イピリムマブ

🧠 全体像：イピリムマブ ipilimumab イピリムマブ（ipilimumab） ipilimumab（イピリムマブ） はCTLA-4を狙う抗体で（同じ標的の薬にはトレメリムマブtremelimumabトレメリムマブ（tremelimumab）tremelimumab（トレメリムマブ）もある）、PD-1・PD-L1阻害薬とはブレーキを外す場所とタイミングが違う。CTLA-4はリンパ節でT細胞が最初に活性化される段階（プライミングprimingプライミング（priming）priming（プライミング））のブレーキであるのに対し、PD-1/PD-L1は腫瘍局所で既に活性化したT細胞が疲弊 exhaustion 疲弊（exhaustion） exhaustion（疲弊） するのを防ぐブレーキ——「そもそも動き出すT細胞を増やすか、動き出したT細胞を腫瘍の目の前で疲れさせないか」という違いが、そのまま免疫関連有害事象 immune-related adverse events 免疫関連有害事象（immune-related adverse events） immune-related adverse events（免疫関連有害事象） （irAE）の頻度・重症度の差にもつながっている。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「CTLA-4阻害はPD-1/PD-L1阻害よりirAEが多い」というのが最重要の一般原則 general principles一般原則（general principles） general principles（一般原則）。 CTLA-4はT細胞活性化の最も上流（全身のリンパ節）でブレーキを外すため、腫瘍抗原tumor antigens 腫瘍抗原（tumor antigens）tumor antigens（腫瘍抗原） に限らず自己抗原 autoantigen 自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原） に反応するT細胞まで広く活性化されやすい。未治療の進行悪性黒色腫を3群に割り付けたCheckMate 067試験では、治療関連のGrade 3〜4有害事象がイピリムマブ ipilimumab イピリムマブ（ipilimumab） ipilimumab（イピリムマブ） 単剤27.3%、ニボルマブnivolumab ニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ） 単剤16.3%、両者の併用55.0%だった¹。この数字はirAEに限らない治療関連有害事象 treatment-related adverse event 治療関連有害事象（treatment-related adverse event） treatment-related adverse event（治療関連有害事象） 全体の割合である。

機序

flowchart TD
    A["リンパ節で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antigen-presenting cell (APC)'>抗原提示細胞</span>（APC）が<br>T細胞にSignal 1（TCR-MHC）を提示"] --> B["APCのCD80/86がT細胞のCD28に結合<br>→Signal 2（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='costimulation'>共刺激</span>）でT細胞活性化"]
    B --> C["活性化したT細胞表面に<br>CTLA-4が誘導発現"]
    C --> D["CTLA-4がCD80/86を奪い合い<br>CD28との結合を阻害（負のフィードバック）"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='T cell priming'>T細胞プライミング</span>にブレーキがかかる"]
    F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ipilimumab'>イピリムマブ</span>がCTLA-4に結合"] -.->|"CD80/86の奪い合いを阻止"| D
    F --> G["ブレーキ解除→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='T cell priming'>T細胞プライミング</span>増強"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor antigens'>腫瘍抗原</span>に対するT細胞応答↑"]
    G --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoantigen'>自己抗原</span>に対するT細胞も<br>広く活性化されやすくなる"]
    I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune-related adverse events'>免疫関連有害事象</span>（irAE）：<br>大腸炎・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypophysitis'>下垂体炎</span>・皮疹など"]

💡 irAEは「効きすぎた自己免疫」と理解する。 チェックポイント阻害薬checkpoint inhibitor チェックポイント阻害薬（checkpoint inhibitor）checkpoint inhibitor（チェックポイント阻害薬） は腫瘍だけを狙って作られた薬ではなく、T細胞のブレーキそのものを外す薬である以上、自己抗原autoantigen 自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原） に対する免疫寛容 immune tolerance 免疫寛容（immune tolerance） immune tolerance（免疫寛容） も同時に壊れうる。大腸・肝臓・内分泌腺endocrine glands内分泌腺（endocrine glands）endocrine glands（内分泌腺）・皮膚・肺など、ほぼ全臓器に起こりうるという前提を常に持っておく。

適応・用法

⚠️ 単剤で使う効能は悪性黒色腫だけで、ほかはすべてニボルマブnivolumabニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ）との併用（非小細胞肺癌non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） では化学療法を加えることもある）である。 用量は体重あたり（mg/kg）で、効能ごとに「3 mg/kg・3週間隔で4回」「1 mg/kg・3週間隔で4回」「1 mg/kg・6週間隔」の3つの型に分かれる。ニボルマブnivolumab ニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ） と併用する3週間隔4回の型では、4回を終えた後はニボルマブ nivolumab ニボルマブ（nivolumab） nivolumab（ニボルマブ） 単剤で続ける。いずれも30分かけて点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） する²³。

💡 ニボルマブnivolumab ニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ） との併用では、イピリムマブipilimumab イピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ） の投与量を抑える設計になっている。 3週間隔の型は4回で打ち切ってニボルマブ nivolumab ニボルマブ（nivolumab） nivolumab（ニボルマブ） 単剤へ移り、6週間隔で続ける型は1 mg/kgという低い用量にしている。米国添付文書の集計でも、イピリムマブipilimumab イピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ） 3 mg/kg＋ニボルマブ nivolumab ニボルマブ（nivolumab） nivolumab（ニボルマブ） 1 mg/kgの群（悪性黒色腫・肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） の456例）は免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） の大腸炎25%・肝炎15%で、イピリムマブipilimumab イピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ） 1 mg/kg＋ニボルマブ nivolumab ニボルマブ（nivolumab） nivolumab（ニボルマブ） 3 mg/kgの群（腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）・大腸癌の666例）の9%・7%より多い。ただし対象の癌種が異なる集計どうしの比較である³。

禁忌・注意

⚠️ 自己免疫疾患や臓器移植歴は「禁忌」ではない。 日本は、自己免疫疾患の合併または慢性・再発性の既往（増悪のおそれ）と、臓器移植歴（造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） 歴を含む。移植臓器の拒絶のおそれ）を「特定の背景を有する患者」に置いている²。米国は、同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） の前後にイピリムマブ ipilimumab イピリムマブ（ipilimumab） ipilimumab（イピリムマブ） を使うと重篤・致死的な移植片対宿主病 graft-versus-host disease 移植片対宿主病（graft-versus-host disease） graft-versus-host disease（移植片対宿主病） が起こりうるとして、利益と危険を比べるよう求める³。

⚠️ ほかの薬との併用で肝障害が強く出た組み合わせがある。 ダカルバジンdacarbazine ダカルバジン（dacarbazine）dacarbazine（ダカルバジン） 併用（日本の第2相試験）とベムラフェニブ vemurafenib ベムラフェニブ（vemurafenib） vemurafenib（ベムラフェニブ） 併用（海外の第1相試験）では重度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） が高頻度に起き、忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） がなかった²。

⚠️ 妊娠：機序と動物実験 animal testing 動物実験（animal testing） animal testing（動物実験） から胎児に害を及ぼしうる。妊娠する可能性のある女性には、投与中と最終投与後3か月の避妊を指導する（日本・米国）²³。

免疫関連有害事象

• ⚠️ 免疫関連有害事象immune-related adverse events 免疫関連有害事象（immune-related adverse events）immune-related adverse events（免疫関連有害事象） （irAE）は自己免疫に似た機序で全臓器に起こりうる。 大腸炎・肝炎・皮膚炎・内分泌障害endocrine insufficiency 内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害） （下垂体炎hypophysitis下垂体炎（hypophysitis）hypophysitis（下垂体炎）・甲状腺炎・副腎不全・1型糖尿病）・肺臓炎pneumonitis肺臓炎（pneumonitis）pneumonitis（肺臓炎）・腎炎・神経障害（ギラン・バレー症候群Guillain-Barré syndrome ギラン・バレー症候群（Guillain-Barré syndrome）Guillain-Barré syndrome（ギラン・バレー症候群） など）・心筋炎・ぶどう膜炎まで多岐にわたり、投与を終えた後に起きることもある³
• ⚠️ ステロイドが治療の基本。 休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）・中止が必要な重症度では、プレドニゾンprednisone プレドニゾン（prednisone）prednisone（プレドニゾン） 換算1〜2 mg/kg/日をGrade 1以下に改善するまで続け、1か月以上かけて漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） する。ステロイドで抑えられなければ他の免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） を加える。ニボルマブnivolumab ニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ） （1 mg/kg）との併用で起きた大腸炎では、約23%が高用量ステロイドにインフリキシマブinfliximabインフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ）の追加を要した³
• ⚠️ 内分泌障害endocrine insufficiency 内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害） は長く残りやすい。 単剤3 mg/kgでGrade 2以上の内分泌障害 endocrine insufficiency 内分泌障害（endocrine insufficiency） endocrine insufficiency（内分泌障害） が起きた21例のうち17例が、副腎皮質ホルモンadrenocortical hormone 副腎皮質ホルモン（adrenocortical hormone）adrenocortical hormone（副腎皮質ホルモン） や甲状腺ホルモンの長期補充を要した。Grade 3〜4の9例はすべて下垂体機能低下症 hypopituitarism 下垂体機能低下症（hypopituitarism） hypopituitarism（下垂体機能低下症） だった³。炎症が治まってもホルモン分泌が戻らないことがあり、大腸炎・皮膚炎のようにステロイドで治まって終わる経過とは異なる
• ⚠️ ニボルマブnivolumab ニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ） との併用で有害事象は増える。 CheckMate 067試験では治療関連のGrade 3〜4有害事象がイピリムマブ ipilimumab イピリムマブ（ipilimumab） ipilimumab（イピリムマブ） 単剤27.3%に対し併用55.0%、治療関連有害事象treatment-related adverse event 治療関連有害事象（treatment-related adverse event）treatment-related adverse event（治療関連有害事象） による中止が14.8%に対し36.4%だった¹
• 日本では、定期的な肝機能検査と、TSH・遊離T3free T3遊離T3（free T3）free T3（遊離T3）・遊離T4・ACTH・血中コルチゾールなどの内分泌機能検査 functional test 機能検査（functional test） functional test（機能検査） を求めている²。米国も肝酵素 liver enzymes肝酵素（liver enzymes） liver enzymes（肝酵素）・クレアチニン・ACTH・甲状腺機能を開始前と毎回の投与前に測るよう求める³

副作用

単剤で20%以上にみられたのは、疲労、下痢、そう痒、皮疹、悪心、頭痛である³。

米国添付文書が集計した免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） 副作用の頻度（単剤は既治療の悪性黒色腫511例、併用はニボルマブ nivolumab ニボルマブ（nivolumab） nivolumab（ニボルマブ） 1 mg/kgと組んだ悪性黒色腫・肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC 肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌） 456例）³：

⚠️ 下垂体炎hypophysitis 下垂体炎（hypophysitis）hypophysitis（下垂体炎） はCTLA-4阻害薬 CTLA-4 inhibitor CTLA-4阻害薬（CTLA-4 inhibitor） CTLA-4 inhibitor（CTLA-4阻害薬） に目立つirAEである。 頭痛・羞明photophobia羞明（photophobia）photophobia（羞明）・視野障害visual field defect 視野障害（visual field defect）visual field defect（視野障害） など腫大による症状で始まることがあり、下垂体機能低下症hypopituitarism 下垂体機能低下症（hypopituitarism）hypopituitarism（下垂体機能低下症） に至る³。下垂体性の甲状腺機能低下 hypothyroidism 甲状腺機能低下（hypothyroidism） hypothyroidism（甲状腺機能低下） ではTSHが上がらないので、TSHだけでなく遊離T4やACTH・コルチゾールも合わせて見る。1型糖尿病はイピリムマブ ipilimumab イピリムマブ（ipilimumab） ipilimumab（イピリムマブ） 1 mg/kg＋ニボルマブ nivolumab ニボルマブ（nivolumab） nivolumab（ニボルマブ） 3 mg/kgで2.7%に起き³、併用では糖尿病性ケトアシドーシス diabetic ketoacidosis, DKA 糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA） diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス） も報告されている²。血糖の上昇に注意する。重大な副作用には、ほかに消化管穿孔、肝不全、中毒性表皮壊死融解症toxic epidermal necrolysis中毒性表皮壊死融解症（toxic epidermal necrolysis）toxic epidermal necrolysis（中毒性表皮壊死融解症）、ギラン・バレー症候群Guillain-Barré syndromeギラン・バレー症候群（Guillain-Barré syndrome）Guillain-Barré syndrome（ギラン・バレー症候群）、腎不全、間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）、筋炎、心筋炎、ぶどう膜炎、脳炎・髄膜炎、血管炎、血球貪食性リンパ組織球症hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH 血球貪食性リンパ組織球症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH（血球貪食性リンパ組織球症） がある²。

まとめ

• 抗CTLA-4抗体。T細胞プライミングT cell priming T細胞プライミング（T cell priming）T cell priming（T細胞プライミング） 段階（リンパ節）のブレーキを外し、抗腫瘍T細胞応答を増強する。
• CTLA-4阻害はPD-1/PD-L1阻害よりirAEが多い——ブレーキを外す場所がT細胞活性化の最上流であるため。
• irAEは全臓器に起こりうる自己免疫類似の病態。ステロイドが治療の基本だが、内分泌障害endocrine insufficiency 内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害） はホルモン補充が長く続きやすい。
• 単剤の効能は悪性黒色腫だけ。腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）・MSI-High大腸癌・肝細胞癌hepatocellular carcinoma, HCC肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）hepatocellular carcinoma, HCC（肝細胞癌）・非小細胞肺癌non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）・悪性胸膜中皮腫malignant pleural mesothelioma悪性胸膜中皮腫（malignant pleural mesothelioma）malignant pleural mesothelioma（悪性胸膜中皮腫）・食道癌esophageal cancer 食道癌（esophageal cancer）esophageal cancer（食道癌） はニボルマブnivolumabニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ）との併用で使う。悪性黒色腫の術後補助療法 postoperative adjuvant therapy 術後補助療法（postoperative adjuvant therapy） postoperative adjuvant therapy（術後補助療法） は米国の適応にはあるが、日本では有効性・安全性が確立していない。
• 用量は3 mg/kg・3週間隔で4回、1 mg/kg・3週間隔で4回、1 mg/kg・6週間隔の3型。
• 禁忌は重度の過敏症の既往だけ（日本）、または無し（米国）。自己免疫疾患や臓器移植歴は禁忌ではなく、慎重に判断する背景として扱われる。
• ⭐ CheckMate 067試験の治療関連Grade 3〜4有害事象：ニボルマブ nivolumab ニボルマブ（nivolumab） nivolumab（ニボルマブ） 単剤16.3%、イピリムマブipilimumab イピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ） 単剤27.3%、併用55.0%。