免疫関連有害事象

🧠 全体像：免疫関連有害事象 immune-related adverse events 免疫関連有害事象（immune-related adverse events） immune-related adverse events（免疫関連有害事象） （irAE）は、免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） （抗CTLA-4・抗PD-1・抗PD-L1抗体anti-PD-L1 antibody抗PD-L1抗体（anti-PD-L1 antibody）anti-PD-L1 antibody（抗PD-L1抗体））がT細胞のブレーキを外すことで腫瘍免疫 antitumor immunity 腫瘍免疫（antitumor immunity） antitumor immunity（腫瘍免疫） を高める一方、そのブレーキ解除が自己組織にも及び、大腸炎・肝炎・内分泌障害endocrine insufficiency内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害）・皮疹・肺臓炎pneumonitis 肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎） など自己免疫様の多臓器障害を引き起こす病態である。⚠️ 通常の抗腫瘍薬 antineoplastic drug 抗腫瘍薬（antineoplastic drug） antineoplastic drug（抗腫瘍薬） の副作用（骨髄抑制・粘膜障害mucosal injury 粘膜障害（mucosal injury）mucosal injury（粘膜障害） など細胞毒性 cytotoxicity 細胞毒性（cytotoxicity） cytotoxicity（細胞毒性） による直接障害）とは機序がまったく異なる——irAEは薬物の直接毒性 direct toxicity 直接毒性（direct toxicity） direct toxicity（直接毒性） ではなく、過剰に活性化された自己反応性T細胞 autoreactive T cell自己反応性T細胞（autoreactive T cell） autoreactive T cell（自己反応性T細胞）・自己抗体による免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） の組織傷害 tissue injury組織傷害（tissue injury） tissue injury（組織傷害）である。この違いが対処法にそのまま反映される：通常の抗腫瘍薬 antineoplastic drug 抗腫瘍薬（antineoplastic drug） antineoplastic drug（抗腫瘍薬） の副作用は休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・支持療法が中心だが、irAEは免疫を抑えること——すなわちステロイドや他の免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） の投与——が治療の中核になる。臓器ごとに現れ方は違っても、「軽症は経過観察・ICI継続」「中等症は経口ステロイド oral corticosteroid 経口ステロイド（oral corticosteroid） oral corticosteroid（経口ステロイド） ＋ICI一時休止」「重症はステロイド大量投与＋ICI中止、抵抗性なら二次免疫抑制薬 immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬）」という重症度Grade 重症度（Grade）Grade（重症度） に応じた段階的管理の骨格は共通している。

機序

免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） は、CTLA-4やPD-1/PD-L1というT細胞の活性化を抑制する経路を遮断することで、腫瘍に対するT細胞の攻撃力を高める。しかしこの「ブレーキ解除」は腫瘍特異的にはたらくわけではなく、正常組織に対する自己反応性T細胞 autoreactive T cell 自己反応性T細胞（autoreactive T cell） autoreactive T cell（自己反応性T細胞） の活性化、制御性T細胞regulatory T cell (Treg) 制御性T細胞（regulatory T cell (Treg)）regulatory T cell (Treg)（制御性T細胞） の減少に伴う炎症性サイトカイン inflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine） inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン） （IL-17Aなど）優位の免疫環境、自己反応性B細胞autoreactive B cell自己反応性B細胞（autoreactive B cell）autoreactive B cell（自己反応性B細胞）・自己抗体の産生をあわせて引き起こす。この非選択性ゆえに、皮膚・消化管・肝・内分泌臓器・肺などほぼすべての臓器がirAEの標的になりうる¹。

💡 抗CTLA-4薬Anti-CTLA-4 agent 抗CTLA-4薬（Anti-CTLA-4 agent）Anti-CTLA-4 agent（抗CTLA-4薬） と抗PD-1/PD-L1薬でirAEの臓器プロファイルが異なる。 抗CTLA-4薬Anti-CTLA-4 agent 抗CTLA-4薬（Anti-CTLA-4 agent）Anti-CTLA-4 agent（抗CTLA-4薬） （イピリムマブipilimumabイピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ）、トレメリムマブtremelimumabトレメリムマブ（tremelimumab）tremelimumab（トレメリムマブ））は大腸炎・肝毒性のリスクが高く、抗PD-1薬anti-PD-1 agent 抗PD-1薬（anti-PD-1 agent）anti-PD-1 agent（抗PD-1薬） （ニボルマブnivolumabニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ）、ペムブロリズマブpembrolizumabペムブロリズマブ（pembrolizumab）pembrolizumab（ペムブロリズマブ）、セミプリマブcemiplimabセミプリマブ（cemiplimab）cemiplimab（セミプリマブ）、レチファンリマブretifanlimabレチファンリマブ（retifanlimab）retifanlimab（レチファンリマブ））・抗PD-L1薬anti-PD-L1 agent 抗PD-L1薬（anti-PD-L1 agent）anti-PD-L1 agent（抗PD-L1薬） （アテゾリズマブatezolizumabアテゾリズマブ（atezolizumab）atezolizumab（アテゾリズマブ）、デュルバルマブdurvalumabデュルバルマブ（durvalumab）durvalumab（デュルバルマブ））は甲状腺機能異常などの内分泌毒性 endocrine toxicity 内分泌毒性（endocrine toxicity） endocrine toxicity（内分泌毒性） が多い。両者を併用するとirAEの頻度・重症度がさらに上昇する¹。

疫学と発症時期

Grade 3/4の重症irAEは全試験を通じた中央値で約21%とされる¹。臓器ごとに好発する時期が異なる。

主要な臓器別病態

大腸炎・下痢

irAE大腸炎は炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患）と臨床像・内視鏡像が似るため鑑別を要するが、薬剤誘発性の免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） 大腸炎であって炎症性腸疾患 inflammatory bowel disease, IBD 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD） inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患） そのものではない。下痢・血便・腹痛が主症状で、抗CTLA-4薬Anti-CTLA-4 agent 抗CTLA-4薬（Anti-CTLA-4 agent）Anti-CTLA-4 agent（抗CTLA-4薬） に多い。⚠️ 上表の27〜54%・44.1%は「下痢」の頻度であって「大腸炎」ではない。 出典の総説がこれを大腸炎の値として掲げているが、原著Gupta 2015 原著（Gupta 2015）Gupta 2015（原著） は「水様下痢Watery Diarrhea 水様下痢（Watery Diarrhea）Watery Diarrhea（水様下痢） 27〜54%、内視鏡的な大腸炎8〜22%」と書き分けている。症状を数えたのか診断を数えたのかで分子が変わる（分母はいずれもICI投与例）。詳細は免疫関連大腸炎immune-related colitis免疫関連大腸炎（immune-related colitis）immune-related colitis（免疫関連大腸炎）に委ねる。

肝炎

irAE肝炎は無症候性の肝酵素上昇 elevated liver enzymes 肝酵素上昇（elevated liver enzymes） elevated liver enzymes（肝酵素上昇） で見つかることが多く、黄疸を伴えばより重症を示唆する。自己免疫性肝炎autoimmune hepatitis, AIH自己免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）autoimmune hepatitis, AIH（自己免疫性肝炎）と同様に免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） の肝細胞傷害 hepatocellular injury 肝細胞傷害（hepatocellular injury） hepatocellular injury（肝細胞傷害） だが、原因薬の中止・免疫抑制で改善しうる点で経過が異なりうる。アミノトランスフェラーゼaminotransferaseアミノトランスフェラーゼ（aminotransferase）aminotransferase（アミノトランスフェラーゼ）の上昇度でグレードを判定する。

内分泌障害

内分泌irAEは、いったん破壊された内分泌腺 endocrine glands 内分泌腺（endocrine glands） endocrine glands（内分泌腺） の機能が他の臓器のirAEより回復しにくく、長期のホルモン補充を要する点が最大の特徴である。

• 甲状腺炎：抗PD-1薬 anti-PD-1 agent 抗PD-1薬（anti-PD-1 agent） anti-PD-1 agent（抗PD-1薬） に多く、甲状腺刺激ホルモンthyroid-stimulating hormone (TSH)甲状腺刺激ホルモン（thyroid-stimulating hormone (TSH)）thyroid-stimulating hormone (TSH)（甲状腺刺激ホルモン）の変動で気づかれる。甲状腺機能低下症は完全回復しないことがあり、長期のチロキシン thyroxine チロキシン（thyroxine） thyroxine（チロキシン） 補充を要しうる²。
• 下垂体炎hypophysitis下垂体炎（hypophysitis）hypophysitis（下垂体炎）：抗CTLA-4薬 Anti-CTLA-4 agent 抗CTLA-4薬（Anti-CTLA-4 agent） Anti-CTLA-4 agent（抗CTLA-4薬） に曝露された高齢男性に多く（男女比4対1）、抗PD-1/PD-L1薬単独より早期（投与開始6〜12週）に発症する²。
• 原発性副腎不全primary adrenal insufficiency原発性副腎不全（primary adrenal insufficiency）primary adrenal insufficiency（原発性副腎不全）：下垂体炎 hypophysitis 下垂体炎（hypophysitis） hypophysitis（下垂体炎） に続発する二次性副腎不全 secondary adrenal insufficiency 二次性副腎不全（secondary adrenal insufficiency） secondary adrenal insufficiency（二次性副腎不全） より頻度は低いが、抗PD-1薬anti-PD-1 agent 抗PD-1薬（anti-PD-1 agent）anti-PD-1 agent（抗PD-1薬） でより多くみられる。コルチゾールで評価する。⚠️ 中枢性副腎不全central adrenal insufficiency 中枢性副腎不全（central adrenal insufficiency）central adrenal insufficiency（中枢性副腎不全） は治療中止後も回復しないことが多く、長期の糖質コルチコイド glucocorticoids 糖質コルチコイド（glucocorticoids） glucocorticoids（糖質コルチコイド） 補充を要する²。
• 1型糖尿病：頻度は1%未満と稀だが、小児では最大9%に達し、多くの患者で永続的である²。

⚠️ 副腎不全は必ず他のホルモン補充より先に治療する。 副腎不全を治療せずに甲状腺ホルモンを先に補充すると、副腎クリーゼadrenal crisis 副腎クリーゼ（adrenal crisis）adrenal crisis（副腎クリーゼ） を誘発しうる²。

皮疹

治療開始後最初の2週間という最も早い時期に出現しやすく、頻度も最大約50%と高い¹。皮疹・掻痒が主体で、多くは軽症だが、重症薬疹severe cutaneous adverse reaction (SCAR) 重症薬疹（severe cutaneous adverse reaction (SCAR)）severe cutaneous adverse reaction (SCAR)（重症薬疹） への進展がないか経過を追う。

肺臓炎

咳・呼吸困難を呈し、すりガラス影ground-glass opacityすりガラス影（ground-glass opacity）ground-glass opacity（すりガラス影）などの画像所見を伴う。頻度は他臓器より低いが、重症化・致死的経過をたどりうる臓器の1つである。

診断とグレード評価

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune checkpoint inhibitor (ICI)'>免疫チェックポイント阻害薬</span>投与中の新規症状"] --> B["通常の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antineoplastic drug'>抗腫瘍薬</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='direct toxicity'>直接毒性</span>ではなく<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune-mediated'>免疫介在性</span>の可能性を考える"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='CTCAE Grade'>重症度</span>を評価"]
    C --> D{"Gradeは"}
    D -->|"Grade 1（軽症）"| E["経過観察、ICI継続"]
    D -->|"Grade 2（中等症）"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral corticosteroid'>経口ステロイド</span>＋ICI一時休止"]
    D -->|"Grade 3〜4（重症）"| G["高用量ステロイド（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intravenous drip infusion (IV infusion)'>点滴</span>）＋ICI休止・原則中止"]
    F --> H{"数日で改善するか"}
    G --> H
    H -->|"改善"| I["ステロイドを<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tapering'>漸減</span>しつつICI再開を検討"]
    H -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='steroid-resistant'>ステロイド抵抗性</span>"| J["臓器別の二次<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immunosuppressant'>免疫抑制薬</span>を追加<br>（大腸炎：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='infliximab'>インフリキシマブ</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vedolizumab'>ベドリズマブ</span><br>肝炎：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mycophenolate mofetil'>ミコフェノール酸モフェチル</span>など）"]

CTCAECTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events） Gradeに基づく管理が骨格になるが、⚠️ CTCAE Gradeだけでは重症度を正確に反映しないことがある（特に大腸炎では内視鏡的評価を組み合わせる）。肝炎ではCTCAE Gradeに応じて、Grade 1（ASTAST（aspartate aminotransferase）/ALTALT（alanine aminotransferase）が基準値上限の1〜3倍）は週1〜2回の経過観察、Grade 2（3〜5倍）はICI休止＋症候性ならプレドニゾロン prednisolone プレドニゾロン（prednisolone） prednisolone（プレドニゾロン） 0.5〜1.0 mg/kg/日、Grade 3（5〜20倍）はICI中止＋メチルプレドニゾロン methylprednisolone メチルプレドニゾロン（methylprednisolone） methylprednisolone（メチルプレドニゾロン） 1〜2 mg/kg/日（3〜5日で無効ならアザチオプリン azathioprineアザチオプリン（azathioprine） azathioprine（アザチオプリン）・ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）mycophenolate mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）を追加）、Grade 4（20倍超）は永続中止・入院のうえメチルプレドニゾロン methylprednisolone メチルプレドニゾロン（methylprednisolone） methylprednisolone（メチルプレドニゾロン） 2 mg/kg/日という段階を踏む³。

治療

⭐ irAEの治療の骨格は「重症度に応じた免疫抑制」であり、通常の抗腫瘍薬 antineoplastic drug 抗腫瘍薬（antineoplastic drug） antineoplastic drug（抗腫瘍薬） の副作用対応（休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）・支持療法）とはこの一点で決定的に異なる。

大腸炎のステロイド抵抗例にはインフリキシマブinfliximabインフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ）（初回5 mg/kg）またはベドリズマブvedolizumabベドリズマブ（vedolizumab）vedolizumab（ベドリズマブ）を追加する³。肝炎のステロイド抵抗例にはミコフェノール酸モフェチルmycophenolate mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）mycophenolate mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）（またはアザチオプリン azathioprineアザチオプリン（azathioprine） azathioprine（アザチオプリン））を追加する³。内分泌irAEは、破壊された内分泌腺 endocrine glands 内分泌腺（endocrine glands） endocrine glands（内分泌腺） の機能そのものはステロイドで回復しないため、急性期の炎症を抑える治療とは別に、生涯にわたるホルモン補充（糖質コルチコイドglucocorticoids糖質コルチコイド（glucocorticoids）glucocorticoids（糖質コルチコイド）、フルドロコルチゾンfludrocortisoneフルドロコルチゾン（fludrocortisone）fludrocortisone（フルドロコルチゾン）、甲状腺ホルモン、インスリンなど）が治療の中心になる²。

ICI再開の可否

Grade 3ではICIを中止しGrade 4では永続中止とする一方、より軽度のirAEでは、症状がGrade 1以下まで軽快すれば条件付きでICIを再開できる患者もいる³。再開の可否は臓器・重症度・再燃relapse 再燃（relapse）relapse（再燃） 時のリスクを踏まえて個別に判断する。

まとめ

• irAEは免疫チェックポイント阻害薬 immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)） immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） がT細胞のブレーキを外すことで生じる、自己免疫様の多臓器障害である。通常の抗腫瘍薬 antineoplastic drug 抗腫瘍薬（antineoplastic drug） antineoplastic drug（抗腫瘍薬） の細胞毒性 cytotoxicity 細胞毒性（cytotoxicity） cytotoxicity（細胞毒性） による副作用とは機序が異なり、免疫を抑える治療（ステロイドなど）が中核になる点が最大の対比である。
• 抗CTLA-4薬Anti-CTLA-4 agent 抗CTLA-4薬（Anti-CTLA-4 agent）Anti-CTLA-4 agent（抗CTLA-4薬） は大腸炎・肝毒性に、抗PD-1/PD-L1薬は内分泌毒性 endocrine toxicity 内分泌毒性（endocrine toxicity） endocrine toxicity（内分泌毒性） に傾く傾向があり、併用療法では頻度・重症度がさらに上がる。
• 皮疹が最も早期（2週間前後）かつ高頻度に出現し、消化器症状（6〜8週）、肝毒性（8〜12週）、内分泌毒性endocrine toxicity 内分泌毒性（endocrine toxicity）endocrine toxicity（内分泌毒性） （多くは12週以内）と続く。
• 内分泌irAE（甲状腺炎・下垂体炎hypophysitis下垂体炎（hypophysitis）hypophysitis（下垂体炎）・原発性副腎不全primary adrenal insufficiency原発性副腎不全（primary adrenal insufficiency）primary adrenal insufficiency（原発性副腎不全）・1型糖尿病）は他のirAEより回復しにくく、長期のホルモン補充を要する。副腎不全は他のホルモン補充に先立って必ず治療する。
• 管理はCTCAE Gradeに応じた段階的な免疫抑制（軽症は経過観察、中等症は経口ステロイド oral corticosteroid 経口ステロイド（oral corticosteroid） oral corticosteroid（経口ステロイド） ＋ICI休止、重症は大量ステロイド＋ICI中止）が骨格で、ステロイド抵抗例には臓器別の二次免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） （大腸炎にインフリキシマブ infliximabインフリキシマブ（infliximab） infliximab（インフリキシマブ）・ベドリズマブvedolizumabベドリズマブ（vedolizumab）vedolizumab（ベドリズマブ）、肝炎にミコフェノール酸モフェチル mycophenolate mofetil ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil） mycophenolate mofetil（ミコフェノール酸モフェチル） など）を追加する。