Drug Atlas · B36 Targeted cancer therapy / 分子標的薬 · 必修

イピリムマブ

ipilimumab

分類: Targeted cancer therapy / 分子標的薬Biologics & immunomodulators / 生物学的製剤
商品名（日本）: ヤーボイ
商品名（EU）: Yervoy
科目: Pharmacology
トピック: B36: Drugs used in cancer treatment VI (Large molecule signal transduction inhibitors. Immunostimulant anticancer drugs)
副作用: 下痢皮疹
影響検査値: 甲状腺刺激ホルモン血糖
相互作用: ニボルマブ
対象疾患: 悪性黒色腫悪性中皮腫腎細胞癌大腸癌転移性脳腫瘍
原因となる疾患: 1型糖尿病 Sweet症候群免疫関連大腸炎免疫関連有害事象

🧠 全体像：イピリムマブ ipilimumab イピリムマブ（ipilimumab） ipilimumab（イピリムマブ）は免疫チェックポイント阻害薬 immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)） immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬）の中で唯一CTLA-4を狙う抗体で、PD-1・PD-L1阻害薬とはブレーキを外す場所とタイミングが違う。CTLA-4はリンパ節でT細胞が最初に活性化される段階（プライミングprimingプライミング（priming）priming（プライミング））のブレーキであるのに対し、PD-1/PD-L1は腫瘍局所で既に活性化したT細胞が疲弊 exhaustion 疲弊（exhaustion） exhaustion（疲弊）するのを防ぐブレーキ——「そもそも動き出すT細胞を増やすか、動き出したT細胞を腫瘍の目の前で疲れさせないか」という違いが、そのまま免疫関連有害事象 immune-related adverse events 免疫関連有害事象（immune-related adverse events） immune-related adverse events（免疫関連有害事象）（irAE）の頻度・重症度の差にもつながっている。

薬効群の中での位置づけ

チェックポイントcheckpointチェックポイント（checkpoint）checkpoint（チェックポイント）	代表薬	ブレーキが働く場所	irAEの頻度・特徴
CTLA-4	イピリムマブipilimumabイピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ）	リンパ節（T細胞プライミングT cell priming T細胞プライミング（T cell priming）T cell priming（T細胞プライミング）段階）	単剤でも高頻度。大腸炎・下垂体炎hypophysitis 下垂体炎（hypophysitis）hypophysitis（下垂体炎）が目立つ
PD-1	ニボルマブnivolumabニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ）・ペムブロリズマブpembrolizumabペムブロリズマブ（pembrolizumab）pembrolizumab（ペムブロリズマブ）	腫瘍局所（疲弊exhaustion 疲弊（exhaustion）exhaustion（疲弊）したT細胞の再活性化）	CTLA-4阻害より軽度なことが多い
PD-L1	アテゾリズマブatezolizumabアテゾリズマブ（atezolizumab）atezolizumab（アテゾリズマブ）・デュルバルマブdurvalumabデュルバルマブ（durvalumab）durvalumab（デュルバルマブ）	腫瘍局所（腫瘍側リガンドを塞ぐ）	PD-1阻害とほぼ同等

⭐ 「CTLA-4阻害はPD-1/PD-L1阻害よりirAEが多い」というのが最重要の一般原則 general principles一般原則（general principles） general principles（一般原則）。 CTLA-4はT細胞活性化の最も上流（全身のリンパ節）でブレーキを外すため、腫瘍抗原tumor antigens 腫瘍抗原（tumor antigens）tumor antigens（腫瘍抗原）に限らず自己抗原 autoantigen 自己抗原（autoantigen） autoantigen（自己抗原）に反応するT細胞まで広く活性化されやすい。Grade 3-4のirAEはイピリムマブ ipilimumab イピリムマブ（ipilimumab） ipilimumab（イピリムマブ）単剤で約20〜30%であるのに対し、PD-1阻害薬単剤では10〜20%程度にとどまる。

機序

flowchart TD
    A["リンパ節で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antigen-presenting cell (APC)'>抗原提示細胞</span>（APC）が<br>T細胞にSignal 1（TCR-MHC）を提示"] --> B["APCのCD80/86がT細胞のCD28に結合<br>→Signal 2（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='costimulation'>共刺激</span>）でT細胞活性化"]
    B --> C["活性化したT細胞表面に<br>CTLA-4が誘導発現"]
    C --> D["CTLA-4がCD80/86を奪い合い<br>CD28との結合を阻害（負のフィードバック）"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='T cell priming'>T細胞プライミング</span>にブレーキがかかる"]
    F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ipilimumab'>イピリムマブ</span>がCTLA-4に結合"] -.->|"CD80/86の奪い合いを阻止"| D
    F --> G["ブレーキ解除→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='T cell priming'>T細胞プライミング</span>増強"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor antigens'>腫瘍抗原</span>に対するT細胞応答↑"]
    G --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autoantigen'>自己抗原</span>に対するT細胞も<br>広く活性化されやすくなる"]
    I --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune-related adverse events'>免疫関連有害事象</span>（irAE）：<br>大腸炎・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypophysitis'>下垂体炎</span>・皮疹など"]

💡 irAEは「効きすぎた自己免疫」と理解する。 チェックポイント阻害薬checkpoint inhibitor チェックポイント阻害薬（checkpoint inhibitor）checkpoint inhibitor（チェックポイント阻害薬）は腫瘍だけを狙って作られた薬ではなく、T細胞のブレーキそのものを外す薬である以上、自己抗原autoantigen 自己抗原（autoantigen）autoantigen（自己抗原）に対する免疫寛容 immune tolerance 免疫寛容（immune tolerance） immune tolerance（免疫寛容）も同時に壊れうる。大腸・肝臓・内分泌腺endocrine glands内分泌腺（endocrine glands）endocrine glands（内分泌腺）・皮膚・肺など、ほぼ全臓器に起こりうるという前提を常に持っておく。

適応

進行悪性黒色腫（単剤、またはニボルマブnivolumabニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ）との併用）、腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）・大腸癌（マイクロサテライト不安定性高頻度microsatellite instability-high (MSI-H) マイクロサテライト不安定性高頻度（microsatellite instability-high (MSI-H)）microsatellite instability-high (MSI-H)（マイクロサテライト不安定性高頻度）〔MSI-H〕/ミスマッチ修復欠損mismatch repair deficiency (dMMR) ミスマッチ修復欠損（mismatch repair deficiency (dMMR)）mismatch repair deficiency (dMMR)（ミスマッチ修復欠損）〔dMMR〕）・悪性中皮腫Malignant Mesothelioma悪性中皮腫（Malignant Mesothelioma）Malignant Mesothelioma（悪性中皮腫）など、いずれもニボルマブ nivolumab ニボルマブ（nivolumab） nivolumab（ニボルマブ）との併用療法として用いられることが多い。

用法・用量

3〜6週毎の点滴静注 intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注）。単剤よりニボルマブnivolumab ニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ）との併用で用いられる場面が多く、併用時は毒性を考慮してイピリムマブ ipilimumab イピリムマブ（ipilimumab） ipilimumab（イピリムマブ）の用量・投与回数を抑える設計（例：導入期 induction phase 導入期（induction phase） induction phase（導入期）のみ複数回投与し、その後はニボルマブ nivolumab ニボルマブ（nivolumab） nivolumab（ニボルマブ）単剤で維持する）のレジメンが一般的。実際の用量・投与スケジュールは適応・施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

⚠️ 免疫関連有害事象immune-related adverse events 免疫関連有害事象（immune-related adverse events）immune-related adverse events（免疫関連有害事象）（irAE）は自己免疫に似た機序で全臓器に起こりうる。大腸炎・肝炎・皮膚炎・内分泌障害endocrine insufficiency 内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害）（下垂体炎hypophysitis下垂体炎（hypophysitis）hypophysitis（下垂体炎）・甲状腺炎・副腎不全・1型糖尿病）・肺炎・腎炎・神経障害（ギラン・バレー症候群Guillain-Barré syndrome ギラン・バレー症候群（Guillain-Barré syndrome）Guillain-Barré syndrome（ギラン・バレー症候群）様など）まで多岐にわたる
⚠️ irAEの治療はステロイドが基本。 Grade 2以上は全身ステロイドを開始し、不応例にはインフリキシマブinfliximabインフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ）（大腸炎）など免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬）を追加する
⚠️ 内分泌障害endocrine insufficiency 内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害）は不可逆的なことが多い。 下垂体炎hypophysitis 下垂体炎（hypophysitis）hypophysitis（下垂体炎）による下垂体機能低下、1型糖尿病、原発性甲状腺機能低下症primary hypothyroidism 原発性甲状腺機能低下症（primary hypothyroidism）primary hypothyroidism（原発性甲状腺機能低下症）などはステロイドで炎症を抑えてもホルモン分泌そのものは戻らないことが多く、生涯にわたるホルモン補充療法 hormone replacement therapy (HRT)ホルモン補充療法（hormone replacement therapy (HRT)） hormone replacement therapy (HRT)（ホルモン補充療法）が必要になりうる（ステロイドで治まる大腸炎・皮膚炎などとは経過が異なる）
⚠️ ニボルマブnivolumab ニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ）との併用はirAEを相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的）〜相乗的 synergistic 相乗的（synergistic） synergistic（相乗的）に増やす。 Grade 3-4のirAEはニボルマブ nivolumab ニボルマブ（nivolumab） nivolumab（ニボルマブ）単剤の約20%、イピリムマブipilimumab イピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ）単剤の約28%に対し、併用療法では約55〜60%まで上昇する（CheckMate 067試験）。併用時はより頻回なモニタリングを要する
活動性の自己免疫疾患・免疫抑制状態では相対的禁忌 relative contraindication 相対的禁忌（relative contraindication） relative contraindication（相対的禁忌）となり、リスクとベネフィット benefits ベネフィット（benefits） benefits（ベネフィット）を慎重に判断する

副作用

頻度	内容
高頻度	下痢・大腸炎、皮疹、疲労
注意	肝炎（肝酵素上昇elevated liver enzymes肝酵素上昇（elevated liver enzymes）elevated liver enzymes（肝酵素上昇））、内分泌障害endocrine insufficiency 内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害）（TSH異常、下垂体炎hypophysitis下垂体炎（hypophysitis）hypophysitis（下垂体炎）、血糖異常）
重篤・まれ	重症大腸炎（穿孔）、劇症肝炎fulminant hepatitis劇症肝炎（fulminant hepatitis）fulminant hepatitis（劇症肝炎）、下垂体クリーゼpituitary crisis下垂体クリーゼ（pituitary crisis）pituitary crisis（下垂体クリーゼ）・副腎クリーゼadrenal crisis副腎クリーゼ（adrenal crisis）adrenal crisis（副腎クリーゼ）、1型糖尿病(糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA 糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス）で発症することがある)、免疫介在性immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated）immune-mediated（免疫介在性）肺炎・腎炎・神経障害

まとめ

抗CTLA-4抗体。T細胞プライミングT cell priming T細胞プライミング（T cell priming）T cell priming（T細胞プライミング）段階（リンパ節）のブレーキを外し、抗腫瘍T細胞応答を増強する。
CTLA-4阻害はPD-1/PD-L1阻害よりirAEが多い——ブレーキを外す場所がT細胞活性化の最上流であるため。
irAEは全臓器に起こりうる自己免疫類似の病態。ステロイドが治療の基本だが、内分泌障害endocrine insufficiency 内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害）は不可逆的なことが多い。
悪性黒色腫・腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）・MSI-H/dMMR大腸癌などで、多くはニボルマブnivolumabニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ）との併用療法として使う。
⭐ ニボルマブnivolumab ニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ）との併用はGrade 3-4 irAEを単剤の約20〜30%から約55〜60%へ押し上げるという数値は頻出ポイント。