | コレセベラムcolesevelamコレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム） | 腸管内で胆汁酸を吸着・排泄→肝内intrahepatic肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内）コレステロールが胆汁酸合成へ消費される | 妊娠中も使える非全身吸収性オプション。2型糖尿病の血糖改善という副次効果 |
| ④PCSK9阻害（LDL受容体の分解を防ぐ） | アリロクマブalirocumabアリロクマブ（alirocumab）alirocumab（アリロクマブ）・エボロクマブevolocumabエボロクマブ（evolocumab）evolocumab（エボロクマブ）（モノクローナル抗体）／インクリシランinclisiranインクリシラン（inclisiran）inclisiran（インクリシラン）（siRNA） | PCSK9の機能または合成を抑制→LDL受容体がリサイクルされる | スタチン最大耐用量maximum tolerated dose, MTD最大耐用量（maximum tolerated dose, MTD）maximum tolerated dose, MTD（最大耐用量）でも未達の超高リスクvery high risk超高リスク（very high risk）very high risk（超高リスク）・家族性高コレステロール血症familial hypercholesterolemia, FH家族性高コレステロール血症（familial hypercholesterolemia, FH）familial hypercholesterolemia, FH（家族性高コレステロール血症） |
| ⑤PPARα作動（TG低下が主体） | フェノフィブラートfenofibrateフェノフィブラート（fenofibrate）fenofibrate（フェノフィブラート） | PPARα活性化→リポ蛋白リパーゼlipoprotein lipase (LPL)リポ蛋白リパーゼ（lipoprotein lipase (LPL)）lipoprotein lipase (LPL)（リポ蛋白リパーゼ）(LPL)発現↑ | 高TG血症hypertriglyceridemia高TG血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高TG血症）・膵炎予防が主目的。LDL低下薬ではない |
⭐ 旧世代の胆汁酸吸着薬bile acid sequestrant胆汁酸吸着薬（bile acid sequestrant）bile acid sequestrant（胆汁酸吸着薬）（コレスチラミンcholestyramineコレスチラミン（cholestyramine）cholestyramine（コレスチラミン）・コレスチポール）との違い。 コレセベラムcolesevelamコレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム）はより選択性・結合親和性binding affinity結合親和性（binding affinity）binding affinity（結合親和性）が高い設計で、消化器症状が比較的軽く、脂溶性ビタミンfat-soluble vitamin脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin）fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン）の吸収低下や他剤の吸着も旧世代より少ない。ただし「他の経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）の吸収を妨げうる」という胆汁酸吸着薬bile acid sequestrant胆汁酸吸着薬（bile acid sequestrant）bile acid sequestrant（胆汁酸吸着薬）共通の弱点は残るため、他剤とは時間をずらして服用する原則は変わらない。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='colesevelam'>コレセベラム</span>を内服（腸管内で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-absorbable'>非吸収性</span>）"] --> B["腸管内で胆汁酸を吸着し複合体を形成"]
B --> C["胆汁酸が再吸収されず便中へ排泄される"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Enterohepatic circulation'>腸肝循環</span>で肝へ戻る<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bile acid pool'>胆汁酸プール</span>が減少"]
D --> E["肝がCYP7A1を介し<br>コレステロールから胆汁酸を新規合成"]
E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrahepatic'>肝内</span>コレステロールが消費され減少"]
F --> G["SREBP-2活性化→LDL受容体発現↑"]
G --> H["血中LDL-Cの取り込み↑→LDL-C↓"]
F -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrahepatic'>肝内</span>コレステロール減少を代償しようと"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='HMG-CoA reductase'>HMG-CoA還元酵素</span>も代償性に活性化しうる"]
I -.->|"だからスタチンと相性がよい"| J["スタチン併用で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='additive'>相加的</span>にLDL-C↓"]💡 糖尿病への効果は「胆汁酸シグナル」で説明されている。 胆汁酸は単なる脂質の可溶化solubilization可溶化（solubilization）solubilization（可溶化）剤ではなく、FXR・TGR5などの受容体を介してGLP-1分泌や肝の糖代謝glucose metabolism糖代謝（glucose metabolism）glucose metabolism（糖代謝）に影響するホルモン様の分子でもある。腸管内の胆汁酸組成をコレセベラムcolesevelamコレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム）が変えることが、2型糖尿病患者でのHbA1c改善という付加効果につながると考えられている（機序は完全には解明されていない）。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 吸収 | 消化管からほぼ吸収されない（腸管内で作用が完結する） |
| 分布 | 全身分布なし |
| 代謝 | 受けない |
| 排泄 | 胆汁酸との複合体として糞便中へ |
⭐ 全身に吸収されないことが最大の特徴。 妊娠中でも使用できる数少ない脂質低下薬lipid-lowering drug脂質低下薬（lipid-lowering drug）lipid-lowering drug（脂質低下薬）であり、全身性の相互作用（CYP450を介した相互作用）を起こさない。一方で「腸管内で他の薬を物理的に巻き込む」相互作用は避けられない。
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症） | 脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）（高LDL血症）。単独またはアトルバスタチンatorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン）等のスタチンへの追加として、単剤で約15〜20%のLDL-C低下 |
| 2型糖尿病 | 2型糖尿病の血糖コントロールglycemic control血糖コントロール（glycemic control）glycemic control（血糖コントロール）改善（脂質適応とは別に承認されている、脂質異常症治療薬Lipid-lowering drugs脂質異常症治療薬（Lipid-lowering drugs）Lipid-lowering drugs（脂質異常症治療薬）の中では独自の適応） |
| 妊娠中の脂質管理 | 全身吸収がないため、他の脂質低下薬lipid-lowering drug脂質低下薬（lipid-lowering drug）lipid-lowering drug（脂質低下薬）が使いにくい妊娠中の選択肢になりうる |
| 胆汁酸性下痢bile acid diarrhea胆汁酸性下痢（bile acid diarrhea）bile acid diarrhea（胆汁酸性下痢） | 過敏性腸症候群irritable bowel syndrome, IBS過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome, IBS）irritable bowel syndrome, IBS（過敏性腸症候群）（下痢型diarrhea-predominant type下痢型（diarrhea-predominant type）diarrhea-predominant type（下痢型））のうち胆汁酸性下痢bile acid diarrhea胆汁酸性下痢（bile acid diarrhea）bile acid diarrhea（胆汁酸性下痢）が疑われる難治例では適応外使用off-label適応外使用（off-label）off-label（適応外使用）として検討される |
用法・用量
経口。錠剤tablet錠剤（tablet）tablet（錠剤）は1回1.875 g・1日2回、または1日1回3.75 g。食事とともに、十分量の水で服用する。他の経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）とは服用時刻を数時間ずらす（先に他剤を服用してからコレセベラムcolesevelamコレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム）を服用するなど）ことで吸着による相互作用を減らす。実際の用法・併用薬の順序は施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：イレウス・腸閉塞（既往を含む）
- 相対的禁忌relative contraindication相対的禁忌（relative contraindication）relative contraindication（相対的禁忌）：著明な高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症）（TG上昇をさらに悪化させうる）、高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症）性膵炎の既往
- ⚠️ ワルファリンなど他の経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）の吸収を物理的に妨げる。 ワルファリンは吸収低下により抗凝固効果が減弱しうるため、服用時刻を数時間ずらしINRを慎重にフォローする
- ⚠️ エゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）の吸収も低下させる。 併用する場合はエゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）をコレセベラムcolesevelamコレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム）の少なくとも4時間前に服用する
- レボチロキシンlevothyroxine, LT4レボチロキシン（levothyroxine, LT4）levothyroxine, LT4（レボチロキシン）など治療域の狭い薬剤も同様に服用時刻をずらす
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 便秘（最も多い） |
| 注意 | 腹痛、消化不良dyspepsia (indigestion)消化不良（dyspepsia (indigestion)）dyspepsia (indigestion)（消化不良）、トリグリセリド上昇 |
| 重篤・まれ | 腸閉塞の増悪、重度高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症）に伴う急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎） |
まとめ
- 「LDLをどこで下げるか」の軸で③腸肝循環Enterohepatic circulation腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環）の遮断（胆汁酸吸着bile acid sequestration胆汁酸吸着（bile acid sequestration）bile acid sequestration（胆汁酸吸着））に位置する薬。腸管内で胆汁酸を吸着し便中へ排泄させる。
- 胆汁酸プールbile acid pool胆汁酸プール（bile acid pool）bile acid pool（胆汁酸プール）の減少を補うため肝がコレステロールから胆汁酸を合成し、肝内intrahepatic肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内）コレステロールが減ってLDL受容体が代償的compensatory代償的（compensatory）compensatory（代償的）に増える。
- 全身吸収がないため妊娠中でも使用でき、CYP450を介した全身性の相互作用も起こさない。
- 2型糖尿病の血糖改善という、他の脂質低下薬lipid-lowering drug脂質低下薬（lipid-lowering drug）lipid-lowering drug（脂質低下薬）にはない副次的適応を持つ。
- 他の経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬）（ワルファリン・エゼチミブezetimibエゼチミブ（ezetimib）ezetimib（エゼチミブ）・レボチロキシンlevothyroxine, LT4レボチロキシン（levothyroxine, LT4）levothyroxine, LT4（レボチロキシン）等）の吸収を物理的に妨げるため服用時刻をずらす。
- 便秘が最も多い副作用。腸閉塞（既往含む）は禁忌。
- 高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症）を悪化させうるため、著明高TG血症hypertriglyceridemia高TG血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高TG血症）では避ける。