免疫薬理学II(サイトカイン遺伝子発現阻害薬・5-ASA誘導体)

🧠 全体像：このページは「T細胞のスイッチをどこで止めるか」で覚える。 ①IL-2IL-2（interleukin-2）を作らせない（カルシニューリン阻害）・②IL-2で増殖させない（mTOR阻害）・③サイトカイン信号を伝えない（JAKJAK（Janus kinase）/PDE4）・④リンパ球を閉じ込める/MS薬・⑤腸粘膜で炎症を抑える5-ASA。

⭐シクロスポリンcyclosporinシクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン）/タクロリムスtacrolimus タクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス） は「IL-2転写↓」、シロリムスsirolimus シロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス） は「IL-2への反応/増殖↓」の違いが超重要。

カルシニューリン阻害薬：IL-2遺伝子発現を止める

NFATNFAT（nuclear factor of activated T cells）活性化↓ → IL-2転写↓ → T細胞活性化↓

• シクロスポリンAciclosporinシクロスポリンA（ciclosporin）ciclosporin（シクロスポリンA） — シクロフィリンcyclophilin シクロフィリン（cyclophilin）cyclophilin（シクロフィリン） に結合→カルシニューリン阻害｜適応：移植拒絶 graft rejection 移植拒絶（graft rejection） graft rejection（移植拒絶） 予防・重症自己免疫疾患
  • ⚠️腎毒性・高血圧・歯肉増殖gingival overgrowth歯肉増殖（gingival overgrowth）gingival overgrowth（歯肉増殖）・多毛hypertrichosis (excess hair growth)多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛）：腎毒性は急性クレアチニン上昇として現れ用量減量で可逆的なことが多いが慢性腎臓病 chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD） chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） に進展しうる。歯肉増殖gingival overgrowth歯肉増殖（gingival overgrowth）gingival overgrowth（歯肉増殖）・多毛hypertrichosis (excess hair growth) 多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛） はタクロリムス tacrolimus タクロリムス（tacrolimus） tacrolimus（タクロリムス） より頻度が高い¹
  • ⚠️CYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）で代謝されるため、アゾール系抗真菌薬azole antifungals アゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬） などの併用やグレープフルーツジュース grapefruit juice グレープフルーツジュース（grapefruit juice） grapefruit juice（グレープフルーツジュース） で血中濃度が上昇し中毒域 toxic range 中毒域（toxic range） toxic range（中毒域） に達しうる。治療薬物モニタリングtherapeutic drug monitoring (TDM) 治療薬物モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)）therapeutic drug monitoring (TDM)（治療薬物モニタリング） が必須¹
  • ⚠️⚠️ シクロスポリンcyclosporin シクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン） の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は「製剤ごとに違い、しかも製剤間で入れ替えられない」。 米国には2つの経口製剤があり、Neoral（マイクロエマルジョン製剤＝MODIFIED）は Sandimmune（旧来の製剤）より生体利用率 bioavailability 生体利用率（bioavailability） bioavailability（生体利用率） が高い。Neoralの枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は逐語で「Neoral と Sandimmune は生物学的に同等ではなく、医師medical doctor 医師（medical doctor）medical doctor（医師） の監督なしに互換的に用いることはできない」「同じトラフ濃度 trough concentration トラフ濃度（trough concentration） trough concentration（トラフ濃度） に対して、シクロスポリンcyclosporin シクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン） の曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） は Sandimmune より Neoral のほうが大きい」と述べる²。Sandimmune側の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は4本立て（使用上の推奨／副腎皮質ステロイドとの併用／不適切な切替え set-shifting 切替え（set-shifting） set-shifting（切替え） の危険／血中濃度の監視）という別の構成で、逐語で「25 mg どうし・100 mg どうしを mg 単位で置き換えて同じ1日総量にしてはならない。不適切な切替え set-shifting 切替え（set-shifting） set-shifting（切替え） は曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） の増加（有害反応adverse effect 有害反応（adverse effect）adverse effect（有害反応） の危険）または低下（効果の減弱）を招きうる」と述べる³。💡 同じ有効成分 active ingredient 有効成分（active ingredient） active ingredient（有効成分） でも製剤が違えば別の薬として扱う——これは吸収が「erratic（一定しない）」な旧製剤と、それを改良した製剤が併存しているために生じた規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） である。
• タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス） — FKBPに結合→カルシニューリン阻害｜適応：移植拒絶 graft rejection 移植拒絶（graft rejection） graft rejection（移植拒絶） 予防・アトピー性皮膚炎atopic dermatitis, ADアトピー性皮膚炎（atopic dermatitis, AD）atopic dermatitis, AD（アトピー性皮膚炎）外用
  • ⚠️腎毒性・神経毒性・糖尿病：シクロスポリン cyclosporin シクロスポリン（cyclosporin） cyclosporin（シクロスポリン） と同様CYP3A4で代謝されアゾール系抗真菌薬 azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals） azole antifungals（アゾール系抗真菌薬）・グレープフルーツgrapefruit グレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ） で血中濃度が上昇しうる。歯肉増殖gingival overgrowth歯肉増殖（gingival overgrowth）gingival overgrowth（歯肉増殖）・多毛hypertrichosis (excess hair growth) 多毛（hypertrichosis (excess hair growth)）hypertrichosis (excess hair growth)（多毛） はシクロスポリン cyclosporin シクロスポリン（cyclosporin） cyclosporin（シクロスポリン） より頻度が低い¹
  • ⚠️⚠️ タクロリムスtacrolimus タクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス） の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は「全身投与」と「外用」で別物である。 全身投与（PROGRAF）は逐語「WARNING: MALIGNANCIES AND SERIOUS INFECTIONS」の1本で、重篤な感染症と悪性腫瘍が入院や死亡につながりうると述べる⁴。外用軟膏 ointment 軟膏（ointment） ointment（軟膏） の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は表題そのものが「外用カルシニューリン阻害薬topical calcineurin inhibitor 外用カルシニューリン阻害薬（topical calcineurin inhibitor）topical calcineurin inhibitor（外用カルシニューリン阻害薬） の長期安全性 long-term safety 長期安全性（long-term safety） long-term safety（長期安全性） は確立していない」で、①因果関係 bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship） bidirectional causal relationship（因果関係） は確立していないが皮膚癌 skin cancer皮膚癌（skin cancer） skin cancer（皮膚癌）・リンパ腫といった悪性腫瘍がまれに報告されていること、②年齢を問わず連用を避け、アトピー性皮膚炎atopic dermatitis, AD アトピー性皮膚炎（atopic dermatitis, AD）atopic dermatitis, AD（アトピー性皮膚炎） の病変部に限って塗ること、③2歳未満には適応がなく、2〜15歳には0.03%製剤のみが適応をもつことを求める⁵。💡 外用の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） の根拠は「危険が証明された」ことではなく「長期の安全性が分かっていない」ことで、文書自身が因果関係 bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship） bidirectional causal relationship（因果関係） の未確立を明記している。この違いを潰して「外用でも癌になる」と覚えない。
• 💡覚え方：シクロスポリンcyclosporinシクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン） = シクロフィリンcyclophilinシクロフィリン（cyclophilin）cyclophilin（シクロフィリン）、タクロリムスtacrolimusタクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス） = FKBP。どちらも最後はカルシニューリン阻害→IL-2↓。

mTOR阻害薬：IL-2反応後の増殖を止める

• シロリムスsirolimusシロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス） — FKBPに結合→mTOR阻害｜IL-2で刺激されたT細胞増殖を阻害｜適応：13歳以上の腎移植における拒絶反応 transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection） transplant rejection（拒絶反応） の予防・リンパ脈管筋腫症lymphangioleiomyomatosis (LAM) リンパ脈管筋腫症（lymphangioleiomyomatosis (LAM)）lymphangioleiomyomatosis (LAM)（リンパ脈管筋腫症） （LAM）・薬剤溶出ステントdrug-eluting stent薬剤溶出ステント（drug-eluting stent）drug-eluting stent（薬剤溶出ステント）
  • ⚠️骨髄抑制・脂質異常・創傷治癒遅延（リンパ嚢腫 cyst嚢腫（cyst） cyst（嚢腫）・切開ヘルニアなど）に加え、間質性肺炎pneumonitis間質性肺炎（pneumonitis）pneumonitis（間質性肺炎）もmTOR阻害薬 mTOR inhibitor mTOR阻害薬（mTOR inhibitor） mTOR inhibitor（mTOR阻害薬） に共通する有害事象として報告されている⁶
  • ⚠️⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） の表題に「肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）・肺移植lung transplantation 肺移植（lung transplantation）lung transplantation（肺移植） には推奨しない」が入っている。 免疫抑制に伴う感染症・悪性腫瘍のリスクに加え、逐語で肝移植liver transplantation 肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植） では過剰死亡・移植片graft 移植片（graft）graft（移植片） 喪失・肝動脈血栓症hepatic artery thrombosis肝動脈血栓症（hepatic artery thrombosis）hepatic artery thrombosis（肝動脈血栓症）（タクロリムスtacrolimus タクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス） 併用下で過剰死亡と移植片 graft 移植片（graft） graft（移植片） 喪失、シクロスポリンcyclosporin シクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン） またはタクロリムス tacrolimus タクロリムス（tacrolimus） tacrolimus（タクロリムス） 併用下で肝動脈血栓症 hepatic artery thrombosis 肝動脈血栓症（hepatic artery thrombosis） hepatic artery thrombosis（肝動脈血栓症） が増加し、大半が移植後30日以内で多くが移植片 graft 移植片（graft） graft（移植片） 喪失または死亡に至った）、肺移植lung transplantation 肺移植（lung transplantation）lung transplantation（肺移植） では気管支吻合部 anastomosis 吻合部（anastomosis） anastomosis（吻合部） 離開 separation (dehiscence)離開（separation (dehiscence)） separation (dehiscence)（離開）（大半が致死的）が挙げられている⁷。💡 創傷治癒遅延という一般的な有害事象が、吻合部anastomosis 吻合部（anastomosis）anastomosis（吻合部） という「治らないと命に関わる場所」で現れた形として読むと機序と警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） がつながる。⚠️ 腎移植の適応が13歳以上である点も、小児の設問で狙われる。
  • 💡カルシニューリン阻害薬 calcineurin inhibitor, CNI カルシニューリン阻害薬（calcineurin inhibitor, CNI） calcineurin inhibitor, CNI（カルシニューリン阻害薬） と違い、IL-2産生ではなくIL-2への反応を止める
• エベロリムスeverolimusエベロリムス（everolimus）everolimus（エベロリムス） — シロリムスsirolimus シロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス） の誘導体。同じくFKBP経由でmTOR阻害｜移植領域と腫瘍領域で別の製品として承認されている
  • ⚠️ 同じ有効成分 active ingredient 有効成分（active ingredient） active ingredient（有効成分） でも、製品（適応領域）によって枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） の有無が違う。 移植用のZortressは逐語「WARNING: MALIGNANCIES and SERIOUS INFECTIONS; KIDNEY GRAFT THROMBOSIS; NEPHROTOXICITY; and MORTALITY IN HEART TRANSPLANTATION」の4本立てで、感染症・悪性腫瘍に加えて腎動静脈血栓による移植片 graft 移植片（graft） graft（移植片） 喪失まで挙げる。一方、腫瘍用のAfinitorには枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） が無い⁸。💡 「この薬には枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） がある／ない」は薬効成分ではなく製品の属性である。

サイトカインシグナル/炎症性サイトカイン産生を止める

• トファシチニブtofacitinibトファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ） — JAK1JAK1（Janus kinase 1）/JAK3JAK3（Janus kinase 3）阻害→サイトカインシグナル遮断｜適応：RA・乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）・潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎）
  • ⚠️感染症（帯状疱疹）・血栓・脂質異常
  • ⚠️ORAL Surveillance試験を受け、米国FDAFDA（Food and Drug Administration）はMACE・悪性腫瘍・血栓症・全死亡all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡） 増加の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） を追加し他の治療選択 therapeutic options 治療選択（therapeutic options） therapeutic options（治療選択） 肢を検討した上での使用を求めた⁹。EUEU（European Union）のEMAは2022年、JAK阻害薬5剤（トファシチニブtofacitinibトファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ）・バリシチニブbaricitinibバリシチニブ（baricitinib）baricitinib（バリシチニブ）・ウパダシチニブupadacitinibウパダシチニブ（upadacitinib）upadacitinib（ウパダシチニブ）・アブdeerfly アブ（deerfly）deerfly（アブ） ロシチニブ・フィルゴチニブ）について65歳以上・心血管危険因子cardiovascular risk factor心血管危険因子（cardiovascular risk factor）cardiovascular risk factor（心血管危険因子）・喫煙（既往含む）・悪性腫瘍リスクが高い患者では他に適切な治療が無い場合に限り使用するという条件付き制限を勧告し、対象疾患target disease 対象疾患（target disease）target disease（対象疾患） をRA・乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）・若年性特発性関節炎juvenile idiopathic arthritis, JIA若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）juvenile idiopathic arthritis, JIA（若年性特発性関節炎）・体軸性脊椎関節炎axial spondyloarthritis体軸性脊椎関節炎（axial spondyloarthritis）axial spondyloarthritis（体軸性脊椎関節炎）・潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎）・アトピー性皮膚炎atopic dermatitis, ADアトピー性皮膚炎（atopic dermatitis, AD）atopic dermatitis, AD（アトピー性皮膚炎）・円形脱毛症alopecia areata 円形脱毛症（alopecia areata）alopecia areata（円形脱毛症） とした¹⁰
• アプレミラストapremilastアプレミラスト（apremilast）apremilast（アプレミラスト） — PDE4阻害→cAMPcAMP（cyclic adenosine monophosphate）↑→炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） ↓｜適応：乾癬・乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）・Behçet病Behçet diseaseBehçet病（Behçet disease）Behçet disease（Behçet病）
  • ⚠️消化器症状・体重減少・抑うつ

MS/自己免疫の免疫調節薬

• フィンゴリモドfingolimodフィンゴリモド（fingolimod）fingolimod（フィンゴリモド） — S1P受容体調節→リンパ球をリンパ節に閉じ込める｜適応：再発寛解型 relapsing-remitting再発寛解型（relapsing-remitting） relapsing-remitting（再発寛解型）MS
  • ⚠️初回徐脈first-dose bradycardia初回徐脈（first-dose bradycardia）first-dose bradycardia（初回徐脈）・黄斑浮腫macular edema黄斑浮腫（macular edema）macular edema（黄斑浮腫）・感染
• グラチラマーglatiramerグラチラマー（glatiramer）glatiramer（グラチラマー） — ミエリン塩基性蛋白myelin basic protein (MBP) ミエリン塩基性蛋白（myelin basic protein (MBP)）myelin basic protein (MBP)（ミエリン塩基性蛋白） に似た合成ペプチド synthetic peptide合成ペプチド（synthetic peptide） synthetic peptide（合成ペプチド）→制御性/抗炎症性anti-inflammatory 抗炎症性（anti-inflammatory）anti-inflammatory（抗炎症性） T細胞へシフト｜適応：再発寛解型 relapsing-remitting 再発寛解型（relapsing-remitting） relapsing-remitting（再発寛解型） MS
• クロロキンchloroquineクロロキン（chloroquine）chloroquine（クロロキン） — 抗マラリア薬antimalarial drug 抗マラリア薬（antimalarial drug）antimalarial drug（抗マラリア薬） だが、自己免疫では抗原提示/TLR関連の免疫調節｜適応：RA・SLEなど
  • ⚠️網膜症retinopathy網膜症（retinopathy）retinopathy（網膜症）（眼科フォロー）

5-ASA誘導体：腸粘膜で局所抗炎症（IBD）

💡 5-ASA（5-アミノサリチル酸5-aminosalicylic acid 5-アミノサリチル酸（5-aminosalicylic acid）5-aminosalicylic acid（5-アミノサリチル酸） ＝メサラジン mesalazineメサラジン（mesalazine） mesalazine（メサラジン））は全身に効かせる薬ではなく、腸粘膜に「届いた場所で」効く薬である。 だから設計上の勝負どころは受容体でも代謝でもなく、どこで放出させるかになる。放出の仕組みは大きく3通りで、しかも同じメサラジン mesalazine メサラジン（mesalazine） mesalazine（メサラジン） でも製剤ごとに米国で承認されている適応が違う。

⚠️ 「5-ASAは潰瘍性大腸炎 ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC） ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） に使う薬」で止めると、製剤ごとの承認範囲の違いを落とす。 同じメサラジン mesalazine メサラジン（mesalazine） mesalazine（メサラジン） でもPentasa型は寛解「維持」が米国の適応に入っておらず、Lialda型は入っている。オルサラジンにいたっては維持だけで、しかもスルファサラジン sulfasalazine スルファサラジン（sulfasalazine） sulfasalazine（スルファサラジン） 不耐という前提条件が付く。

• メサラジンmesalazineメサラジン（mesalazine）mesalazine（メサラジン） — 5-ASA：腸粘膜で局所抗炎症 topical anti-inflammatory 局所抗炎症（topical anti-inflammatory） topical anti-inflammatory（局所抗炎症） ｜適応：潰瘍性大腸炎 ulcerative colitis, UC潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC） ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎）・軽〜中等症Crohn病
  • 💡 機序は完全には解明されていないが、添付文書は結腸上皮細胞に対する局所的な抗炎症作用と記述し、潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） で亢進しているアラキドン酸代謝 arachidonic acid metabolism アラキドン酸代謝（arachidonic acid metabolism） arachidonic acid metabolism（アラキドン酸代謝） （シクロオキシゲナーゼ経路Cyclooxygenase pathway シクロオキシゲナーゼ経路（Cyclooxygenase pathway）Cyclooxygenase pathway（シクロオキシゲナーゼ経路） ＝プロスタノイド prostanoidプロスタノイド（prostanoid） prostanoid（プロスタノイド）、リポキシゲナーゼ経路Lipoxygenase pathway リポキシゲナーゼ経路（Lipoxygenase pathway）Lipoxygenase pathway（リポキシゲナーゼ経路） ＝ロイコトリエン leukotrieneロイコトリエン（leukotriene） leukotriene（ロイコトリエン））を抑えることを想定している¹²
  • ⚠️ FDA承認は潰瘍性大腸炎 ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC） ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） の寛解導入・維持で、Crohn病での使用は手術後の再発予防などに限られる適応外使用 off-label適応外使用（off-label） off-label（適応外使用）である¹³
• スルファサラジンsulfasalazineスルファサラジン（sulfasalazine）sulfasalazine（スルファサラジン） — 腸内細菌で5-ASA＋スルファピリジン sulfapyridineスルファピリジン（sulfapyridine） sulfapyridine（スルファピリジン）に分解｜適応：潰瘍性大腸炎 ulcerative colitis, UC潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC） ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎）・RA
  • ⚠️葉酸欠乏・溶血・男性不妊male infertility男性不妊（male infertility）male infertility（男性不妊）
  • 💡RAで効くのは主にスルファピリジンsulfapyridine スルファピリジン（sulfapyridine）sulfapyridine（スルファピリジン） 側、UCでは5-ASA側と考えると覚えやすい
  • 💡アゾ結合azo bond アゾ結合（azo bond）azo bond（アゾ結合） により大腸細菌のアゾ還元酵素 azoreductase アゾ還元酵素（azoreductase） azoreductase（アゾ還元酵素） で分解されるまで吸収されないため近位結腸 proximal colon 近位結腸（proximal colon） proximal colon（近位結腸） 〜直腸でのみ放出される（他の5-ASA製剤 5-aminosalicylate 5-ASA製剤（5-aminosalicylate） 5-aminosalicylate（5-ASA製剤） と放出部位が異なる）¹³
  • ⚠️ スルホンアミドアレルギーsulfonamide allergy スルホンアミドアレルギー（sulfonamide allergy）sulfonamide allergy（スルホンアミドアレルギー） との関係は「非抗菌性スルホンアミドnon-antimicrobial sulfonamides 非抗菌性スルホンアミド（non-antimicrobial sulfonamides）non-antimicrobial sulfonamides（非抗菌性スルホンアミド） だから安全」で片付けられない。 スルホンアミド系sulfonamides スルホンアミド系（sulfonamides）sulfonamides（スルホンアミド系） 薬の交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） は2段構えで、抗菌性どうしの交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） の危険は高く、抗菌性と非抗菌性（利尿薬・スルホニル尿素薬sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬）・COX-2COX-2（cyclooxygenase-2）阻害薬など）のあいだの危険は低い。ところがスルファサラジンsulfasalazine スルファサラジン（sulfasalazine）sulfasalazine（スルファサラジン） は腸内細菌によってスルファピリジン sulfapyridine スルファピリジン（sulfapyridine） sulfapyridine（スルファピリジン） ＝抗菌性スルホンアミド antimicrobial sulfonamides 抗菌性スルホンアミド（antimicrobial sulfonamides） antimicrobial sulfonamides（抗菌性スルホンアミド） に分解されるため、この2分法では抗菌性の側に置かれる。だから「スルファサラジンsulfasalazine スルファサラジン（sulfasalazine）sulfasalazine（スルファサラジン） は非抗菌性だから交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） しない」という覚え方は成り立たない。構造上の鍵（N1位の複素環・N4位のアリールアミン）と根拠の中身は正本の→Core51：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：スルホンアミドアレルギー sulfonamide allergyスルホンアミドアレルギー（sulfonamide allergy） sulfonamide allergy（スルホンアミドアレルギー）にまとめてある。
  • ⚠️ 5-ASA系薬剤はTPMTを阻害する。 アザチオプリンazathioprine アザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン） の米国添付文書は逐語で「アミノサリチル酸 salicylic acid サリチル酸（salicylic acid） salicylic acid（サリチル酸） 誘導体（スルファサラジンsulfasalazineスルファサラジン（sulfasalazine）sulfasalazine（スルファサラジン）、メサラジンmesalazineメサラジン（mesalazine）mesalazine（メサラジン）、オルサラジン）がTPMT酵素を阻害するという in vitro の根拠があり、これらとの併用は慎重に行うべきである」と述べる¹⁶。💡 炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患） ではアザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）と5-ASAが同時に処方されることが多いので、骨髄抑制の危険因子として押さえておく（チオプリン側は→B28：免疫薬理学 immunopharmacology 免疫薬理学（immunopharmacology） immunopharmacology（免疫薬理学） I）。

⭐ 高頻度ポイント：シクロスポリンcyclosporin シクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン） ＝シクロフィリン cyclophilinシクロフィリン（cyclophilin） cyclophilin（シクロフィリン）、タクロリムスtacrolimus タクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス） ＝FKBP、どちらもカルシニューリン阻害→IL-2転写↓。⚠️シクロスポリンcyclosporin シクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン） の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は製剤ごとに別で、NeoralとSandimmuneは互換に使えない。⚠️タクロリムスtacrolimus タクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス） の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） も全身投与（悪性腫瘍と重篤な感染症）と外用（長期安全性long-term safety 長期安全性（long-term safety）long-term safety（長期安全性） が未確立）で別物。シロリムスsirolimus シロリムス（sirolimus）sirolimus（シロリムス） ＝FKBPだがmTOR阻害→IL-2反応/増殖↓、⚠️枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） に「肝移植liver transplantation肝移植（liver transplantation）liver transplantation（肝移植）・肺移植lung transplantation 肺移植（lung transplantation）lung transplantation（肺移植） には推奨しない」（肝動脈血栓症hepatic artery thrombosis肝動脈血栓症（hepatic artery thrombosis）hepatic artery thrombosis（肝動脈血栓症）・気管支吻合部 anastomosis 吻合部（anastomosis） anastomosis（吻合部） 離開 separation (dehiscence)離開（separation (dehiscence)） separation (dehiscence)（離開））が入る。エベロリムスeverolimus エベロリムス（everolimus）everolimus（エベロリムス） は移植用のZortressに枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） があり腫瘍用のAfinitorには無い。トファシチニブtofacitinib トファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ） ＝JAK阻害、アプレミラストapremilast アプレミラスト（apremilast）apremilast（アプレミラスト） ＝PDE4阻害。フィンゴリモドfingolimod フィンゴリモド（fingolimod）fingolimod（フィンゴリモド） ＝S1Pでリンパ球をリンパ節に閉じ込める（初回徐脈first-dose bradycardia初回徐脈（first-dose bradycardia）first-dose bradycardia（初回徐脈））。5-ASA：放出部位で製剤を分ける——pH依存（回腸末端terminal ileum 回腸末端（terminal ileum）terminal ileum（回腸末端） から）・時間依存（小腸から）・アゾ結合azo bond アゾ結合（azo bond）azo bond（アゾ結合） （大腸細菌が切るので近位結腸 proximal colon 近位結腸（proximal colon） proximal colon（近位結腸） から）。スルファサラジンsulfasalazine スルファサラジン（sulfasalazine）sulfasalazine（スルファサラジン） は5-ASA＋スルファピリジン sulfapyridineスルファピリジン（sulfapyridine） sulfapyridine（スルファピリジン）で、⚠️スルファピリジンsulfapyridine スルファピリジン（sulfapyridine）sulfapyridine（スルファピリジン） が抗菌性スルホンアミド antimicrobial sulfonamides 抗菌性スルホンアミド（antimicrobial sulfonamides） antimicrobial sulfonamides（抗菌性スルホンアミド） なので交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） の議論では抗菌性の側に置かれる。⚠️5-ASAはTPMTを阻害するのでアザチオプリン azathioprine アザチオプリン（azathioprine） azathioprine（アザチオプリン） 併用は慎重に。

📋 まとめ表