ウパダシチニブ

🧠 全体像：ウパダシチニブupadacitinibウパダシチニブ（upadacitinib）upadacitinib（ウパダシチニブ）は、トファシチニブtofacitinibトファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ）（JAK1/JAK3を広く阻害）・バリシチニブbaricitinibバリシチニブ（baricitinib）baricitinib（バリシチニブ）（JAK1/JAK2を阻害）に続くJAK1選択性を高めた経口JAK阻害薬である。IL-6・IL-23・IFNなど炎症性サイトカインinflammatory cytokine炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン）の多くがJAK1を介してシグナルを伝えるため、JAK1を選択的に狙うことで炎症制御と造血・免疫監視immune surveillance免疫監視（immune surveillance）immune surveillance（免疫監視）への影響（JAK2・JAK3依存）を切り分けようとする発想の薬だが、クラス全体に共通する枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）（重篤感染症・全死亡率all-cause mortality全死亡率（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡率）上昇・悪性腫瘍・MACE・血栓症）は選択性を高めても消えていない点が臨床上の要点になる。

薬効群の中での位置づけ

炎症性腸疾患IBD炎症性腸疾患（IBD）IBD（炎症性腸疾患）の高度治療の中では、抗TNF薬anti-TNF agent抗TNF薬（anti-TNF agent）anti-TNF agent（抗TNF薬）・抗インテグリン抗体anti-integrin antibody抗インテグリン抗体（anti-integrin antibody）anti-integrin antibody（抗インテグリン抗体）・IL-12/23阻害薬・IL-23選択的阻害薬が主に静注・皮下注の生物学的製剤であるのに対し、ウパダシチニブupadacitinibウパダシチニブ（upadacitinib）upadacitinib（ウパダシチニブ）は経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）で効果発現が速いという位置づけを占める。

⭐ JAK阻害薬はクローン病Crohn disease, CDクローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病）・潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎）のいずれにおいても、抗TNF薬anti-TNF agent抗TNF薬（anti-TNF agent）anti-TNF agent（抗TNF薬）などの生物学的製剤に不応・不耐となった患者に位置づけられることが多い高度治療の選択肢の一つであり、単剤としての第一選択という位置づけではない。

機序

flowchart TD
    A["サイトカイン（IL-6・IL-23・IFNなど）が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell surface receptor'>細胞表面受容体</span>に結合"] --> B["受容体に会合したJAK（主にJAK1）が活性化"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='upadacitinib'>ウパダシチニブ</span>がJAK1の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive'>競合的</span>に阻害"]
    C --> D["JAKによるSTATのリン酸化が抑制される"]
    D --> E["STATの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear translocation'>核内移行</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transcriptional activity'>転写活性</span>化が低下"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory cytokine'>炎症性サイトカイン</span>産生の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>が減弱"]

💡 「選択的」という言葉は「副作用がない」という意味ではない。 JAK1はIL-6・IFN・IL-23など多くの炎症性サイトカインinflammatory cytokine炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン）のシグナル伝達に関与するため治療標的として重要だが、造血や免疫監視immune surveillance免疫監視（immune surveillance）immune surveillance（免疫監視）にも関わるJAK経路全体を完全には切り離せず、感染症・血栓症・悪性腫瘍のリスクはクラス効果として残る。

適応

用法・用量

クローン病Crohn disease, CDクローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病）・潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎）では、寛解導入期に45 mgを1日1回（クローン病Crohn disease, CDクローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病）は12週間、潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎）は8週間）投与し、維持期maintenance phase維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期）には15 mgを1日1回とし、難治例・重症例・広範例では30 mgへの増量を考慮する。強いCYP3A4阻害薬併用時は導入用量を30 mgへ減量する（維持量maintenance dose維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量）は15 mgのまま）。実際の用量は肝機能・適応・重症度で異なるため添付文書で確認する⁴。

禁忌・注意

• ⚠️ 枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）：重篤な細菌・真菌・ウイルス・日和見opportunistic日和見（opportunistic）opportunistic（日和見）感染症（結核を含む）、JAK阻害薬でTNF阻害薬より高い全死亡率all-cause mortality全死亡率（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡率）（心血管死を含む）、リンパ腫・肺癌などの悪性腫瘍、主要心血管イベントMACE主要心血管イベント（MACE）MACE（主要心血管イベント）、深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）・肺塞栓症・動脈血栓症arterial thrombosis動脈血栓症（arterial thrombosis）arterial thrombosis（動脈血栓症）のリスク上昇⁴
• 結核を含む活動性感染active infection活動性感染（active infection）active infection（活動性感染）症では投与を控え、投与前にスクリーニングを行う
• 深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）・肺血栓塞栓症pulmonary embolism, PE肺血栓塞栓症（pulmonary embolism, PE）pulmonary embolism, PE（肺血栓塞栓症）の既往・高リスク患者では特に慎重に適応を検討する
• 喫煙者、心血管疾患既往、高齢者では悪性腫瘍・MACEのリスクがさらに高まる

副作用

まとめ

• ウパダシチニブupadacitinibウパダシチニブ（upadacitinib）upadacitinib（ウパダシチニブ）はトファシチニブtofacitinibトファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ）・バリシチニブbaricitinibバリシチニブ（baricitinib）baricitinib（バリシチニブ）に続くJAK阻害薬で、JAK1選択性を高めた点が特徴だが、クラス共通の枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）（重篤感染症・全死亡率all-cause mortality全死亡率（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡率）上昇・悪性腫瘍・MACE・血栓症）は残る。
• リウマチ・皮膚科dermatologic皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科）領域に加え、クローン病Crohn disease, CDクローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病）・潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎）にも適応を持ち、JAK阻害薬の中で最も適応範囲が広い。
• IBDでは抗TNF薬anti-TNF agent抗TNF薬（anti-TNF agent）anti-TNF agent（抗TNF薬）などの生物学的製剤に不応・不耐となった患者への高度治療の選択肢として位置づけられ、経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）で効果発現が速い点が生物学的製剤との違いになる。
• クローン病Crohn disease, CDクローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病）では45 mg/日で導入し15 mg/日（難治例30 mg）で維持する。
• 感染症・血栓症の既往・リスク因子を確認したうえで導入する。