ウパダシチニブ

🧠 全体像：ウパダシチニブ upadacitinib ウパダシチニブ（upadacitinib） upadacitinib（ウパダシチニブ） は、トファシチニブtofacitinib トファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ） （JAK1JAK1（Janus kinase 1）/JAK3JAK3（Janus kinase 3）を広く阻害）・バリシチニブbaricitinib バリシチニブ（baricitinib）baricitinib（バリシチニブ） （JAK1/JAK2JAK2（Janus kinase 2 gene）を阻害）に続くJAK1選択性を高めた経口JAKJAK（Janus kinase）阻害薬である。IL-6・IL-23・IFNなど炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） の多くがJAK1を介してシグナルを伝えるため、JAK1を選択的に狙うことで炎症制御と造血・免疫監視immune surveillance 免疫監視（immune surveillance）immune surveillance（免疫監視） への影響（JAK2・JAK3依存）を切り分けようとする発想の薬だが、クラス全体に共通する枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） （重篤感染症・全死亡率all-cause mortality 全死亡率（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡率） 上昇・悪性腫瘍・MACE・血栓症）は選択性を高めても消えていない点が臨床上の要点になる。

薬効群の中での位置づけ

炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患） （IBDIBD, inflammatory bowel disease）の高度治療の中では、抗TNF薬anti-TNF agent抗TNF薬（anti-TNF agent）anti-TNF agent（抗TNF薬）・抗インテグリン抗体anti-integrin antibody抗インテグリン抗体（anti-integrin antibody）anti-integrin antibody（抗インテグリン抗体）・IL-12/23阻害薬・IL-23選択的阻害薬が主に静注・皮下注の生物学的製剤であるのに対し、ウパダシチニブupadacitinib ウパダシチニブ（upadacitinib）upadacitinib（ウパダシチニブ） は経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） で効果発現が速いという位置づけを占める。

⭐ 「有効性の格付け」と「規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上の使用制限」は別物で、ウパダシチニブupadacitinib ウパダシチニブ（upadacitinib）upadacitinib（ウパダシチニブ） ではこの2つが逆を向く。 米国のAGAAGA（androgenetic alopecia）潰瘍性大腸炎 ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC） ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） ガイドラインは、ウパダシチニブupadacitinib ウパダシチニブ（upadacitinib）upadacitinib（ウパダシチニブ） を高度治療advanced therapy 高度治療（advanced therapy）advanced therapy（高度治療） 未使用例でも既往例でも高有効性薬に置いており、有効性の順位だけを見れば下位 lower 下位（lower） lower（下位） ではない。一方で同じガイドラインは実装上の考慮として、JAK阻害薬は高度治療未使用例では使用が制限されるとし、米国FDAFDA（Food and Drug Administration）の添付文書が抗TNF薬 anti-TNF agent 抗TNF薬（anti-TNF agent） anti-TNF agent（抗TNF薬） への効果不十分・不耐の患者への使用を推奨していること、欧州EMAが65歳以上・現在または過去の長期喫煙者・心血管疾患の既往・悪性腫瘍の既往のある患者では一次治療としての使用に慎重であるよう求めていることを挙げる¹。⚠️ 国内の扱いは同ガイドラインが述べていない。 実際の適応は電子添文で確認する。

機序

flowchart TD
    A["サイトカイン（IL-6・IL-23・IFNなど）が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cell surface receptor'>細胞表面受容体</span>に結合"] --> B["受容体に会合した<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase'>JAK</span>（主に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase 1'>JAK1</span>）が活性化"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='upadacitinib'>ウパダシチニブ</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase 1'>JAK1</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ATP-binding site'>ATP結合部位</span>を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive'>競合的</span>に阻害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase'>JAK</span>によるSTATのリン酸化が抑制される"]
    D --> E["STATの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear translocation'>核内移行</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transcriptional activity'>転写活性</span>化が低下"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory cytokine'>炎症性サイトカイン</span>産生の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>が減弱"]

💡 「選択的」という言葉は「副作用がない」という意味ではない。 JAK1はIL-6・IFN・IL-23など多くの炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） のシグナル伝達に関与するため治療標的として重要だが、造血や免疫監視 immune surveillance 免疫監視（immune surveillance） immune surveillance（免疫監視） にも関わるJAK経路全体を完全には切り離せず、感染症・血栓症・悪性腫瘍のリスクはクラス効果 class effect クラス効果（class effect） class effect（クラス効果） として残る。

適応

⭐ 潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） では、高度治療の使用歴にかかわらず高有効性薬にとどまる唯一の薬剤である（未使用例の高有効性7剤と既往例の高有効性3剤に共通して載るのはウパダシチニブ upadacitinib ウパダシチニブ（upadacitinib） upadacitinib（ウパダシチニブ） だけ）。 米国のAGAガイドラインは、高度治療未使用例の高有効性薬をインフリキシマブinfliximabインフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ）・ベドリズマブvedolizumabベドリズマブ（vedolizumab）vedolizumab（ベドリズマブ）・オザニモドozanimodオザニモド（ozanimod）ozanimod（オザニモド）・エトラシモドetrasimodエトラシモド（etrasimod）etrasimod（エトラシモド）・ウパダシチニブupadacitinibウパダシチニブ（upadacitinib）upadacitinib（ウパダシチニブ）・リサンキズマブrisankizumabリサンキズマブ（risankizumab）risankizumab（リサンキズマブ）・グセルクマブguselkumabグセルクマブ（guselkumab）guselkumab（グセルクマブ）の7剤とするが、1剤以上の高度治療（とくに抗TNF薬 anti-TNF agent抗TNF薬（anti-TNF agent） anti-TNF agent（抗TNF薬））の使用歴がある例ではトファシチニブtofacitinibトファシチニブ（tofacitinib）tofacitinib（トファシチニブ）・ウパダシチニブupadacitinibウパダシチニブ（upadacitinib）upadacitinib（ウパダシチニブ）・ウステキヌマブustekinumabウステキヌマブ（ustekinumab）ustekinumab（ウステキヌマブ）の3剤に絞り込み、ベドリズマブvedolizumabベドリズマブ（vedolizumab）vedolizumab（ベドリズマブ）・オザニモドozanimodオザニモド（ozanimod）ozanimod（オザニモド）・エトラシモドetrasimod エトラシモド（etrasimod）etrasimod（エトラシモド） はアダリムマブadalimumabアダリムマブ（adalimumab）adalimumab（アダリムマブ）とともに低有効性薬へ移す。どちらの推奨も「高有効性薬または中等度有効性薬を、低有効性薬より用いる」という選言の弱い推奨（提案）で、エビデンスの確実性は低である¹。

用法・用量

クローン病Crohn disease, CDクローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病）・潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） では、寛解導入期induction phase 寛解導入期（induction phase）induction phase（寛解導入期） に45 mgを1日1回（クローン病Crohn disease, CD クローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病） は12週間、潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） は8週間）投与し、維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） には15 mgを1日1回とし、難治例・重症例・広範例では30 mgへの増量を考慮する。強いCYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）阻害薬併用時は導入用量を30 mgへ減量する（維持量maintenance dose 維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量） は15 mgのまま）。実際の用量は肝機能・適応・重症度で異なるため添付文書で確認する⁴。

禁忌・注意

• ⚠️ 枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）：重篤な細菌・真菌・ウイルス・日和見感染症opportunistic infection 日和見感染症（opportunistic infection）opportunistic infection（日和見感染症） （結核を含む）、JAK阻害薬でTNFTNF（tumour necrosis factor）阻害薬より高い全死亡率 all-cause mortality 全死亡率（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡率） （心血管死を含む）、リンパ腫・肺癌などの悪性腫瘍、主要心血管イベントmajor adverse cardiovascular events (MACE) 主要心血管イベント（major adverse cardiovascular events (MACE)）major adverse cardiovascular events (MACE)（主要心血管イベント） （MACE）、深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）・肺塞栓症・動脈血栓症arterial thrombosis 動脈血栓症（arterial thrombosis）arterial thrombosis（動脈血栓症） のリスク上昇⁴
• 結核を含む活動性感染 active infection 活動性感染（active infection） active infection（活動性感染） 症では投与を控え、投与前にスクリーニングを行う
• 深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）・肺血栓塞栓症pulmonary embolism, PE肺血栓塞栓症（pulmonary embolism, PE）pulmonary embolism, PE（肺血栓塞栓症）の既往・高リスク患者では特に慎重に適応を検討する
• 喫煙者、心血管疾患既往、高齢者では悪性腫瘍・MACEのリスクがさらに高まる

副作用

まとめ

• ウパダシチニブupadacitinib ウパダシチニブ（upadacitinib）upadacitinib（ウパダシチニブ） はトファシチニブ tofacitinibトファシチニブ（tofacitinib） tofacitinib（トファシチニブ）・バリシチニブbaricitinib バリシチニブ（baricitinib）baricitinib（バリシチニブ） に続くJAK阻害薬で、JAK1選択性を高めた点が特徴だが、クラス共通の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） （重篤感染症・全死亡率all-cause mortality 全死亡率（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡率） 上昇・悪性腫瘍・MACE・血栓症）は残る。
• リウマチ・皮膚科dermatologic 皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科） 領域に加え、クローン病Crohn disease, CDクローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病）・潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） にも適応を持ち、JAK阻害薬の中で最も適応範囲が広い。
• IBDでは経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） で効果発現が速い点が生物学的製剤との違いになる。有効性の格付けと規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 上の制限は向きが逆で、潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） では高度治療の使用歴にかかわらず高有効性薬に分類される一方、JAK阻害薬としては米国FDAの添付文書が抗TNF薬 anti-TNF agent 抗TNF薬（anti-TNF agent） anti-TNF agent（抗TNF薬） への効果不十分・不耐の患者への使用を推奨し、欧州EMAは心血管・悪性腫瘍リスクを持つ患者での一次使用に慎重を求めている。クローン病Crohn disease, CD クローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病） の米国の適応も抗TNF薬 anti-TNF agent 抗TNF薬（anti-TNF agent） anti-TNF agent（抗TNF薬） に効果不十分・不耐の例に限られる。
• クローン病Crohn disease, CD クローン病（Crohn disease, CD）Crohn disease, CD（クローン病） では45 mg/日で導入し15 mg/日（難治例30 mg）で維持する。
• 感染症・血栓症の既往・リスク因子を確認したうえで導入する。