オザニモド

🧠 全体像：オザニモド ozanimod オザニモド（ozanimod） ozanimod（オザニモド） はフィンゴリモドfingolimodフィンゴリモド（fingolimod）fingolimod（フィンゴリモド）と同じS1P受容体調節薬S1P receptor modulatorS1P受容体調節薬（S1P receptor modulator）S1P receptor modulator（S1P受容体調節薬）だが、標的をS1P1・S1P5サブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） に絞り込んだ「第2世代」にあたる。フィンゴリモドfingolimod フィンゴリモド（fingolimod）fingolimod（フィンゴリモド） がS1P1〜5の複数サブタイプ Subtype サブタイプ（Subtype） Subtype（サブタイプ） に作用し全例に初回投与時6時間の院内モニタリングを課すのに対し、オザニモドozanimod オザニモド（ozanimod）ozanimod（オザニモド） は7日間の外来での自己漸増で心拍数への影響を鈍らせ、6時間の初回投与時観察を心疾患のリスクを持つ患者だけに限定できる——この運用面の違いが、同じ機序の中での2剤の使い分けの核心になる。2021年5月には中等症〜重症の活動期 active phase 活動期（active phase） active phase（活動期） 潰瘍性大腸炎 ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC） ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） にも米国で適応が追加されており、多発性硬化症multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症） 以外の適応を持つS1P受容体調節薬 S1P receptor modulator S1P受容体調節薬（S1P receptor modulator） S1P receptor modulator（S1P受容体調節薬） でもある¹。

⚠️ 「初回投与時モニタリング不要」と丸ごと覚えない。 心電図と6時間観察の課され方は3極で違う。

日本の電子添文はさらに警告 warnings警告（warnings） warnings（警告） 1.2 で、循環器を専門とする医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） と連携するなど適切な処置が行える管理下で投与を開始することを求めている⁴。

薬効群の中での位置づけ

⭐ S1P受容体調節薬S1P receptor modulator S1P受容体調節薬（S1P receptor modulator）S1P receptor modulator（S1P受容体調節薬） は「サブタイプSubtype サブタイプ（Subtype）Subtype（サブタイプ） 選択性を高めるほど、初回投与時の心血管系 cardiovascular 心血管系（cardiovascular） cardiovascular（心血管系） モニタリングが簡略化される」という進化の流れを持つ薬効群。 非選択的なフィンゴリモド fingolimod フィンゴリモド（fingolimod） fingolimod（フィンゴリモド） から、選択性を高めたオザニモド ozanimodオザニモド（ozanimod） ozanimod（オザニモド）・エトラシモドetrasimod エトラシモド（etrasimod）etrasimod（エトラシモド） へ進むにつれ、外来での導入が容易になっている。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ozanimod'>オザニモド</span>が肝で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span><br>（CC112273など）に変換される"] --> B["リンパ球表面のS1P1・S1P5<br>受容体に結合"]
    B --> C["S1P1受容体が細胞内へ<br>取り込まれ分解される"]
    C --> D["リンパ球がリンパ節から<br>脱出できず閉じ込められる"]
    D --> E["末梢循環中のリンパ球が減少"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal mucosa'>腸管粘膜</span>・中枢神経系への<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoreactive lymphocyte'>自己反応性リンパ球</span>の浸潤が減る"]
    B -.->|"心筋のS1P1受容体にも作用"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dose escalation'>用量漸増</span>中の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Decelerations'>一過性徐脈</span>"]

💡 7日間の漸増スケジュールそのものが徐脈対策。 フィンゴリモドfingolimod フィンゴリモド（fingolimod）fingolimod（フィンゴリモド） が単回の通常用量投与で急激なS1P1刺激を起こすのに対し、オザニモドozanimod オザニモド（ozanimod）ozanimod（オザニモド） は低用量から4日・3日と段階的に増やすことで心拍数への影響を鈍らせている。米国の添付文書によれば、0.23 mgの初回投与後の心拍数の平均低下は1日目の5時間目が最大で1.2/分（多発性硬化症multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症） 試験）・0.7/分（潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） 試験）にとどまり、6時間目にはほぼベースラインへ戻る。40/分を下回る心拍数は観察されていない²。逆に、漸増せずに開始すると心拍数の低下はこれより大きくなる——だから漸増の遵守そのものが安全対策である²⁴。

薬物動態

適応

⚠️ 適応は3極でそろっていない。国を書かずに「オザニモドozanimod オザニモド（ozanimod）ozanimod（オザニモド） の適応は」と言わない。

⭐ 日本ではオザニモド ozanimod オザニモド（ozanimod） ozanimod（オザニモド） は潰瘍性大腸炎 ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC） ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） の薬であって、多発性硬化症multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症） の薬ではない。 国内の効能又は効果は「中等症から重症の潰瘍性大腸炎 ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC） ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） の治療（既存治療で効果不十分な場合に限る）」の1つだけである⁴。

米国のAGAAGA（androgenetic alopecia）ガイドラインは、高度治療advanced therapy 高度治療（advanced therapy）advanced therapy（高度治療） 未使用の中等症〜重症潰瘍性大腸炎 ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC） ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） ではオザニモド ozanimod オザニモド（ozanimod） ozanimod（オザニモド） をインフリキシマブinfliximabインフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ）・ベドリズマブvedolizumabベドリズマブ（vedolizumab）vedolizumab（ベドリズマブ）・エトラシモドetrasimodエトラシモド（etrasimod）etrasimod（エトラシモド）・ウパダシチニブupadacitinibウパダシチニブ（upadacitinib）upadacitinib（ウパダシチニブ）・リサンキズマブrisankizumabリサンキズマブ（risankizumab）risankizumab（リサンキズマブ）・グセルクマブguselkumabグセルクマブ（guselkumab）guselkumab（グセルクマブ）と並ぶ高有効性薬に置く。⚠️ ところが高度治療の使用歴がある例、とくに抗TNFTNF（tumour necrosis factor）製剤の使用歴がある例では、同じガイドラインがオザニモド ozanimod オザニモド（ozanimod） ozanimod（オザニモド） をアダリムマブadalimumabアダリムマブ（adalimumab）adalimumab（アダリムマブ）・ベドリズマブvedolizumabベドリズマブ（vedolizumab）vedolizumab（ベドリズマブ）・エトラシモドetrasimod エトラシモド（etrasimod）etrasimod（エトラシモド） とともに低有効性薬の側に置き、高有効性薬をトファシチニブtofacitinibトファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ）・ウパダシチニブupadacitinibウパダシチニブ（upadacitinib）upadacitinib（ウパダシチニブ）・ウステキヌマブustekinumabウステキヌマブ（ustekinumab）ustekinumab（ウステキヌマブ）の3剤に絞り込む⁵。同じ薬が前治療歴 prior lines of therapy 前治療歴（prior lines of therapy） prior lines of therapy（前治療歴） によって区分ごと入れ替わる。

⭐ どちらの推奨も「高有効性薬または中等度有効性薬を、低有効性薬より用いる」という選言の弱い推奨（提案）で、エビデンスの確実性は低である。 「高有効性薬だから第一選択」と読まない⁵。

💡 オザニモドozanimod オザニモド（ozanimod）ozanimod（オザニモド） が既往例で下がる根拠は、寛解導入の成績が前治療の本数で落ちることにある。 同ガイドラインが引く第3相試験では、寛解導入の達成率が生物学的製剤未使用例で23%（プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 7%）、1剤既往例で17%（同8%）であるのに対し、2剤以上の既往例では4%対3%でプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） と差が無かった。ただし52週時点の寛解達成については未使用例・1剤既往例・2剤以上既往例で同程度で、いずれもプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） を上回っている——ガイドラインはここから、低有効性の区分に入る薬では多数の前治療失敗例で効果の判定までにより長い投与期間を要しうると述べている⁵。

用法・用量

7日間かけて漸増する：1〜4日目は0.23 mg、5〜7日目は0.46 mg、8日目以降は維持用量 maintenance dose 維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量） 0.92 mgを1日1回経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する²³⁴。

⚠️ 休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） が一定期間を超えたら、漸増からやり直す。 投与開始後14日以内に1日以上、15〜28日の間に7日を超えて連続、28日を経過した後に14日を超えて連続して休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） した場合は、0.23 mgから再開して同じ漸増を行う。これより短い休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） なら次回分から予定どおり続ける³⁴。

⚠️ 軽度〜中等度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） （Child-Pugh A・B）の扱いは日本だけ一段厳しい。 米国・EUは漸増を完了したうえで維持用量 maintenance dose 維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量） 0.92 mgを2日に1回へ減らすとするのに対し²³、日本の電子添文は 7.3 で「投与しないことが望ましい」とし、やむを得ず投与する場合にのみ同じ隔日投与 alternate-day dosing 隔日投与（alternate-day dosing） alternate-day dosing（隔日投与） を認めている⁴。

日本の電子添文は 7.4 で、投与開始12週時点で治療反応が得られなければ他の治療への切り替えを考慮することも求めている⁴。実際の用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

⚠️ 禁忌の一覧は国ごとに違う。 米国が4項目、EUが8項目、日本が8項目（2.1〜2.8）だが、3極すべてに載っているのは心血管系 cardiovascular 心血管系（cardiovascular） cardiovascular（心血管系） の2項目だけである。「オザニモドozanimod オザニモド（ozanimod）ozanimod（オザニモド） の禁忌は◯つ」と国を書かずに書かない。

⚠️ 米国の添付文書に「禁忌の記載がない」項目は、その薬に危険が無いという意味ではない。 米国では、感染症は 5.1、胎児へのリスクは 5.5、Child-Pugh C は 8.6（「推奨しない」）に置かれ、過敏症（発疹・蕁麻疹）は副作用の項に記載されている²。置かれている節が違うだけで、内容が欠けているとは限らない。

• ⚠️ 黄斑浮腫macular edema黄斑浮腫（macular edema）macular edema（黄斑浮腫）のリスクがあり、投与開始前の眼底検査 fundus examination (fundoscopy) 眼底検査（fundus examination (fundoscopy)） fundus examination (fundoscopy)（眼底検査） （黄斑を含む）と、糖尿病・ぶどう膜炎既往例での定期評価が必要。 日本の電子添文は警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） の項で「十分に対応できる眼科医と連携がとれる場合に使用すること」とし、頻度を0.6%としている⁴
• 感染症リスクが上昇するため、投与前に血算を確認し、投与中も感染徴候を監視する。水痘帯状疱疹ウイルスvaricella-zoster virus (VZV) 水痘帯状疱疹ウイルス（varicella-zoster virus (VZV)）varicella-zoster virus (VZV)（水痘帯状疱疹ウイルス） の抗体が確認できない患者は、投与開始前に抗体を調べ、陰性ならワクチン接種を先に行う（生ワクチンなら開始1か月以上前）²⁴
• まれに進行性多巣性白質脳症progressive multifocal leukoencephalopathy, PML進行性多巣性白質脳症（progressive multifocal leukoencephalopathy, PML）progressive multifocal leukoencephalopathy, PML（進行性多巣性白質脳症）（PMLPML, progressive multifocal leukoencephalopathy）のリスクが報告されている。日本の電子添文は頻度不明の重大な副作用として挙げ、意識障害・認知障害cognitive impairment認知障害（cognitive impairment）cognitive impairment（認知障害）・麻痺・言語障害speech disorders言語障害（speech disorders）speech disorders（言語障害）・視覚障害visual disturbance 視覚障害（visual disturbance）visual disturbance（視覚障害） が出たらMRIMRI（magnetic resonance imaging）と脳脊髄液検査 cerebrospinal fluid analysis 脳脊髄液検査（cerebrospinal fluid analysis） cerebrospinal fluid analysis（脳脊髄液検査） を行って投与を中止するよう求めている⁴
• ⚠️ 可逆性後白質脳症症候群posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) 可逆性後白質脳症症候群（posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)）posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)（可逆性後白質脳症症候群） （PRES）は3極いずれの文書にも載っている。 米国は 5.10 でS1P受容体調節薬 S1P receptor modulator S1P受容体調節薬（S1P receptor modulator） S1P receptor modulator（S1P受容体調節薬） でまれに報告があり多発性硬化症 multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis） multiple sclerosis（多発性硬化症） の対照試験で1例あったとし、予期しない神経・精神症状や頭蓋内圧亢進を示唆する症状が出たらMRIを考慮し、疑えば中止するよう求める²。日本の電子添文も頻度不明の重大な副作用として挙げ、頭痛・意識障害・痙攣・視力障害が出たら画像診断を行い中止するよう求めている⁴。EUの4.4も同じ節を持ち、突然発症の激しい頭痛・錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）・痙攣・視力喪失を特徴とする症候群と定義している³。症状は通常可逆だが、脳梗塞cerebral infarction脳梗塞（cerebral infarction）cerebral infarction（脳梗塞）・脳出血cerebral hemorrhage (cerebral bleeding) 脳出血（cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)）cerebral hemorrhage (cerebral bleeding)（脳出血） へ進みうる（米国の添付文書は診断と治療の遅れが永続的な神経後遺症 sequela 後遺症（sequela） sequela（後遺症） を招くと明記する）²³
• ⚠️ 皮膚悪性腫瘍cutaneous malignancy (skin cancer) 皮膚悪性腫瘍（cutaneous malignancy (skin cancer)）cutaneous malignancy (skin cancer)（皮膚悪性腫瘍） のリスクが上がる。 米国は 5.9 で基底細胞癌 basal cell carcinoma, BCC基底細胞癌（basal cell carcinoma, BCC） basal cell carcinoma, BCC（基底細胞癌）・有棘細胞癌squamous cell carcinoma有棘細胞癌（squamous cell carcinoma）squamous cell carcinoma（有棘細胞癌）・悪性黒色腫の報告を挙げ、全例に開始前または開始直後と以後定期の皮膚診察を推奨する²。EUも4.4で保護なしの日光曝露を避けさせ、UV-B照射やPUVAPUVA（psoralen plus ultraviolet A）療法を併用しないよう求めている³
• ⚠️ 中止後に多発性硬化症 multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis） multiple sclerosis（多発性硬化症） の疾患活動性が戻りうる。 EUの4.4は、別のS1P受容体調節薬 S1P receptor modulator S1P受容体調節薬（S1P receptor modulator） S1P receptor modulator（S1P受容体調節薬） でリバウンドを含む重度の増悪がまれに報告されていること、オザニモドozanimod オザニモド（ozanimod）ozanimod（オザニモド） の長期継続試験では恒久中止後に3.3%で臨床的再発が報告され重度の増悪や高度の障害進行は無かったことを挙げ、中止時は疾患活動性の再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） を観察し必要なら治療を行うとしている³
• 薬剤性肝障害drug-induced liver injury薬剤性肝障害（drug-induced liver injury）drug-induced liver injury（薬剤性肝障害）（トランスアミナーゼ上昇transaminase elevationトランスアミナーゼ上昇（transaminase elevation）transaminase elevation（トランスアミナーゼ上昇）、まれに肝不全）に注意し、投与前後で肝機能を確認する。日本での頻度は4.5%⁴

副作用

日本の電子添文が挙げる重大な副作用の頻度は、リンパ球減少lymphopenia リンパ球減少（lymphopenia）lymphopenia（リンパ球減少） 10.2%、肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） 4.5%、帯状疱疹2.8%、徐脈性不整脈Bradyarrhythmia 徐脈性不整脈（Bradyarrhythmia）Bradyarrhythmia（徐脈性不整脈） 1.7%、黄斑浮腫macular edema 黄斑浮腫（macular edema）macular edema（黄斑浮腫） 0.6%、口腔ヘルペスoral herpes 口腔ヘルペス（oral herpes）oral herpes（口腔ヘルペス） 0.6%で、PMLとPRESは頻度不明⁴。

まとめ

• オザニモドozanimod オザニモド（ozanimod）ozanimod（オザニモド） はS1P1・S1P5選択的なS1P受容体調節薬 S1P receptor modulatorS1P受容体調節薬（S1P receptor modulator） S1P receptor modulator（S1P受容体調節薬）。フィンゴリモドfingolimod フィンゴリモド（fingolimod）fingolimod（フィンゴリモド） より受容体選択性 receptor selectivity 受容体選択性（receptor selectivity） receptor selectivity（受容体選択性） が高く、7日間の外来漸増によって初回投与時6時間の観察を心疾患のリスクを持つ患者だけに限定できるようにした（ただし投与前の心電図は、米国・EUでは全例に求められる）。
• 多発性硬化症multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症） に加え、潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） に承認された最初のS1P受容体調節薬 S1P receptor modulatorS1P受容体調節薬（S1P receptor modulator） S1P receptor modulator（S1P受容体調節薬）という位置づけを持つ。ただし日本の適応は潰瘍性大腸炎 ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC） ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） だけで、多発性硬化症multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症） は含まない。
• 禁忌は国ごとに違う。 心血管系cardiovascular 心血管系（cardiovascular）cardiovascular（心血管系） （直近の心筋梗塞・脳卒中・非代償性心不全decompensated heart failure非代償性心不全（decompensated heart failure）decompensated heart failure（非代償性心不全）・高度房室ブロックhigh-degree AV block高度房室ブロック（high-degree AV block）high-degree AV block（高度房室ブロック）・洞不全症候群sick sinus syndrome (SSS)洞不全症候群（sick sinus syndrome (SSS)）sick sinus syndrome (SSS)（洞不全症候群））だけが3極に共通する。重度未治療の睡眠時無呼吸は米国と日本、MAO阻害薬の併用は米国のみ、過敏症・活動性感染active infection 活動性感染（active infection）active infection（活動性感染） 症・Child-Pugh C・妊娠はEUと日本、生ワクチンは日本のみが禁忌として掲げている。
• 黄斑浮腫macular edema黄斑浮腫（macular edema）macular edema（黄斑浮腫）・肝障害・PML・PRES・皮膚悪性腫瘍cutaneous malignancy (skin cancer) 皮膚悪性腫瘍（cutaneous malignancy (skin cancer)）cutaneous malignancy (skin cancer)（皮膚悪性腫瘍） のモニタリングはクラス共通の注意点として残る。中止後は多発性硬化症 multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis） multiple sclerosis（多発性硬化症） の疾患活動性の再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） を観察する。
• 潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） での有効性の区分は前治療歴 prior lines of therapy 前治療歴（prior lines of therapy） prior lines of therapy（前治療歴） で入れ替わる。高度治療未使用例では高有効性薬、高度治療（とくに抗TNF薬 anti-TNF agent抗TNF薬（anti-TNF agent） anti-TNF agent（抗TNF薬））の使用歴がある例では低有効性薬であり、いずれも弱い推奨である。
• 半減期は約21時間だが活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） CC112273は約11日と長い。中止後にリンパ球数 lymphocyte count リンパ球数（lymphocyte count） lymphocyte count（リンパ球数） が正常範囲へ戻るまでの中央値は約30日、3か月時点で約80〜90%が正常範囲に戻る。