ニボルマブ

🧠 全体像：ニボルマブnivolumabニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ）はT細胞表面のPD-1に結合する抗体で、CTLA-4阻害薬CTLA-4 inhibitorCTLA-4阻害薬（CTLA-4 inhibitor）CTLA-4 inhibitor（CTLA-4阻害薬）がリンパ節での「T細胞の立ち上がりupstroke立ち上がり（upstroke）upstroke（立ち上がり）」を強めるのに対し、PD-1阻害薬は腫瘍のすぐそばで疲弊exhaustion疲弊（exhaustion）exhaustion（疲弊）しかけたT細胞に再びムチを入れる薬。腫瘍は自らPD-L1を発現させてこのブレーキを積極的に利用し、せっかく腫瘍を認識したT細胞を無力化する——ニボルマブnivolumabニボルマブ（nivolumab）nivolumab（ニボルマブ）はその「腫瘍側からのブレーキ利用」を断ち切る薬と理解すると、PD-1/PD-L1阻害薬全体の位置づけが見えてくる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ PD-1阻害とPD-L1阻害は「同じ相互作用の異なる面を塞ぐ」薬。 PD-1（T細胞側の受容体）を塞ぐか、PD-L1（腫瘍・APC側のリガンド）を塞ぐかの違いで、最終的に断ち切る相互作用（PD-1—PD-L1結合）は共通している。ただしPD-1はPD-L2とも結合できるため、PD-1阻害はPD-L1・PD-L2の両方の経路を止めるのに対し、PD-L1阻害はPD-L2経路を残すという理論上の違いがある（臨床的な効果・安全性の差として明確に確立されているわけではない）。

機序

flowchart TD
    A["腫瘍細胞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor microenvironment'>腫瘍微小環境</span>の細胞がPD-L1を発現"] --> B["PD-L1がT細胞表面のPD-1に結合"]
    B --> C["T細胞内にSHP-2を介した<br>抑制性シグナルが入る"]
    C --> D["TCRシグナル減弱→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='T cell exhaustion'>T細胞の疲弊</span><br>（増殖低下・サイトカイン産生低下）"]
    D --> E["腫瘍がT細胞の攻撃から逃れる"]
    F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nivolumab'>ニボルマブ</span>がPD-1に結合"] -.->|"PD-L1・PD-L2との結合を阻止"| B
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exhaustion'>疲弊</span>シグナルが入らなくなる"]
    G --> H["腫瘍局所でT細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytotoxic capacity'>細胞傷害能</span>が回復"]
    H --> I["腫瘍細胞の傷害"]
    G --> J["自己組織を攻撃する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='T cell exhaustion'>T細胞の疲弊</span>も<br>同時に解除されうる"]
    J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='irAE'>免疫関連有害事象</span>"]

適応

多くの癌種で承認されている代表的なPD-1阻害薬で、悪性黒色腫、非小細胞肺癌Non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer）Non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）、腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）、頭頸部扁平上皮癌head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)頭頸部扁平上皮癌（head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)）head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)（頭頸部扁平上皮癌）、尿路上皮癌urothelial carcinoma尿路上皮癌（urothelial carcinoma）urothelial carcinoma（尿路上皮癌）、胃癌、食道癌esophageal cancer食道癌（esophageal cancer）esophageal cancer（食道癌）、ホジキンリンパ腫Hodgkin lymphoma, HLホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL）Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫）、悪性中皮腫Malignant Mesothelioma悪性中皮腫（Malignant Mesothelioma）Malignant Mesothelioma（悪性中皮腫）、MSI-H/dMMR大腸癌など多岐にわたる。単剤のほか、イピリムマブipilimumabイピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ）との併用（悪性黒色腫・腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）など）、化学療法との併用（非小細胞肺癌Non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer）Non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）・胃癌など）でも用いられる。

⚠️ 肛門管癌anal cancer肛門管癌（anal cancer）anal cancer（肛門管癌）（既治療の転移例）はFDA添付文書上の正式な承認適応authorized indications承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応）ではない。 第II相試験phase II trial第II相試験（phase II trial）phase II trial（第II相試験）（NCI9673試験）の成績に基づきNCCNガイドラインが既治療転移性肛門管anal canal肛門管（anal canal）anal canal（肛門管）扁平上皮癌への選択肢として挙げているガイドライン推奨薬であり、上記の承認適応authorized indications承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応）リストとは位置づけが異なる¹。

用法・用量

2〜4週毎の点滴静注intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion）intravenous drip infusion（点滴静注）。単剤・イピリムマブipilimumabイピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ）併用・化学療法併用のいずれかで、癌種・病期に応じてレジメンが分かれる。実際の用量・投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）は適応・施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 免疫関連有害事象irAE免疫関連有害事象（irAE）irAE（免疫関連有害事象）は全臓器に起こりうる。 肺炎（間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患））、大腸炎、甲状腺炎・下垂体炎hypophysitis下垂体炎（hypophysitis）hypophysitis（下垂体炎）、1型糖尿病、皮疹、肝炎、腎炎（尿細管間質性腎炎tubulointerstitial nephritis, TIN尿細管間質性腎炎（tubulointerstitial nephritis, TIN）tubulointerstitial nephritis, TIN（尿細管間質性腎炎）の原因になりうる）など
• ⚠️ irAEの治療はステロイドが基本で、重症度に応じて休薬drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬）・免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）追加を判断する
• ⚠️ 内分泌障害endocrine insufficiency内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害）は不可逆的なことが多い——ステロイドで炎症は治まっても、破壊されたホルモン分泌細胞secretory cell分泌細胞（secretory cell）secretory cell（分泌細胞）は戻らないことが多く、生涯にわたるホルモン補充が必要になりうる
• ⭐ CTLA-4阻害薬CTLA-4 inhibitorCTLA-4阻害薬（CTLA-4 inhibitor）CTLA-4 inhibitor（CTLA-4阻害薬）（イピリムマブipilimumabイピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ））よりirAEの頻度・重症度は低いが、ゼロではない。単剤でもGrade 3-4 irAEは10〜20%程度で起こる
• 臓器移植後は拒絶反応transplant rejection拒絶反応（transplant rejection）transplant rejection（拒絶反応）を誘発しうるため原則禁忌に準じる

副作用

まとめ

• 抗PD-1抗体anti-PD-1 antibody抗PD-1抗体（anti-PD-1 antibody）anti-PD-1 antibody（抗PD-1抗体）。腫瘍局所で疲弊exhaustion疲弊（exhaustion）exhaustion（疲弊）したT細胞のブレーキを外し、腫瘍への攻撃力を回復させる。
• CTLA-4阻害薬CTLA-4 inhibitorCTLA-4阻害薬（CTLA-4 inhibitor）CTLA-4 inhibitor（CTLA-4阻害薬）（イピリムマブipilimumabイピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ））と異なり、ブレーキを外す場所が腫瘍局所であるため、単剤でのirAE頻度はイピリムマブipilimumabイピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ）より低い。
• 悪性黒色腫・非小細胞肺癌Non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer）Non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）・腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）など極めて多くの癌種に適応があり、単剤・イピリムマブipilimumabイピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ）併用・化学療法併用と組み合わせが幅広い。
• irAEは肺炎・大腸炎・内分泌障害endocrine insufficiency内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害）・皮疹・肝炎・腎炎など全臓器に起こりうる。ステロイドが基本、内分泌障害endocrine insufficiency内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害）は不可逆的なことが多い。
• 同じPD-1標的のペムブロリズマブpembrolizumabペムブロリズマブ（pembrolizumab）pembrolizumab（ペムブロリズマブ）とはほぼ互換的だが、承認適応authorized indications承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応）の細部やコンパニオン診断companion diagnosticsコンパニオン診断（companion diagnostics）companion diagnostics（コンパニオン診断）（PD-L1発現率のカットオフcut-offカットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ））が薬剤ごとに異なる。