インフリキシマブ

🧠 全体像：インフリキシマブ infliximab インフリキシマブ（infliximab） infliximab（インフリキシマブ） は抗TNF-αTNF-α（tumor necrosis factor-alpha）抗体の“親玉”であり、マウス由来の可変部＋ヒトIgG1IgG1（immunoglobulin G1）のFc部分 Fc regionFc部分（Fc region） Fc region（Fc部分）からなるキメラ抗体chimeric antibodyキメラ抗体（chimeric antibody）chimeric antibody（キメラ抗体）（語尾 -ximab）という成り立ちそのものが臨床上の弱点を説明する。異種蛋白foreign (xenogeneic) protein 異種蛋白（foreign (xenogeneic) protein）foreign (xenogeneic) protein（異種蛋白） 部分を持つぶん抗薬物抗体 anti-drug antibody (ADA) 抗薬物抗体（anti-drug antibody (ADA)） anti-drug antibody (ADA)（抗薬物抗体） （ADA）ができやすく、単独では効果が落ちやすいのでメトトレキサート併用が事実上の標準になる。一方でIV投与・高い結合力 avidity 結合力（avidity） avidity（結合力） という特性を活かし、瘻孔を伴うCrohn病のような組織浸透が要る病態で強みを発揮する。

薬効群の中での位置づけ

生物学的製剤（B30）は「何を標的にするか」で整理すると全体像がつかみやすい。

⭐ 接尾辞は抗体の由来（＝免疫原性 immunogenicity 免疫原性（immunogenicity） immunogenicity（免疫原性） の強さ）を表す。 -ximab＝キメラ chimeric キメラ（chimeric） chimeric（キメラ） （マウス可変部＋ヒト定常部、免疫原性immunogenicity 免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性） が最も高い）、-zumab＝ヒト化（骨格をヒト化しCDR部のみ非ヒト）、-umab＝完全ヒト（免疫原性immunogenicity 免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性） が最も低い）、-cept＝受容体融合蛋白 fusion protein融合蛋白（fusion protein） fusion protein（融合蛋白）。インフリキシマブinfliximab インフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ） とアダリムマブ adalimumab アダリムマブ（adalimumab） adalimumab（アダリムマブ） は同じTNF-αを狙うが、由来の違いがADA形成率と併用療法の必要性の差になって表れる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='infliximab'>インフリキシマブ</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor necrosis factor-alpha'>TNF-α</span>に結合<br>（可溶性型・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane-bound'>膜結合型</span>のどちらにも）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumour necrosis factor'>TNF</span>受容体（TNFR1/TNFR2）への<br>結合をブロック"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='membrane-bound'>膜結合型</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor necrosis factor-alpha'>TNF-α</span>を発現する細胞に<br>Fcを介して結合"]
    B --> D["下流の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory cascade'>炎症カスケード</span><br>（NF-κB経路）が止まる"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complement dependent cytotoxicity, CDC'>補体依存性細胞傷害</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Centers for Disease Control and Prevention'>CDC</span>）・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)'>抗体依存性細胞傷害</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antibody-dependent cellular cytotoxicity'>ADCC</span>）"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor necrosis factor-alpha'>TNF-α</span>産生細胞自体がアポトーシス"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory cytokine'>炎症性サイトカイン</span>産生↓<br>血管新生↓・組織破壊↓"]
    F --> G

💡 インフリキシマブinfliximab インフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ） がCrohn病の瘻孔閉鎖に強いのは「細胞を殺す」機序を持つから。 可溶性TNF-αを中和するだけでなく、腸管粘膜intestinal mucosa 腸管粘膜（intestinal mucosa）intestinal mucosa（腸管粘膜） で膜結合型 membrane-bound 膜結合型（membrane-bound） membrane-bound（膜結合型） TNF-αを発現しているマクロファージ・T細胞そのものをCDCCDC（Centers for Disease Control and Prevention）/ADCCADCC（antibody-dependent cellular cytotoxicity）で排除する。アダリムマブadalimumab アダリムマブ（adalimumab）adalimumab（アダリムマブ） も同様の機序を持つが、IV投与で高い血中濃度を作れるインフリキシマブ infliximab インフリキシマブ（infliximab） infliximab（インフリキシマブ） は組織浸透を要する病態でより選好される。

薬物動態

⭐ メトトレキサート併用はADA抑制が主目的。 単剤で効果が落ちてきた患者では、増量・短縮間隔に加えてMTXMTX（methotrexate）併用でADA形成を抑える戦略が定石になる。

適応

用法・用量

IV点滴静注 intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注）。体重換算の投与量で、代表的には0・2・6週に導入投与し、以後6〜8週ごとに維持投与 maintenance dosing 維持投与（maintenance dosing） maintenance dosing（維持投与） するレジメンが用いられる。投与前に結核（潜在性latent 潜在性（latent）latent（潜在性） を含む）・HBVHBV（hepatitis B virus）スクリーニングを必ず行う。 効果減弱時はADA・血中トラフ濃度 trough concentration トラフ濃度（trough concentration） trough concentration（トラフ濃度） を確認したうえで増量・間隔短縮を検討する。実際の用量は適応・体重・レジメンで変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

⚠️ 禁忌欄の記載は国ごとに違う。 警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・使用上の注意に置かれているだけの項目を禁忌と読むと、スクリーニングと対策で治療できる患者を除外してしまう。

💡 同じ薬でも「禁忌」の切り方が3通りある。 結核は、EUのSmPCが限定語なしに tuberculosis と書くのに対し、日本の電子添文は活動性結核active tuberculosis活動性結核（active tuberculosis）active tuberculosis（活動性結核）に限る。心不全は、EUが中等症〜重症 NYHA III/IV重症（NYHA III/IV） NYHA III/IV（重症）、日本は限定なしの「うっ血性心不全congestive heart failure (CHF)うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全）」、米国は5mg/kgを超える用量だけを禁じるという用量つきの書き方で、5.5では「中等症・重症の心不全に5mg/kg以下を投与すると決めた場合（あるいは軽症の心不全に承認用量を投与する場合）は、治療中に十分に監視し、心不全の症状が新たに出るか悪化したら中止する」と続けている²³⁴。どれか1つを「インフリキシマブinfliximab インフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ） の禁忌」として暗記しない。

• ⚠️ 潜在性結核latent tuberculosis infection (LTBI) 潜在性結核（latent tuberculosis infection (LTBI)）latent tuberculosis infection (LTBI)（潜在性結核） は禁忌ではなく「先に治療してから使う」対象。 ただしこれは4.4の規定から言えることであって、上で見たとおり**EUの禁忌欄そのものは tuberculosis としか書いておらず活動性に限定していない。EUのSmPCは投与前に活動性・潜在性latent 潜在性（latent）latent（潜在性） の両方を評価し、潜在性結核latent tuberculosis infection (LTBI) 潜在性結核（latent tuberculosis infection (LTBI)）latent tuberculosis infection (LTBI)（潜在性結核） と診断されたら抗結核薬 antituberculosis drugs 抗結核薬（antituberculosis drugs） antituberculosis drugs（抗結核薬） 治療を先行させてからRemicadeを開始すると4.4で定めている。さらに、結核のリスク因子が複数あって潜在性結核 latent tuberculosis infection (LTBI) 潜在性結核（latent tuberculosis infection (LTBI)） latent tuberculosis infection (LTBI)（潜在性結核） の検査が陰性の患者や、潜在性latent潜在性（latent）latent（潜在性）・活動性結核active tuberculosis 活動性結核（active tuberculosis）active tuberculosis（活動性結核） の既往があって十分な治療歴を確認できない患者でも抗結核薬 antituberculosis drugs 抗結核薬（antituberculosis drugs） antituberculosis drugs（抗結核薬） 治療を考慮するとしている²。TNF-αは肉芽腫形成 granuloma formation 肉芽腫形成（granuloma formation） granuloma formation（肉芽腫形成） の維持に必須のサイトカインであり、これを止めると封じ込められていた結核菌 Mycobacterium tuberculosis 結核菌（Mycobacterium tuberculosis） Mycobacterium tuberculosis（結核菌） が再活性化する。投与前にIGRAIGRA（interferon-gamma release assay）・胸部画像でスクリーニングする**
• ⚠️ HBV再活性化も禁忌ではなく警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）。 EUのSmPC 4.4・日本の電子添文8.3および9.1.3はいずれも投与前にHBV感染の有無を確認し、キャリアおよび既往感染 past infection 既往感染（past infection） past infection（既往感染） 者（HBs抗原陰性かつHBc抗体またはHBs抗体陽性）では肝機能・肝炎ウイルスマーカーを監視するという内容である（ウイルス性肝炎viral hepatitisウイルス性肝炎（viral hepatitis）viral hepatitis（ウイルス性肝炎）の項も参照）²³
• ⚠️ 心不全で悪化しうる機序：TNF-αは心筋にも生理的役割があり、これを遮断すると心不全が増悪しうる
• 脱髄疾患demyelinating disease 脱髄疾患（demyelinating disease）demyelinating disease（脱髄疾患） （MSなど）の新規発症・悪化、悪性腫瘍（リンパ腫を含む）リスク増加が知られる。日本の電子添文ではこのうち脱髄疾患 demyelinating disease 脱髄疾患（demyelinating disease） demyelinating disease（脱髄疾患） （およびその既往）が禁忌に格上げされている³

副作用

まとめ

• 抗TNF-αキメラ抗体chimeric antibodyキメラ抗体（chimeric antibody）chimeric antibody（キメラ抗体）（マウス可変部＋ヒトFc）。語尾-ximabはキメラ chimeric キメラ（chimeric） chimeric（キメラ） 由来を示し、免疫原性immunogenicity 免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性） の高さ（ADA形成）を説明する。
• 可溶性TNF-αの中和に加え、膜結合型membrane-bound 膜結合型（membrane-bound）membrane-bound（膜結合型） TNF-α発現細胞をCDC/ADCCで直接排除する二重機序を持つ。
• 先発品originator (brand-name) drug 先発品（originator (brand-name) drug）originator (brand-name) drug（先発品） はIV投与のみ。組織浸透力を活かし、瘻孔を伴うCrohn病で特に選好される（EUのバイオシミラー biosimilar バイオシミラー（biosimilar） biosimilar（バイオシミラー） には皮下注製剤がある¹）。
• 投与前に結核・HBVスクリーニング必須。TNFTNF（tumour necrosis factor）阻害＝肉芽腫維持機構の破綻＝結核再活性化 tuberculosis reactivation 結核再活性化（tuberculosis reactivation） tuberculosis reactivation（結核再活性化） という因果を理解する。⚠️ 潜在性結核latent tuberculosis infection (LTBI) 潜在性結核（latent tuberculosis infection (LTBI)）latent tuberculosis infection (LTBI)（潜在性結核） もHBV既往感染 past infection 既往感染（past infection） past infection（既往感染） も禁忌ではなく、先に手当てして使う対象である。
• 心不全は禁忌だが線の引き方が国で違う——EUは中等症〜重症 NYHA III/IV重症（NYHA III/IV） NYHA III/IV（重症）、日本は限定なしのうっ血性心不全 congestive heart failure (CHF)うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)） congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全）、米国は5mg/kgを超える用量だけ²³⁴。
• ADA形成を抑えるため、メトトレキサート併用が単剤療法 monotherapy 単剤療法（monotherapy） monotherapy（単剤療法） より優先されることが多い。
• アダリムマブadalimumab アダリムマブ（adalimumab）adalimumab（アダリムマブ） とは標的が同じでも「由来（キメラchimericキメラ（chimeric）chimeric（キメラ） vs ヒト）」「先発品originator (brand-name) drug 先発品（originator (brand-name) drug）originator (brand-name) drug（先発品） の投与経路 route of administration 投与経路（route of administration） route of administration（投与経路） （IV vs SC）」が違い、この対比がTNF阻害薬全体の理解の軸になる。