コレセベラム

🧠 全体像：「LDLLDL（low-density lipoprotein）コレステロールをどこで下げるか」で整理すると、コレセベラムcolesevelam コレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム） はスタチン（①肝合成）ともエゼチミブ ezetimibe エゼチミブ（ezetimibe） ezetimibe（エゼチミブ） （②吸収そのもの）とも違う場所、③腸肝循環Enterohepatic circulation 腸肝循環（Enterohepatic circulation）Enterohepatic circulation（腸肝循環） そのものを断つ薬である。腸管内で胆汁酸を吸着して便中へ排泄させると、肝はコレステロールを使って胆汁酸を新しく作らざるを得なくなり、結果として肝内 intrahepatic 肝内（intrahepatic） intrahepatic（肝内） コレステロールが減ってLDL受容体が増える。全身に吸収されない「腸管内だけで完結する」薬であるがゆえに、CYP450CYP450（cytochrome P450）を介した全身性の相互作用を起こさない。もう一つの特徴は承認された適応が国で分かれることで、米国の添付文書は成人2型糖尿病の血糖コントロール glycemic control 血糖コントロール（glycemic control） glycemic control（血糖コントロール） 改善を独立した適応に掲げるのに対し、EUEU（European Union）の適応は成人の原発性高コレステロール血症 Hypercholesterolemia 高コレステロール血症（Hypercholesterolemia） Hypercholesterolemia（高コレステロール血症） だけである。日本には本剤の電子添文が無く、国内の胆汁酸吸着薬 bile acid sequestrant 胆汁酸吸着薬（bile acid sequestrant） bile acid sequestrant（胆汁酸吸着薬） はコレスチミド（コレバイン）とコレスチラミン cholestyramine コレスチラミン（cholestyramine） cholestyramine（コレスチラミン） である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 旧世代の胆汁酸吸着薬 bile acid sequestrant 胆汁酸吸着薬（bile acid sequestrant） bile acid sequestrant（胆汁酸吸着薬） （コレスチラミンcholestyramineコレスチラミン（cholestyramine）cholestyramine（コレスチラミン）・コレスチポールcolestipolコレスチポール（colestipol）colestipol（コレスチポール））との違い。 コレセベラムcolesevelam コレセベラム（colesevelam）colesevelam（コレセベラム） はより選択性・結合親和性binding affinity 結合親和性（binding affinity）binding affinity（結合親和性） が高い設計で、消化器症状が比較的軽く、他剤の吸着も旧世代より少ないとされる。脂溶性ビタミンfat-soluble vitamin 脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin）fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン） については、EUのSmPCが1年までの臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） でビタミンA vitamin AビタミンA（vitamin A） vitamin A（ビタミンA）・D・E・Kの吸収に臨床的に意味のある低下は生じなかったと述べる一方、米国の添付文書は脂溶性ビタミン fat-soluble vitamin 脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin） fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン） 欠乏を警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） の一項目として掲げ、ビタミン剤は本剤の4時間以上前に服用させるとしており、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 文書どうしで書きぶりが違う³⁴。ただし「他の経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） の吸収を妨げうる」という胆汁酸吸着薬 bile acid sequestrant 胆汁酸吸着薬（bile acid sequestrant） bile acid sequestrant（胆汁酸吸着薬） 共通の弱点は残るため、併用薬ごとに時間をずらすかどうかを確かめる原則は変わらない（スタチンとエゼチミブ ezetimibe エゼチミブ（ezetimibe） ezetimibe（エゼチミブ） のように、ずらさなくてよいと明記された薬もある）。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='colesevelam'>コレセベラム</span>を内服（腸管内で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='non-absorbable'>非吸収性</span>）"] --> B["腸管内で胆汁酸を吸着し複合体を形成"]
    B --> C["胆汁酸が再吸収されず便中へ排泄される"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Enterohepatic circulation'>腸肝循環</span>で肝へ戻る<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bile acid pool'>胆汁酸プール</span>が減少"]
    D --> E["肝がCYP7A1を介し<br>コレステロールから胆汁酸を新規合成"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrahepatic'>肝内</span>コレステロールが消費され減少"]
    F --> G["SREBP-2活性化→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein'>LDL</span>受容体発現↑"]
    G --> H["血中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein cholesterol'>LDL-C</span>の取り込み↑→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein cholesterol'>LDL-C</span>↓"]
    F -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrahepatic'>肝内</span>コレステロール減少を代償しようと"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A'>HMG-CoA</span>還元酵素も代償性に活性化しうる"]
    I -.->|"だからスタチンと相性がよい"| J["スタチン併用で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='additive'>相加的</span>に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='low-density lipoprotein cholesterol'>LDL-C</span>↓"]

この連鎖はEUのSmPC 5.1 がそのまま述べている——胆汁酸プール bile acid pool 胆汁酸プール（bile acid pool） bile acid pool（胆汁酸プール） の減少でコレステロール7-α-水酸化酵素が誘導され、肝細胞のコレステロール需要が増し、HMG-CoA還元酵素の転写と活性の増加と肝LDL受容体数の増加という二重の効果が生じる。同じ段落は「VLDLVLDL（very-low-density lipoprotein）合成の並行した増加が起こりうる」とも書いている³。本剤でトリグリセリドが上がることと向きは同じだが、SmPCはこの2つを因果として結んではいないので、機序の説明として断定しない。

💡 糖尿病への効果は「胆汁酸シグナル」で説明されている。 胆汁酸は単なる脂質の可溶化 solubilization 可溶化（solubilization） solubilization（可溶化） 剤ではなく、FXRFXR（farnesoid X receptor）・TGR5などの受容体を介してGLP-1GLP-1（glucagon-like peptide-1）分泌や肝の糖代謝 glucose metabolism 糖代謝（glucose metabolism） glucose metabolism（糖代謝） に影響するホルモン様の分子でもある。腸管内の胆汁酸組成をコレセベラム colesevelam コレセベラム（colesevelam） colesevelam（コレセベラム） が変えることが、2型糖尿病患者でのHbA1cHbA1c（glycated haemoglobin A1c）改善につながると考えられている（機序は完全には解明されていない）。

効果の大きさは控えめで、米国の添付文書が根拠に挙げる試験では、既存の糖尿病治療に上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） したときのHbA1c低下がプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 比で0.5%（メトホルミンmetforminメトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン）・スルホニル尿素・インスリンとの併用3試験）、ピオグリタゾンpioglitazone ピオグリタゾン（pioglitazone）pioglitazone（ピオグリタゾン） 試験で0.32%、単独療法試験で0.27%だった⁴。⚠️ 同じ試験でトリグリセリドは上昇している（スルホニル尿素併用試験ではプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 比の中央値でスタチン併用者+29%・非併用者+9%、インスリン併用試験では+24%・+17%）ので、血糖の利得 gain 利得（gain） gain（利得） と脂質の不利益を同時に見る必要がある⁴。

薬物動態

⭐ 全身に吸収されないことが最大の特徴。 CYP450を介した全身性の相互作用を起こさず、過量投与overdose 過量投与（overdose）overdose（過量投与） でも全身毒性のリスクは低い（EUのSmPCは、起こりうる主な害は消化管の閉塞だとする）³。一方で「腸管内で他の薬を物理的に巻き込む」相互作用は避けられない。

⚠️ 「吸収されない＝妊娠中に安心して使える」と読まない。 米国の添付文書は「全身に吸収されないので母体の使用が胎児曝露をもたらすとは考えられない」と述べる一方、ヒトのデータは不十分だとし、妊娠が判明した場合は継続に既知の臨床的有益性が無いことを患者に説明するよう求めている⁴。EUのSmPC 4.6 も臨床データが無いとしたうえで妊婦・授乳婦lactating women 授乳婦（lactating women）lactating women（授乳婦） への処方には注意を要すると書く³。EUのSmPCは動物試験で妊娠・胚胎児発生 fetal development 胎児発生（fetal development） fetal development（胎児発生） への有害作用 adverse effects 有害作用（adverse effects） adverse effects（有害作用） を認めていないとも書いており、どちらの文書も「使ってはいけない」とも「推奨する」とも書いていない——読み手が補うべきなのは「臨床データが無い」という一点である。脂溶性ビタミンfat-soluble vitamin 脂溶性ビタミン（fat-soluble vitamin）fat-soluble vitamin（脂溶性ビタミン） （とくにビタミンK）の吸収低下も妊娠中に評価されていない。

適応

⚠️ この薬は「承認された適応が国で違う」ことを覚える対象である。 3極を並べると次のようになる。

• 脂質異常症dyslipidemia脂質異常症（dyslipidemia）dyslipidemia（脂質異常症）（高LDL血症） は3極に共通する使いどころ。EUのSmPCによれば1日3.8〜4.5 gの6か月試験でLDL-C 15〜18%低下（投与2週で発現）、総コレステロールtotal cholesterol 総コレステロール（total cholesterol）total cholesterol（総コレステロール） 7〜10%低下、HDL-CHDL-C（HDL cholesterol） 3%上昇、トリグリセリドは9〜10%上昇、アポBは12%低下だった³。アトルバスタチンatorvastatinアトルバスタチン（atorvastatin）atorvastatin（アトルバスタチン）等のスタチンへ上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） すると（本剤2.3〜3.8 gを同時投与）、LDL-Cがさらに8〜16%下がる
• 2型糖尿病の血糖コントロール glycemic control 血糖コントロール（glycemic control） glycemic control（血糖コントロール） 改善は米国のみの適応である。EUの適応文には現れない。SmPC 4.1 は3段落とも成人の原発性高コレステロール血症 Hypercholesterolemia 高コレステロール血症（Hypercholesterolemia） Hypercholesterolemia（高コレステロール血症） だけを対象としており、SmPC全文で diabet が出てくるのは適応以外の3か所——4.4 が二次性高コレステロール血症 Hypercholesterolemia 高コレステロール血症（Hypercholesterolemia） Hypercholesterolemia（高コレステロール血症） の原因として挙げる poorly controlled diabetes mellitus、および 4.5 の Antidiabetic agents の項（メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） 徐放錠 extended-release tablet 徐放錠（extended-release tablet） extended-release tablet（徐放錠） との併用で曝露が増えるため臨床反応を監視する）——に限られ、glycaem はSmPC全文・EPARページ全文とも0件である³
• 妊娠中の脂質管理：全身に吸収されないという薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） から選択肢として挙げられることがあるが、どちらの規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書もこの使い方を推奨してはいない（禁忌にも置いていない。上の⭐を参照）。「非吸収non-absorbable 非吸収（non-absorbable）non-absorbable（非吸収） だから安全」を承認の裏づけと取り違えない
• 胆汁酸性下痢bile acid diarrhea胆汁酸性下痢（bile acid diarrhea）bile acid diarrhea（胆汁酸性下痢）：過敏性腸症候群irritable bowel syndrome, IBS過敏性腸症候群（irritable bowel syndrome, IBS）irritable bowel syndrome, IBS（過敏性腸症候群）（下痢型diarrhea-predominant type下痢型（diarrhea-predominant type）diarrhea-predominant type（下痢型））のうち胆汁酸性下痢 bile acid diarrhea 胆汁酸性下痢（bile acid diarrhea） bile acid diarrhea（胆汁酸性下痢） が疑われる難治例で検討されるが、3極のいずれの規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書にもこの適応は無い（適応外使用off-label適応外使用（off-label）off-label（適応外使用））

用法・用量

経口。1錠625 mgで、食事とともに服用する。錠剤tablet 錠剤（tablet）tablet（錠剤） は割らず・砕かず・噛まずに飲み込む。

⚠️ 「他の薬とは必ず時間をずらす」と一般化しない。 相互作用が否定できない併用薬については本剤の4時間以上前（または4時間以上後）に服用させるのがEU・米国に共通する原則だが、例外が明記されている。EUのSmPCはスタチンともエゼチミブ ezetimibe エゼチミブ（ezetimibe） ezetimibe（エゼチミブ） とも、同時服用でも時間をずらしてもよいとする³。米国の添付文書が同時服用を明記しているのはスタチンだけで、エゼチミブezetimibe エゼチミブ（ezetimibe）ezetimibe（エゼチミブ） は全文に一度も出てこない⁴。

禁忌・注意

禁忌の項目そのものが国で違う。

• ⚠️ 高トリグリセリド血症hypertriglyceridemia 高トリグリセリド血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高トリグリセリド血症） は「相対的禁忌relative contraindication相対的禁忌（relative contraindication）relative contraindication（相対的禁忌）」ではない——米国では絶対禁忌 absolute contraindication 絶対禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対禁忌） である。 開始前にトリグリセリドを測り、500 mg/dLを超えていれば投与しない。EUは禁忌に挙げない代わりに、3.4 mmol/L（約300 mg/dL）を超える患者は臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） から除外されており安全性・有効性が確立していないとして慎重投与とする。方向は同じだが、線引きの強さが違う
• イレウス・腸閉塞はEU・米国の両方の禁忌欄に載る唯一の共通項目（日本には比較できる電子添文が無い）。EUは胆道の閉塞も同じ項に並べ、米国は「既往」と限定して書く
• EUが慎重投与とする病態：嚥下障害、重度の消化管運動障害 gastrointestinal motility disorder消化管運動障害（gastrointestinal motility disorder） gastrointestinal motility disorder（消化管運動障害）、炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患）、肝不全、大きな消化管手術の既往。冠動脈疾患・狭心症のある患者では便秘の誘発・増悪に特に注意する
• ⚠️ ワルファリンの扱いを「吸着による吸収低下」で説明しない。 EUのSmPCは相互作用試験でワルファリンの生物学的利用能 bioavailability 生物学的利用能（bioavailability） bioavailability（生物学的利用能） に影響しなかったと述べ、懸念は胆汁酸吸着薬bile acid sequestrant 胆汁酸吸着薬（bile acid sequestrant）bile acid sequestrant（胆汁酸吸着薬） がビタミンKの吸収を減らして抗凝固作用に干渉することだとしている。米国の添付文書も対応はINRINR（international normalized ratio）の頻回測定（開始時は頻回、以後は定期的）であって、4時間ずらす指示は付いていない³⁴
• 本剤の4時間前に服用させると明記されている薬：シクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA）など治療域の狭い薬、フェニトイン、レボチロキシンlevothyroxine, LT4レボチロキシン（levothyroxine, LT4）levothyroxine, LT4（レボチロキシン）（甲状腺ホルモン補充療法thyroid hormone replacement therapy甲状腺ホルモン補充療法（thyroid hormone replacement therapy）thyroid hormone replacement therapy（甲状腺ホルモン補充療法））、エチニルエストラジオールethinylestradiolエチニルエストラジオール（ethinylestradiol）ethinylestradiol（エチニルエストラジオール）含有経口避妊薬、オルメサルタン、スルホニル尿素薬sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬） （グリメピリドglimepirideグリメピリド（glimepiride）glimepiride（グリメピリド）・グリピジドglipizideグリピジド（glipizide）glipizide（グリピジド）・グリベンクラミド）⁴。EUのSmPCも同じ4時間の原則を置き、シクロスポリンcyclosporin シクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン） については血中濃度を測りながら用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） することを求める³
• ⚠️ エゼチミブezetimibeエゼチミブ（ezetimibe）ezetimibe（エゼチミブ）は「ずらす薬」ではない。 EUのSmPCはエゼチミブ ezetimibe エゼチミブ（ezetimibe） ezetimibe（エゼチミブ） との併用そのものを適応に含め、同時服用でも時間をずらしてもよいと述べる。米国の添付文書には ezetimibe が一度も出てこない³⁴
• 懸濁用散はアスパルテームを含み、1包（3.75 g）あたりフェニルアラニン phenylalanine フェニルアラニン（phenylalanine） phenylalanine（フェニルアラニン） 27 mg。フェニルケトン尿症phenylketonuria, PKUフェニルケトン尿症（phenylketonuria, PKU）phenylketonuria, PKU（フェニルケトン尿症）の患者では他の摂取源と合わせて検討する⁴

副作用

⭐ EUのSmPCは「鼓腸flatulence 鼓腸（flatulence）flatulence（鼓腸） と下痢はプラセボ群のほうが高頻度だった」と明記しており、実際にコレセベラム colesevelam コレセベラム（colesevelam） colesevelam（コレセベラム） 群で上回ったのは便秘と消化不良 dyspepsia (indigestion) 消化不良（dyspepsia (indigestion)） dyspepsia (indigestion)（消化不良） だけである³。頻度表の分類 very common 分類（very common） very common（分類） と「プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） との差」は別の情報なので、どちらか一方だけで語らない。腸閉塞の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は腸閉塞や腸切除の既往がある患者で高まるとされる。

まとめ

• 「LDLをどこで下げるか」の軸で③腸肝循環 Enterohepatic circulation 腸肝循環（Enterohepatic circulation） Enterohepatic circulation（腸肝循環） の遮断（胆汁酸吸着bile acid sequestration胆汁酸吸着（bile acid sequestration）bile acid sequestration（胆汁酸吸着））に位置する薬。腸管内で胆汁酸を吸着し便中へ排泄させる。
• 胆汁酸プールbile acid pool 胆汁酸プール（bile acid pool）bile acid pool（胆汁酸プール） の減少を補うため肝がコレステロールから胆汁酸を合成し、肝内intrahepatic 肝内（intrahepatic）intrahepatic（肝内） コレステロールが減ってLDL受容体が代償的 compensatory 代償的（compensatory） compensatory（代償的） に増える。単剤でLDL-Cは15〜18%下がり、トリグリセリドは逆に9〜10%上がる。
• 全身吸収がないためCYP450を介した全身性の相互作用を起こさない。ただし妊娠中の使用はどちらの規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書も推奨しておらず、禁忌にも置いていない——EUは臨床データが無いとして注意を求め、米国は胎児曝露は想定されないとしつつヒトのデータは不十分とする（非吸収non-absorbable 非吸収（non-absorbable）non-absorbable（非吸収） という薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） を承認の裏づけと取り違えない）。
• 2型糖尿病の血糖コントロール glycemic control 血糖コントロール（glycemic control） glycemic control（血糖コントロール） 改善は米国だけの適応。 EUの適応は成人の原発性高コレステロール血症 Hypercholesterolemia 高コレステロール血症（Hypercholesterolemia） Hypercholesterolemia（高コレステロール血症） のみで、日本には本剤の電子添文自体が無い（国内の胆汁酸吸着薬 bile acid sequestrant 胆汁酸吸着薬（bile acid sequestrant） bile acid sequestrant（胆汁酸吸着薬） はコレスチミドとコレスチラミン cholestyramineコレスチラミン（cholestyramine） cholestyramine（コレスチラミン））。
• 相互作用が否定できない併用薬は本剤の4時間以上前に服用する（シクロスポリンcyclosporinシクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン）・フェニトイン・レボチロキシンlevothyroxine, LT4レボチロキシン（levothyroxine, LT4）levothyroxine, LT4（レボチロキシン）・経口避妊薬・オルメサルタン・スルホニル尿素薬sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬））。スタチンは例外で同時服用でよく、エゼチミブezetimibe エゼチミブ（ezetimibe）ezetimibe（エゼチミブ） もEUのSmPCでは同時服用でよい（米国の添付文書はエゼチミブ ezetimibe エゼチミブ（ezetimibe） ezetimibe（エゼチミブ） に一切言及しない）。
• ワルファリンは吸着による吸収低下ではなくビタミンK吸収の低下が問題で、対応は服用時刻をずらすことではなくINRの監視。
• 鼓腸flatulence 鼓腸（flatulence）flatulence（鼓腸） と便秘が最も多い副作用。プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） と比べて実際に増えるのは便秘と消化不良 dyspepsia (indigestion)消化不良（dyspepsia (indigestion)） dyspepsia (indigestion)（消化不良）。
• 禁忌は国で違う。 EUは過敏症と腸管・胆道の閉塞の2項目、米国はTG 500 mg/dL超・高TG血症hypertriglyceridemia 高TG血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高TG血症） 誘発性膵炎の既往・腸閉塞の既往の3項目。高TG血症hypertriglyceridemia 高TG血症（hypertriglyceridemia）hypertriglyceridemia（高TG血症） は米国では絶対禁忌 absolute contraindication絶対禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対禁忌）であって「相対的禁忌relative contraindication相対的禁忌（relative contraindication）relative contraindication（相対的禁忌）」ではない。