薬剤性肺障害

🧠 全体像：薬剤性肺障害 drug-induced lung injury 薬剤性肺障害（drug-induced lung injury） drug-induced lung injury（薬剤性肺障害） は「何十種類もの薬が何種類もの肺炎パターンを起こしうる」という広さゆえに、列挙しようとすると際限がなくなる主題である。本稿は幹を一本だけ立てる——HRCTHRCT（high-resolution computed tomography）・病理パターン（器質化肺炎organizing pneumonia 器質化肺炎（organizing pneumonia）organizing pneumonia（器質化肺炎） 型・非特異性間質性肺炎nonspecific interstitial pneumonia 非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia）nonspecific interstitial pneumonia（非特異性間質性肺炎） 型・好酸球性肺炎eosinophilic pneumonia 好酸球性肺炎（eosinophilic pneumonia）eosinophilic pneumonia（好酸球性肺炎） 型・びまん性肺胞傷害diffuse alveolar damage (DAD) びまん性肺胞傷害（diffuse alveolar damage (DAD)）diffuse alveolar damage (DAD)（びまん性肺胞傷害） 型・過敏性肺炎hypersensitivity pneumonitis 過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis）hypersensitivity pneumonitis（過敏性肺炎） 型）で分類し、パターンごとに代表薬を1〜2剤だけ覚えるという整理である。⚠️ どのパターンであっても薬剤性肺障害drug-induced lung injury 薬剤性肺障害（drug-induced lung injury）drug-induced lung injury（薬剤性肺障害） は除外診断 diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion） diagnosis of exclusion（除外診断） であり、被疑薬culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬） の中止こそが唯一確実な治療であるという一点は共通する。近年は免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） （ICI）による肺臓炎 pneumonitis肺臓炎（pneumonitis） pneumonitis（肺臓炎）が臨床で最も頻繁に遭遇する型になっている。

間質性肺疾患の中での位置づけ

間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD 間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患） （ILD）は原因別に「特発性間質性肺炎idiopathic interstitial pneumonia特発性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia）idiopathic interstitial pneumonia（特発性間質性肺炎）・膠原病connective tissue disease (collagen vascular disease) 膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)）connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病） 関連・過敏性肺炎hypersensitivity pneumonitis過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis）hypersensitivity pneumonitis（過敏性肺炎）・薬剤性・じん肺pneumoconiosisじん肺（pneumoconiosis）pneumoconiosis（じん肺）」という5つの引き出しに分類され、薬剤性はそのひとつを占める。本稿はこの「薬剤性」の引き出しの中身を展開するノートであり、器質化肺炎organizing pneumonia器質化肺炎（organizing pneumonia）organizing pneumonia（器質化肺炎）のように単一の病理パターンを主題とするノートとは違い、複数のパターンにまたがる原因側の整理を担う。

パターンで分ける——代表薬は各1〜2剤

⭐ 薬は「ほぼ全ての間質性肺炎 interstitial pneumonia 間質性肺炎（interstitial pneumonia） interstitial pneumonia（間質性肺炎） パターン」を起こしうるが、代表薬を1〜2剤に絞って覚えれば実地では十分機能する¹。

💡 「1剤＝1パターン」に固定しない。 同じ薬でも患者によって異なるパターンを取りうる（例：アミオダロン amiodarone アミオダロン（amiodarone） amiodarone（アミオダロン） はNSIP・器質化肺炎organizing pneumonia 器質化肺炎（organizing pneumonia）organizing pneumonia（器質化肺炎） のいずれも起こしうる）。表の「代表薬」は覚えやすさのための代表例であり、除外診断diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion）diagnosis of exclusion（除外診断） のプロセス process プロセス（process） process（プロセス） そのものを省略してよい根拠にはならない。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='culprit (suspected) drug'>被疑薬</span>の投与歴がある患者に<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='effort dyspnea'>労作時呼吸困難</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dry cough'>乾性咳嗽</span>が出現"] --> B["感染・心不全・腫瘍進行・肺塞栓など<br>他の原因を系統的に除外"]
    B --> C{"他の原因を除外できたか"}
    C -->|"いいえ"| D["薬剤性以外の原因を優先して評価"]
    C -->|"はい"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='drug-induced lung injury'>薬剤性肺障害</span>を疑う"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='high-resolution computed tomography'>HRCT</span>パターンを確認し<br>5つの型に分類"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='culprit (suspected) drug'>被疑薬</span>を中止"]
    G --> H{"重症・進行性か"}
    H -->|"はい"| I["全身ステロイドを開始"]
    H -->|"いいえ"| J["中止のみで経過観察"]

診断は除外診断

⚠️ 薬剤性肺障害drug-induced lung injury 薬剤性肺障害（drug-induced lung injury）drug-induced lung injury（薬剤性肺障害） を裏付ける単一の検査は存在しない。 薬剤歴（新規開始・増量のタイミングと症状出現の時間的関係）、他の原因（感染、心不全、腫瘍進行、肺塞栓、器質化肺炎organizing pneumonia器質化肺炎（organizing pneumonia）organizing pneumonia（器質化肺炎）の他の原因）の系統的な除外、HRCTパターンの評価を組み合わせて総合的に診断する¹。生検が診断を確定させることもあるが、典型像がそろえば臨床診断で治療を開始することも多い。

免疫チェックポイント阻害薬関連肺臓炎——近年の主要な型

⭐ ICI関連肺臓炎 pneumonitis 肺臓炎（pneumonitis） pneumonitis（肺臓炎） は、他の薬剤性肺障害 drug-induced lung injury 薬剤性肺障害（drug-induced lung injury） drug-induced lung injury（薬剤性肺障害） と違い単一のHRCTパターンに収まらない。 PD-1/PD-L1阻害薬による頻度は臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） で2.7〜10%、肺癌における実臨床データでは9.5〜15%とより高く報告され、発症時期の中央値は約34週（範囲1.5〜127週）だが多くは治療開始6〜8か月以内に生じる²。画像パターンは器質化肺炎 organizing pneumonia 器質化肺炎（organizing pneumonia） organizing pneumonia（器質化肺炎） が最も多く、非特異性間質性肺炎nonspecific interstitial pneumonia非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia）nonspecific interstitial pneumonia（非特異性間質性肺炎）・びまん性肺胞傷害diffuse alveolar damage (DAD) びまん性肺胞傷害（diffuse alveolar damage (DAD)）diffuse alveolar damage (DAD)（びまん性肺胞傷害） がこれに続く²。

管理は重症度グレードに応じて段階づけられる——Grade 1は休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） のうえ経過観察、Grade 2〜4は全身ステロイドを開始し、Grade 3〜4ではさらに高用量ステロイドに加え、ステロイド抵抗例へ二次治療 second-line therapy 二次治療（second-line therapy） second-line therapy（二次治療） を追加する²（インフリキシマブinfliximabインフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ）・ミコフェノール酸モフェチルmycophenolate mofetil ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil）mycophenolate mofetil（ミコフェノール酸モフェチル） など、ASCO/NCCNのirAE管理ガイドラインに準拠した薬剤が用いられる）。⚠️ 放射線肺臓炎radiation pneumonitis放射線肺臓炎（radiation pneumonitis）radiation pneumonitis（放射線肺臓炎）の既往・併用は、ICI関連肺臓炎 pneumonitis 肺臓炎（pneumonitis） pneumonitis（肺臓炎） の感受性を高めるため、胸部放射線治療歴のある患者ではどちらが主体かの鑑別が特に重要になる。

危険因子とモニタリング

累積投与量cumulative dose 累積投与量（cumulative dose）cumulative dose（累積投与量） に依存するもの（ブレオマイシンbleomycinブレオマイシン（bleomycin）bleomycin（ブレオマイシン）の肺線維症 pulmonary fibrosis 肺線維症（pulmonary fibrosis） pulmonary fibrosis（肺線維症） など）と、用量非依存性non-dose-related 用量非依存性（non-dose-related）non-dose-related（用量非依存性） で特異体質 allergy/idiosyncrasy 特異体質（allergy/idiosyncrasy） allergy/idiosyncrasy（特異体質） 的に生じるもの（過敏性肺炎hypersensitivity pneumonitis 過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis）hypersensitivity pneumonitis（過敏性肺炎） 型・好酸球性肺炎eosinophilic pneumonia 好酸球性肺炎（eosinophilic pneumonia）eosinophilic pneumonia（好酸球性肺炎） 型に多い）を区別すると理解しやすい。累積投与量cumulative dose 累積投与量（cumulative dose）cumulative dose（累積投与量） 依存性の薬剤では、投与前の呼吸機能検査 pulmonary function test 呼吸機能検査（pulmonary function test） pulmonary function test（呼吸機能検査） （特に拡散能 diffusing capacity (DLCO)拡散能（diffusing capacity (DLCO)） diffusing capacity (DLCO)（拡散能）・DLCODLCO（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide））を基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） として確認し、投与中も定期的に追跡することで早期発見につなげる。高濃度酸素投与・放射線治療歴・既存の肺疾患・高齢は、多くの薬剤で肺毒性 pulmonary toxicity 肺毒性（pulmonary toxicity） pulmonary toxicity（肺毒性） を増強する共通の増悪因子である。

治療——除外診断であり、被疑薬の中止が唯一確実な治療

⚠️ 薬剤性肺障害drug-induced lung injury 薬剤性肺障害（drug-induced lung injury）drug-induced lung injury（薬剤性肺障害） の治療の土台は「被疑薬culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬） を中止すること」であり、これに代わる治療はない。 中止のみで軽快する軽症例もあれば、中止に加えて全身ステロイドを要する例もある¹。ステロイドが効くのは炎症を鎮める対症療法としてであり、被疑薬culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬） を継続したまま治療しても病態の進行を止められない。

被疑薬culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬） の再投与は原則として避けるが、代替薬がない悪性腫瘍治療などでは、リスクとベネフィット benefits ベネフィット（benefits） benefits（ベネフィット） を慎重に検討したうえで個別に判断されることがある。

まとめ

• 薬剤性肺障害drug-induced lung injury 薬剤性肺障害（drug-induced lung injury）drug-induced lung injury（薬剤性肺障害） は器質化肺炎 organizing pneumonia 器質化肺炎（organizing pneumonia） organizing pneumonia（器質化肺炎） 型・非特異性間質性肺炎nonspecific interstitial pneumonia 非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia）nonspecific interstitial pneumonia（非特異性間質性肺炎） 型・過敏性肺炎hypersensitivity pneumonitis 過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis）hypersensitivity pneumonitis（過敏性肺炎） 型・びまん性肺胞傷害diffuse alveolar damage (DAD) びまん性肺胞傷害（diffuse alveolar damage (DAD)）diffuse alveolar damage (DAD)（びまん性肺胞傷害） 型・好酸球性肺炎eosinophilic pneumonia 好酸球性肺炎（eosinophilic pneumonia）eosinophilic pneumonia（好酸球性肺炎） 型のいずれのパターンも取りうるが、代表薬を1〜2剤に絞って覚えれば実地で十分機能する。
• 診断は除外診断 diagnosis of exclusion 除外診断（diagnosis of exclusion） diagnosis of exclusion（除外診断） であり、単一の確定検査はない。薬剤歴・他疾患の除外・HRCTパターンを総合して判断する。
• ⚠️ 治療の唯一確実な柱は被疑薬 culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug） culprit (suspected) drug（被疑薬） の中止であり、ステロイドは炎症を鎮める対症療法にとどまる。
• 免疫チェックポイント阻害薬immune checkpoint inhibitor (ICI) 免疫チェックポイント阻害薬（immune checkpoint inhibitor (ICI)）immune checkpoint inhibitor (ICI)（免疫チェックポイント阻害薬） 関連肺臓炎 pneumonitis 肺臓炎（pneumonitis） pneumonitis（肺臓炎） は近年最も頻繁に遭遇する型で、単一パターンに収まらず、重症度グレードに応じた段階的な対応が必要になる。
• 放射線肺臓炎radiation pneumonitis放射線肺臓炎（radiation pneumonitis）radiation pneumonitis（放射線肺臓炎）とは、胸部放射線治療とICIを併用する患者で特に鑑別が問題になる。