ニボルマブ

🧠 全体像：ニボルマブ nivolumab ニボルマブ（nivolumab） nivolumab（ニボルマブ） はT細胞表面のPD-1に結合する抗体で、CTLA-4阻害薬CTLA-4 inhibitorCTLA-4阻害薬（CTLA-4 inhibitor）CTLA-4 inhibitor（CTLA-4阻害薬）がリンパ節での「T細胞の立ち上がり upstroke立ち上がり（upstroke） upstroke（立ち上がり）」を強めるのに対し、PD-1阻害薬PD-1 inhibitor PD-1阻害薬（PD-1 inhibitor）PD-1 inhibitor（PD-1阻害薬） は腫瘍のすぐそばで疲弊 exhaustion 疲弊（exhaustion） exhaustion（疲弊） しかけたT細胞に再びムチを入れる薬。腫瘍は自らPD-L1を発現させてこのブレーキを積極的に利用し、せっかく腫瘍を認識したT細胞を無力化する——ニボルマブ nivolumab ニボルマブ（nivolumab） nivolumab（ニボルマブ） はその「腫瘍側からのブレーキ利用」を断ち切る薬と理解すると、PD-1/PD-L1阻害薬全体の位置づけが見えてくる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ PD-1阻害とPD-L1阻害は「同じ相互作用の異なる面を塞ぐ」薬。 PD-1（T細胞側の受容体）を塞ぐか、PD-L1（腫瘍・APC側のリガンド）を塞ぐかの違いで、最終的に断ち切る相互作用（PD-1—PD-L1結合）は共通している。ただしPD-1はPD-L2とも結合できるため、PD-1阻害はPD-L1・PD-L2の両方の経路を止めるのに対し、PD-L1阻害はPD-L2経路を残すという理論上の違いがある（臨床的な効果・安全性の差として明確に確立されているわけではない）。

機序

flowchart TD
    A["腫瘍細胞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor microenvironment'>腫瘍微小環境</span>の細胞がPD-L1を発現"] --> B["PD-L1がT細胞表面のPD-1に結合"]
    B --> C["T細胞内にSHP-2を介した<br>抑制性シグナルが入る"]
    C --> D["TCRシグナル減弱→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='T cell exhaustion'>T細胞の疲弊</span><br>（増殖低下・サイトカイン産生低下）"]
    D --> E["腫瘍がT細胞の攻撃から逃れる"]
    F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nivolumab'>ニボルマブ</span>がPD-1に結合"] -.->|"PD-L1・PD-L2との結合を阻止"| B
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='exhaustion'>疲弊</span>シグナルが入らなくなる"]
    G --> H["腫瘍局所でT細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytotoxic capacity'>細胞傷害能</span>が回復"]
    H --> I["腫瘍細胞の傷害"]
    G --> J["自己組織を攻撃する<span class='jp-term jp-term-diagram' title='T cell exhaustion'>T細胞の疲弊</span>も<br>同時に解除されうる"]
    J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immune-related adverse events'>免疫関連有害事象</span>（irAE）"]

適応

多くの癌種で承認されている代表的なPD-1阻害薬 PD-1 inhibitor PD-1阻害薬（PD-1 inhibitor） PD-1 inhibitor（PD-1阻害薬） で、悪性黒色腫、非小細胞肺癌non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）、腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC)腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌）、頭頸部扁平上皮癌head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)頭頸部扁平上皮癌（head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)）head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)（頭頸部扁平上皮癌）、尿路上皮癌urothelial carcinoma尿路上皮癌（urothelial carcinoma）urothelial carcinoma（尿路上皮癌）、胃癌、食道癌esophageal cancer食道癌（esophageal cancer）esophageal cancer（食道癌）、ホジキンリンパ腫Hodgkin lymphoma, HLホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma, HL）Hodgkin lymphoma, HL（ホジキンリンパ腫）、悪性中皮腫Malignant Mesothelioma悪性中皮腫（Malignant Mesothelioma）Malignant Mesothelioma（悪性中皮腫）、MSI-H/dMMR大腸癌など多岐にわたる。単剤のほか、イピリムマブipilimumabイピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ）との併用（悪性黒色腫・腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） など）、化学療法との併用（非小細胞肺癌non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）・胃癌など）でも用いられる。

⚠️ イピリムマブipilimumab イピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ） 併用の効能は日米で書き方と対象の絞り方が違う。 日本の電子添文¹と米国の添付文書²を並べる。

⭐ イピリムマブipilimumab イピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ） 併用について、日本は効能にPD-L1の下限を書かず、用法関連の注意で発現率を考えるよう求める。米国は非小細胞肺癌 non-small cell lung cancer 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer） non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌） のイピリムマブ ipilimumab イピリムマブ（ipilimumab） ipilimumab（イピリムマブ） との2剤併用と食道扁平上皮癌 esophageal squamous cell carcinoma 食道扁平上皮癌（esophageal squamous cell carcinoma） esophageal squamous cell carcinoma（食道扁平上皮癌） で、PD-L1の下限を適応そのものに書き込んでいる。

⚠️ MSI-Hに基づく承認効能は大腸癌だけ。 ペムブロリズマブpembrolizumabペムブロリズマブ（pembrolizumab）pembrolizumab（ペムブロリズマブ）と違い、臓器を問わないMSI-H固形癌 solid tumor 固形癌（solid tumor） solid tumor（固形癌） の効能は日米とも無い。日本はMSI-Highの治癒切除不能 unresectable 切除不能（unresectable） unresectable（切除不能） な進行・再発の結腸・直腸癌rectal cancer 直腸癌（rectal cancer）rectal cancer（直腸癌） に、イピリムマブipilimumab イピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ） 併用（1回240 mgを3週間間隔で4回、その後ニボルマブ nivolumab ニボルマブ（nivolumab） nivolumab（ニボルマブ） 単独）と、がん化学療法後に増悪した例への単独投与の2通りを認める¹。米国も大腸癌に限り、切除不能unresectable切除不能（unresectable）unresectable（切除不能）・転移性例へのイピリムマブ ipilimumab イピリムマブ（ipilimumab） ipilimumab（イピリムマブ） 併用と、フッ化ピリミジンfluoropyrimidineフッ化ピリミジン（fluoropyrimidine）fluoropyrimidine（フッ化ピリミジン）・オキサリプラチンoxaliplatinオキサリプラチン（oxaliplatin）oxaliplatin（オキサリプラチン）・イリノテカンirinotecan イリノテカン（irinotecan）irinotecan（イリノテカン） 後に進行した例への単剤で、対象は成人と12歳以上の小児である²。

⚠️ 肛門管癌anal cancer肛門管癌（anal cancer）anal cancer（肛門管癌）（既治療の転移例）はFDA添付文書上の正式な承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） ではない。 第II相試験phase II trial 第II相試験（phase II trial）phase II trial（第II相試験） （NCI9673試験）の成績に基づきNCCNガイドラインが既治療転移性肛門管扁平上皮癌 squamous cell carcinoma of the anal canal 肛門管扁平上皮癌（squamous cell carcinoma of the anal canal） squamous cell carcinoma of the anal canal（肛門管扁平上皮癌） への選択肢として挙げているガイドライン推奨薬であり、上記の承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） リストとは位置づけが異なる³。

用法・用量

2〜4週毎の点滴静注 intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注）。単剤・イピリムマブipilimumab イピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ） 併用・化学療法併用のいずれかで、癌種・病期に応じてレジメンが分かれる。実際の用量・投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） は適応・施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 免疫関連有害事象immune-related adverse events 免疫関連有害事象（immune-related adverse events）immune-related adverse events（免疫関連有害事象） （irAE）は全臓器に起こりうる。 肺炎（間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患））、大腸炎、甲状腺炎・下垂体炎hypophysitis下垂体炎（hypophysitis）hypophysitis（下垂体炎）、1型糖尿病、皮疹、肝炎、腎炎（尿細管間質性腎炎tubulointerstitial nephritis, TIN尿細管間質性腎炎（tubulointerstitial nephritis, TIN）tubulointerstitial nephritis, TIN（尿細管間質性腎炎）の原因になりうる）など
• ⚠️ irAEの治療はステロイドが基本で、重症度に応じて休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）・免疫抑制薬immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬） 追加を判断する
• ⚠️ 内分泌障害endocrine insufficiency 内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害） は不可逆的なことが多い——ステロイドで炎症は治まっても、破壊されたホルモン分泌細胞 secretory cell 分泌細胞（secretory cell） secretory cell（分泌細胞） は戻らないことが多く、生涯にわたるホルモン補充が必要になりうる
• ⭐ CTLA-4阻害薬CTLA-4 inhibitor CTLA-4阻害薬（CTLA-4 inhibitor）CTLA-4 inhibitor（CTLA-4阻害薬） （イピリムマブipilimumabイピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ））よりirAEの頻度・重症度は低いが、ゼロではない。未治療の進行悪性黒色腫を3群に割り付けたCheckMate 067試験では、治療関連のGrade 3〜4有害事象がニボルマブ nivolumab ニボルマブ（nivolumab） nivolumab（ニボルマブ） 単剤16.3%、イピリムマブipilimumab イピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ） 単剤27.3%、両者の併用55.0%だった。この数字は免疫関連有害事象 immune-related adverse events 免疫関連有害事象（immune-related adverse events） immune-related adverse events（免疫関連有害事象） に限らない治療関連有害事象 treatment-related adverse event 治療関連有害事象（treatment-related adverse event） treatment-related adverse event（治療関連有害事象） 全体の割合である⁴
• ⚠️ 臓器移植歴は「禁忌」ではない。 日本の禁忌は本剤成分への過敏症の既往だけで、臓器移植歴（造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植） 歴を含む）は、移植臓器への拒絶反応 transplant rejection 拒絶反応（transplant rejection） transplant rejection（拒絶反応） や移植片対宿主病 graft-versus-host disease 移植片対宿主病（graft-versus-host disease） graft-versus-host disease（移植片対宿主病） が起こるおそれのある「特定の背景を有する患者」として、自己免疫疾患・間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）・結核の既往と並んで扱われる¹。米国の添付文書には禁忌が無く、固形臓器移植solid organ transplantation 固形臓器移植（solid organ transplantation）solid organ transplantation（固形臓器移植） の拒絶を免疫介在性 immune-mediated 免疫介在性（immune-mediated） immune-mediated（免疫介在性） 副作用の一つとし、同種造血幹細胞移植allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) 同種造血幹細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)）allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)（同種造血幹細胞移植） の前後に使うと致死的なものを含む移植関連合 association 連合（association） association（連合） 併症（移植片対宿主病graft-versus-host disease移植片対宿主病（graft-versus-host disease）graft-versus-host disease（移植片対宿主病）・肝中心静脈閉塞症hepatic veno-occlusive disease (VOD) 肝中心静脈閉塞症（hepatic veno-occlusive disease (VOD)）hepatic veno-occlusive disease (VOD)（肝中心静脈閉塞症） など）が起こりうるので、移植の前後に使うときは利益と危険を比べるよう求める²

副作用

まとめ

• 抗PD-1抗体anti-PD-1 antibody抗PD-1抗体（anti-PD-1 antibody）anti-PD-1 antibody（抗PD-1抗体）。腫瘍局所で疲弊 exhaustion 疲弊（exhaustion） exhaustion（疲弊） したT細胞のブレーキを外し、腫瘍への攻撃力を回復させる。
• CTLA-4阻害薬CTLA-4 inhibitor CTLA-4阻害薬（CTLA-4 inhibitor）CTLA-4 inhibitor（CTLA-4阻害薬） （イピリムマブipilimumabイピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ））と異なり、ブレーキを外す場所が腫瘍局所であるため、単剤でのirAE頻度はイピリムマブ ipilimumab イピリムマブ（ipilimumab） ipilimumab（イピリムマブ） より低い。
• 悪性黒色腫・非小細胞肺癌non-small cell lung cancer非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer）non-small cell lung cancer（非小細胞肺癌）・腎細胞癌renal cell carcinoma (RCC) 腎細胞癌（renal cell carcinoma (RCC)）renal cell carcinoma (RCC)（腎細胞癌） など極めて多くの癌種に適応があり、単剤・イピリムマブipilimumab イピリムマブ（ipilimumab）ipilimumab（イピリムマブ） 併用・化学療法併用と組み合わせが幅広い。
• irAEは肺炎・大腸炎・内分泌障害endocrine insufficiency内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害）・皮疹・肝炎・腎炎など全臓器に起こりうる。ステロイドが基本、内分泌障害endocrine insufficiency 内分泌障害（endocrine insufficiency）endocrine insufficiency（内分泌障害） は不可逆的なことが多い。
• 同じPD-1標的のペムブロリズマブpembrolizumabペムブロリズマブ（pembrolizumab）pembrolizumab（ペムブロリズマブ）とはほぼ互換的だが、承認適応authorized indications 承認適応（authorized indications）authorized indications（承認適応） の細部やコンパニオン診断 companion diagnostics コンパニオン診断（companion diagnostics） companion diagnostics（コンパニオン診断） （PD-L1発現率のカットオフ cut-offカットオフ（cut-off） cut-off（カットオフ））が薬剤ごとに異なる。