シクロスポリン

🧠 全体像：シクロスポリンA ciclosporin シクロスポリンA（ciclosporin） ciclosporin（シクロスポリンA） はcyclophilinという細胞質蛋白に結合してからカルシニューリン calcineurin カルシニューリン（calcineurin） calcineurin（カルシニューリン） を阻害する、カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） （CNI）の元祖である。狙いは一貫して「T細胞にIL-2IL-2（interleukin-2）遺伝子を発現させない」ことだが、同じCNIのタクロリムス tacrolimus タクロリムス（tacrolimus） tacrolimus（タクロリムス） とは結合する免疫親和性蛋白 immunophilin 免疫親和性蛋白（immunophilin） immunophilin（免疫親和性蛋白） （イムノフィリンimmunophilinイムノフィリン（immunophilin）immunophilin（イムノフィリン））が違うだけで最終地点は同じ。だから両者の対比は「機序は同じ、副作用の毛色が違う」という形で問われる。腎毒性はCNI共通の弱点であり、有効域が狭いため血中濃度モニタリング therapeutic drug monitoring (TDM) 血中濃度モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)） therapeutic drug monitoring (TDM)（血中濃度モニタリング） なしでは使えない。

薬効群の中での位置づけ

免疫抑制薬immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬） は「T細胞の活性化スイッチをどの段階で止めるか」で整理すると全体が一枚の図になる。

⭐ シクロスポリンAciclosporin シクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA） とタクロリムス tacrolimus タクロリムス（tacrolimus） tacrolimus（タクロリムス） の使い分けは「同じ標的、違う副作用」で覚える。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ciclosporin'>シクロスポリンA</span>が細胞内に入る"] --> B["細胞質のcyclophilinに結合"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclosporin'>シクロスポリン</span>-cyclophilin複合体が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='calcineurin'>カルシニューリン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatase'>脱リン酸化酵素</span>）を阻害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear factor of activated T cells'>NFAT</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dephosphorylation'>脱リン酸化</span>されず<br>細胞質にとどまる"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear factor of activated T cells'>NFAT</span>が核内へ移行できない"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interleukin-2'>IL-2</span>遺伝子の転写が起こらない"]
    F --> G["T細胞が活性化されず増殖・分化できない"]

💡 カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） は「IL-2を作らせない」薬であって、「IL-2に反応させない」薬ではない。 この一点がmTOR阻害薬 mTOR inhibitor mTOR阻害薬（mTOR inhibitor） mTOR inhibitor（mTOR阻害薬） （シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス））との違いのすべてで、シロリムスsirolimus シロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス） はIL-2が出たあとの増殖シグナル proliferative signal 増殖シグナル（proliferative signal） proliferative signal（増殖シグナル） を止める。

薬物動態

⭐ 有効域が狭い（narrow therapeutic index）ため、CYP3A4を介した相互作用が即座に毒性・拒絶反応transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection）transplant rejection（拒絶反応） につながる。 アゾール系抗真菌薬azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬）・マクロライド系抗菌薬macrolide antibioticマクロライド系抗菌薬（macrolide antibiotic）macrolide antibiotic（マクロライド系抗菌薬）・グレープフルーツジュースgrapefruit juice グレープフルーツジュース（grapefruit juice）grapefruit juice（グレープフルーツジュース） は濃度を上げ、リファンピシン・フェニトイン・セントジョーンズワートSt. John's wort セントジョーンズワート（St. John's wort）St. John's wort（セントジョーンズワート） は濃度を下げる。

適応

⚠️ 「ガイドラインが推奨している」と「承認された適応である」は別物である。 日本の電子添文（ネオーラル）が認めている効能又は効果は、臓器移植（腎・肝・心・肺・膵・小腸）の拒絶反応 transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection） transplant rejection（拒絶反応） 抑制／骨髄移植Bone-marrow transplantation 骨髄移植（Bone-marrow transplantation）Bone-marrow transplantation（骨髄移植） の拒絶反応 transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection） transplant rejection（拒絶反応） および移植片対宿主病graft-versus-host disease, GVHD移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病）の抑制／ベーチェット病Behçet disease ベーチェット病（Behçet disease）Behçet disease（ベーチェット病） （眼症状ocular symptoms (ocular manifestations) 眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)）ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状） のある場合）およびその他の非感染性 non-infectious 非感染性（non-infectious） non-infectious（非感染性） ぶどう膜炎／尋常性乾癬plaque psoriasis 尋常性乾癬（plaque psoriasis）plaque psoriasis（尋常性乾癬） （皮疹が全身の30%以上または難治性）・膿疱性乾癬pustular psoriasis膿疱性乾癬（pustular psoriasis）pustular psoriasis（膿疱性乾癬）・乾癬性紅皮症 erythroderma紅皮症（erythroderma） erythroderma（紅皮症）・乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）／再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）・赤芽球癆pure red cell aplasia赤芽球癆（pure red cell aplasia）pure red cell aplasia（赤芽球癆）／ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）(頻回再発frequent relapse 頻回再発（frequent relapse）frequent relapse（頻回再発） 型あるいはステロイド抵抗性 steroid-resistantステロイド抵抗性（steroid-resistant） steroid-resistant（ステロイド抵抗性）)／全身型重症筋無力症generalized myasthenia gravis全身型重症筋無力症（generalized myasthenia gravis）generalized myasthenia gravis（全身型重症筋無力症）／アトピー性皮膚炎atopic dermatitis, ADアトピー性皮膚炎（atopic dermatitis, AD）atopic dermatitis, AD（アトピー性皮膚炎）／細胞移植に伴う免疫反応の抑制である¹。⭐ 川崎病Kawasaki disease 川崎病（Kawasaki disease）Kawasaki disease（川崎病） の急性期は剤形で分かれる——この効能を持つのはネオーラル内用液10%だけで、10 mg・25 mg・50 mgのカプセル3剤の効能又は効果には挙がっていない¹。⚠️ これは日本の電子添文の記載であり、他国の承認範囲は確認していない。

難治性間質性膀胱炎（Hunner型）への経口投与

米国AUAの2022年ガイドラインは推奨16で、逐語に Oral cyclosporine A may be offered particularly for patients with Hunner lesions refractory to fulguration and/or triamcinolone.（経口シクロスポリンA ciclosporin シクロスポリンA（ciclosporin） ciclosporin（シクロスポリンA） を提示してよい。とくに焼灼 ablation 焼灼（ablation） ablation（焼灼） および／またはトリアムシノロン triamcinolone トリアムシノロン（triamcinolone） triamcinolone（トリアムシノロン） に抵抗性のHunner病変 Hunner lesion Hunner病変（Hunner lesion） Hunner lesion（Hunner病変） を有する患者には）と述べ、Option・Grade C としている⁴。⚠️ “may be offered” は “should be performed” ではない。 Option は「利益と危険・負担の釣り合いがほぼ等しいか不明であるため、実施するかを臨床医と患者の判断に委ねる」非指示的 nondirective 非指示的（nondirective） nondirective（非指示的） な格付けで、同ガイドラインの Standard・Recommendation より弱い。

💡 効くのは「膀胱に炎症病変がある型」である。 3施設の44例をまとめた後ろ向き研究 retrospective study 後ろ向き研究（retrospective study） retrospective study（後ろ向き研究） では、全体の奏効率 response rate 奏効率（response rate） response rate（奏効率） は59%だったが、Hunner病変Hunner lesion Hunner病変（Hunner lesion）Hunner lesion（Hunner病変） のある群では85%（29/34）、病変のない群では30%（3/10）と大きく開いた。さらにHunner病変 Hunner lesion Hunner病変（Hunner lesion） Hunner lesion（Hunner病変） 群の29例のうち6例が有害事象で中止しており、最終的な成功率は68%（23/34）になる⁴。⚠️ この数値は後ろ向き観察研究のもので、プラセボ対照placebo-controlled プラセボ対照（placebo-controlled）placebo-controlled（プラセボ対照） ではない。

⚠️ 有害事象の頻度が高い。 ペントサンポリ硫酸pentosan polysulfate ペントサンポリ硫酸（pentosan polysulfate）pentosan polysulfate（ペントサンポリ硫酸） を対照とした無作為化試験（本剤3 mg/kg/日 分2）では、6か月後に臨床的に意味のある改善を示したのが本剤群75%・対照群19%だった一方、有害事象の発現率は本剤群94%・対照群56%で、本剤群の重篤な有害事象3件は血圧上昇 elevated blood pressure 血圧上昇（elevated blood pressure） elevated blood pressure（血圧上昇） と血清クレアチニン serum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine） serum creatinine（血清クレアチニン） 上昇だった⁴。観察研究での有害事象発現率は30〜55%で、内訳は高血圧・歯肉増生gingival hyperplasia歯肉増生（gingival hyperplasia）gingival hyperplasia（歯肉増生）・顔面の多毛 hypertrichosis (excess hair growth) 多毛（hypertrichosis (excess hair growth)） hypertrichosis (excess hair growth)（多毛） ——この薬の代表的な副作用がそのまま現れる。

⚠️ 監視項目をガイドラインが名指ししている。 「本剤を服用する患者は、とくに腎機能と血圧について厳重な監視を受けるべきである」とし、監視プロトコルには肝毒性・高尿酸血症hyperuricemia高尿酸血症（hyperuricemia）hyperuricemia（高尿酸血症）・低マグネシウムmagnesiumマグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム）血症・血液学的異常・悪性腫瘍（とくに皮膚癌 skin cancer 皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌） とリンパ腫）のリスクも織り込むべきだとしている⁴。

用法・用量

適応で用量は大きく異なる。移植では導入期 induction phase 導入期（induction phase） induction phase（導入期） に高めの用量から開始し、トラフ値trough level トラフ値（trough level）trough level（トラフ値） を指標に減量していく。自己免疫疾患（乾癬・アトピー性皮膚炎atopic dermatitis, AD アトピー性皮膚炎（atopic dermatitis, AD）atopic dermatitis, AD（アトピー性皮膚炎） など）では2.5〜5 mg/kg/日を分割投与 divided dosing 分割投与（divided dosing） divided dosing（分割投与） し、腎機能・血圧を見ながら調整する。Sandimmun原末からNeoralなど生物学的同等性が保証されていない製剤への切り替えは、血中濃度が変動するため慎重に行う。実際の用量は適応・年齢・体重・腎肝機能・製剤で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

⚠️ 日本の電子添文（ネオーラル）の禁忌は、疾患ではなく「併用している薬」で立っている。¹ 4項目のうち3項目が併用薬の規定である。

• ⚠️ スタチンとの相互作用は「注意」ではなく禁忌の水準に達する薬がある。 本剤はOATP1B1などの輸送体を阻害してスタチンの血中濃度を上げ、ミオパチーmyopathyミオパチー（myopathy）myopathy（ミオパチー）・横紋筋融解症rhabdomyolysis 横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症） のリスクを高める。これはCYP3A4を介さない別経路の相互作用で、シンバスタチンsimvastatin シンバスタチン（simvastatin）simvastatin（シンバスタチン） などCYP3A4で代謝されるスタチンでは両経路が重なる。日本の電子添文はピタバスタチン（Cmax 6.6倍・AUCAUC（area under the curve） 4.6倍）とロスバスタチン rosuvastatin ロスバスタチン（rosuvastatin） rosuvastatin（ロスバスタチン） （Cmax 10.6倍・AUC 7.1倍）を併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌）に置いており、「注意」では済まない水準に達している¹
• ⚠️ CYP3A4阻害薬（アゾール系抗真菌薬azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬）・マクロライド系抗菌薬macrolide antibioticマクロライド系抗菌薬（macrolide antibiotic）macrolide antibiotic（マクロライド系抗菌薬）・グレープフルーツジュースgrapefruit juiceグレープフルーツジュース（grapefruit juice）grapefruit juice（グレープフルーツジュース））との併用は血中濃度を上げ腎毒性を増強する。 逆にCYP3A4誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） （リファンピシン・フェニトイン・セントジョーンズワートSt. John's wortセントジョーンズワート（St. John's wort）St. John's wort（セントジョーンズワート））は濃度を下げ拒絶反応 transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection） transplant rejection（拒絶反応） のリスクを高める
• ⚠️ タクロリムスtacrolimus タクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス） との併用は禁忌である（外用剤topical preparation 外用剤（topical preparation）topical preparation（外用剤） を除く）。同じカルシニューリン阻害薬 calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI） calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） どうしで、本剤の代謝が阻害されるうえ腎障害などの副作用が相互に増強される¹
• 慎重投与：腎機能低下例（腎毒性が上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） される）、コントロール不良の高血圧、悪性腫瘍の既往
• ⚠️ PUVAPUVA（psoralen plus ultraviolet A）療法を含む紫外線療法 phototherapy 紫外線療法（phototherapy） phototherapy（紫外線療法） との併用は皮膚癌 skin cancer 皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌） 発現のリスクを高めるため、やむを得ず併用するときは皮膚癌 skin cancer皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌）・前癌病変precancerous lesion 前癌病変（precancerous lesion）precancerous lesion（前癌病変） の有無を定期的に観察する¹
• 長期使用で皮膚癌 skin cancer皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌）・リンパ増殖性疾患lymphoproliferative diseases リンパ増殖性疾患（lymphoproliferative diseases）lymphoproliferative diseases（リンパ増殖性疾患） のリスクが上がる

副作用

まとめ

• カルシニューリン阻害薬calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI）calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） の元祖。cyclophilinに結合してカルシニューリン calcineurin カルシニューリン（calcineurin） calcineurin（カルシニューリン） を阻害し、NFATの核内移行 nuclear translocation 核内移行（nuclear translocation） nuclear translocation（核内移行） を止めてIL-2遺伝子の転写を止める。
• タクロリムスtacrolimus タクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス） とは「同じ標的・違う副作用」：シクロスポリンA ciclosporin シクロスポリンA（ciclosporin） ciclosporin（シクロスポリンA） は歯肉増殖 gingival overgrowth歯肉増殖（gingival overgrowth） gingival overgrowth（歯肉増殖）・多毛hypertrichosis (excess hair growth)多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛）・高血圧、タクロリムスtacrolimus タクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス） は耐糖能異常 impaired glucose tolerance耐糖能異常（impaired glucose tolerance） impaired glucose tolerance（耐糖能異常）・神経毒性が特徴的。
• 腎毒性はCNI共通の弱点で、有効域が狭くトラフ値 trough level トラフ値（trough level） trough level（トラフ値） （C0）またはC2値 C2 level (2-hour post-dose concentration) C2値（C2 level (2-hour post-dose concentration)） C2 level (2-hour post-dose concentration)（C2値） でのモニタリングが必須。
• CYP3A4阻害薬（アゾール系Azolesアゾール系（Azoles）Azoles（アゾール系）・マクロライド・グレープフルーツgrapefruitグレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ））で血中濃度が上昇し、CYP3A4誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） で低下する。narrow therapeutic indexゆえに相互作用がそのまま毒性・拒絶反応transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection）transplant rejection（拒絶反応） に直結する。
• OATP1B1阻害を介してスタチンの血中濃度も別経路で上げる。
• 移植拒絶graft rejection 移植拒絶（graft rejection）graft rejection（移植拒絶） 予防だけでなく、再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）・難治性アトピー性皮膚炎 atopic dermatitis, ADアトピー性皮膚炎（atopic dermatitis, AD） atopic dermatitis, AD（アトピー性皮膚炎）・ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）・ベーチェット病Behçet disease ベーチェット病（Behçet disease）Behçet disease（ベーチェット病） など自己免疫疾患にも広く使われる。日本の電子添文では川崎病Kawasaki disease 川崎病（Kawasaki disease）Kawasaki disease（川崎病） 急性期の効能を持つのは内用液10%だけで、カプセル3剤には無い。
• ⚠️ 禁忌は疾患ではなく併用薬で立っている（日本の電子添文）——タクロリムス tacrolimus タクロリムス（tacrolimus） tacrolimus（タクロリムス） （外用剤topical preparation 外用剤（topical preparation）topical preparation（外用剤） を除く）・ピタバスタチン・ロスバスタチンrosuvastatinロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン）・ボセンタンbosentanボセンタン（bosentan）bosentan（ボセンタン）・アリスキレン・ペマフィブラート fibrateフィブラート（fibrate） fibrate（フィブラート）、肝腎障害例でのコルヒチン colchicineコルヒチン（colchicine） colchicine（コルヒチン）、生ワクチン。スタチンとの相互作用は「注意」ではなく禁忌の水準に達するものがある。
• 間質性膀胱炎interstitial cystitis間質性膀胱炎（interstitial cystitis）interstitial cystitis（間質性膀胱炎）／膀胱痛症候群bladder pain syndrome膀胱痛症候群（bladder pain syndrome）bladder pain syndrome（膀胱痛症候群）では、焼灼ablation焼灼（ablation）ablation（焼灼）／トリアムシノロンtriamcinolone トリアムシノロン（triamcinolone）triamcinolone（トリアムシノロン） 注入に抵抗性のHunner病変 Hunner lesionHunner病変（Hunner lesion） Hunner lesion（Hunner病変）に対して経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） が AUA 2022 推奨16 で Option・Grade C とされる。奏効率response rate 奏効率（response rate）response rate（奏効率） はHunner病変 Hunner lesion Hunner病変（Hunner lesion） Hunner lesion（Hunner病変） の有無で85%と30%に分かれるが、有害事象の発現率が高く、腎機能・血圧の厳重な監視を要する。
• mTOR阻害薬mTOR inhibitor mTOR阻害薬（mTOR inhibitor）mTOR inhibitor（mTOR阻害薬） （シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス））との違いは「IL-2を作らせない（CsA）」vs「IL-2に反応させない（シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス））」。