Drug Atlas · B31 Antineoplastics / 抗腫瘍薬 · 必修

メトトレキサート

methotrexate

分類: Antineoplastics / 抗腫瘍薬Immunosuppressants / 免疫抑制薬
商品名（日本）: メソトレキセートリウマトレックス
商品名（EU）: MetojectEbetrexat
科目: Pharmacology
トピック: B28: Immunopharmacology I (cytotoxic agents)B31: Drugs used in cancer treatment I (antimetabolites)
承認適応: 妊娠性絨毛性疾患
禁忌疾患: 慢性腎臓病肝硬変
監視検査値: 血算
相互作用: （エス）オメプラゾール（デクス）イブプロフェン（デクス）ケトプロフェンアシトレチンアセチルサリチル酸ジクロフェナクスルファメトキサゾール＋トリメトプリムタゾバクタムナプロキセンパントプラゾールピペラシリンプロベネシドラベプラゾール
解毒薬: ロイコボリングルカルピダーゼ
対象疾患: ANCA関連血管炎 Cogan症候群 Mooren潰瘍 Rosai-Dorfman病 Still肺病変アトピー性皮膚炎クローン病サルコイドーシスバーキットリンパ腫びまん性大細胞型B細胞リンパ腫リウマチ性多発筋痛症リンパ腫様丘疹症亜急性皮膚エリテマトーデス悪性関節リウマチ異所性妊娠移植片対宿主病陰茎癌陰嚢癌角化棘細胞腫乾癬性関節炎環状肉芽腫関節リウマチ急性リンパ性白血病急性苔癬状痘瘡状粃糠疹巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）強膜軟化症結節性多発動脈炎血球貪食性リンパ組織球症原発性中枢神経系リンパ腫抗合成酵素症候群高安動脈炎骨肉腫・ユーイング肉腫混合性結合組織病再発性多発軟骨炎若年性特発性関節炎硝子体網膜リンパ腫深在性エリテマトーデス尋常性乾癬髄膜癌腫症成人発症Still病全身性エリテマトーデス全身性強皮症肉芽腫性乳腺炎白血球破砕性血管炎皮膚筋炎・多発筋炎非ホジキンリンパ腫非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍慢性再発性多発性骨髄炎慢性苔癬状粃糠疹免疫介在性壊死性筋症毛孔性紅色粃糠疹膀胱癌
原因となる疾患: 巨赤芽球性貧血無菌性髄膜炎薬剤性肺障害

🧠 全体像：メトトレキサートは葉酸代謝阻害薬 antifolate 葉酸代謝阻害薬（antifolate） antifolate（葉酸代謝阻害薬）の原型で、DHFR（dihydrofolate reductase）を阻害してプリン・ピリミジン合成pyrimidine synthesis ピリミジン合成（pyrimidine synthesis）pyrimidine synthesis（ピリミジン合成）を同時に止める。この薬を理解する軸は「用量で全く別の顔を持つ」という一点に尽きる——週1回の低用量では関節リウマチ（RA）・乾癬の抗炎症薬 anti-inflammatory drug 抗炎症薬（anti-inflammatory drug） anti-inflammatory drug（抗炎症薬）（アデノシン↑機序）として、高用量では白血病・リンパ腫・骨肉腫osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）の抗腫瘍薬 antineoplastic drug 抗腫瘍薬（antineoplastic drug） antineoplastic drug（抗腫瘍薬）として使われ、両者は目的も投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔）も毒性の出方も別物である。低用量週1回を「毎日服用」と取り違える処方・調剤・服薬ミスは繰り返し致死的事故を起こしており、この薬を語るうえで機序と同じくらい重要な安全上の急所になる。高用量投与時に行うロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）（leucovorin、folinic acid）救済は、DHFRを経由せず活性型葉酸 reduced (active) folate 活性型葉酸（reduced (active) folate） reduced (active) folate（活性型葉酸）を直接補充することで正常細胞を守る仕組みで、後述の5-FU5-FU（5-fluorouracil）がロイコボリン leucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)） leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）を「増強」に使うのと対比すると理解が深まる。

薬効群の中での位置づけ

B31の代謝拮抗薬 Antimetabolites 代謝拮抗薬（Antimetabolites） Antimetabolites（代謝拮抗薬）は「核酸合成nucleic acid synthesis 核酸合成（nucleic acid synthesis）nucleic acid synthesis（核酸合成）のどの段階を止めるか」で4系統に分かれる。

系統	代表薬	標的	位置づけ
①葉酸代謝 folate metabolism 葉酸代謝（folate metabolism） folate metabolism（葉酸代謝）阻害	メトトレキサート・ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド）	DHFR（MTXMTX, methotrexate）／TS・DHFR・GARFT（ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド））	MTXは低用量でRA第一選択、高用量で白血病/骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）。ペメトレキセドpemetrexed ペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド）は非扁平上皮NSCLCNSCLC（non-small cell lung cancer）・中皮腫Mesothelioma 中皮腫（Mesothelioma）Mesothelioma（中皮腫）に特化
②ピリミジン代謝拮抗	5-フルオロウラシルfluorouracil5-フルオロウラシル（fluorouracil）fluorouracil（5-フルオロウラシル）・カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）・シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）・ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン）	チミジル酸合成酵素阻害thymidylate synthase inhibitionチミジル酸合成酵素阻害（thymidylate synthase inhibition）thymidylate synthase inhibition（チミジル酸合成酵素阻害）／DNADNA（deoxyribonucleic acid）取り込み	消化器癌・AMLAML（acute myeloid leukemia）・膵癌pancreatic cancer 膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）など固形腫瘍が中心
③プリン代謝 purine metabolism プリン代謝（purine metabolism） purine metabolism（プリン代謝）拮抗	6-メルカプトプリン6-merkaptopurine6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine）6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン）・6-チオグアニン6-thioguanin6-チオグアニン（6-thioguanin）6-thioguanin（6-チオグアニン）・フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）・クラドリビンcladribineクラドリビン（cladribine）cladribine（クラドリビン）	HGPRTHGPRT（hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase）で活性化→DNA/RNARNA（ribonucleic acid）取り込み	白血病維持療法・リンパ系腫瘍が中心
④RNR阻害	ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）	リボヌクレオチド還元酵素ribonucleotide reductaseリボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase）ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素）	骨髄増殖性疾患myeloproliferative disease骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disease）myeloproliferative disease（骨髄増殖性疾患）・鎌状赤血球症

⭐ メトトレキサートとペメトレキセド pemetrexed ペメトレキセド（pemetrexed） pemetrexed（ペメトレキセド）の違いは「標的酵素の数」と「適応の広さ」。 MTXはDHFR一点を強力に叩く古典的な葉酸拮抗薬 antifolate (folate antagonist) 葉酸拮抗薬（antifolate (folate antagonist)） antifolate (folate antagonist)（葉酸拮抗薬）で、腫瘍から自己免疫疾患まで適応が非常に広い。ペメトレキセドpemetrexed ペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド）はTS・DHFR・GARFTの3酵素を同時に阻害するが、適応は非扁平上皮NSCLCと中皮腫 Mesothelioma 中皮腫（Mesothelioma） Mesothelioma（中皮腫）にほぼ限定される。

免疫薬理（B28）の文脈では、MTXはアザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）（プリン合成阻害purine synthesis inhibitionプリン合成阻害（purine synthesis inhibition）purine synthesis inhibition（プリン合成阻害））・レフルノミドleflunomideレフルノミド（leflunomide）leflunomide（レフルノミド）（ピリミジン合成pyrimidine synthesis ピリミジン合成（pyrimidine synthesis）pyrimidine synthesis（ピリミジン合成）阻害）と並ぶ細胞傷害性免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬）の一角として、RAの第一選択DMARDDMARD（disease-modifying antirheumatic drug）に位置づく。

機序

flowchart TD
    A["メトトレキサートが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reduced folate carrier (RFC)'>還元葉酸キャリア</span>（RFC）で細胞内へ"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyglutamation'>ポリグルタミン酸化</span>され<br>細胞内に長く留まる"]
    B --> C["DHFR（dihydrofolate reductase）に<br>葉酸の千倍以上の親和性で結合・阻害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dihydrofolate (DHF)'>ジヒドロ葉酸</span>（DHF）→<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrofolate (THF)'>テトラヒドロ葉酸</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrofolate'>THF</span>）への還元が止まる"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrofolate'>THF</span>依存の1<span class='jp-term jp-term-diagram' title='one-carbon unit'>炭素単位</span>転移が止まる"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='purine synthesis'>プリン合成</span>↓<br>（GAR/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='AICAR transformylase'>AICARトランスフォルミラーゼ</span>経由）"]
    E --> G["dTMP合成↓<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thymidylate synthase'>チミジル酸合成酵素</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coenzyme'>補酵素</span>が枯渇）"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ribonucleic acid'>RNA</span>合成↓（S期特異的）"]
    G --> H
    I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='folinic acid'>ロイコボリン</span>投与"] -.->|"DHFRを経由せず<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrofolate'>THF</span>を直接補充"| D
    I -.->|"正常細胞の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tetrahydrofolate'>THF</span>プールを回復させ救済"| H

💡 プリンとピリミジンを同時に止める点が5-FU・6-MPとの違い。 5-FUはピリミジンだけ、6-MPはプリンだけを狙うのに対し、MTXはTHFTHF（tetrahydrofolate）依存反応を根元で断つため両方が止まる。これが抗腫瘍効果 antitumor effect 抗腫瘍効果（antitumor effect） antitumor effect（抗腫瘍効果）の強さと、正常細胞（骨髄・粘膜など核酸合成 nucleic acid synthesis 核酸合成（nucleic acid synthesis） nucleic acid synthesis（核酸合成）が盛んな組織）への毒性の広さの両方を説明する。

💡 低用量RA/乾癬での抗炎症効果はDHFR阻害だけでは説明しきれない。 AICARトランスフォルミラーゼAICAR transformylase AICARトランスフォルミラーゼ（AICAR transformylase）AICAR transformylase（AICARトランスフォルミラーゼ）の阻害により細胞外アデノシンが増加し、これが好中球の遊走・炎症性サイトカインinflammatory cytokine 炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン）産生を抑えると考えられている（「抗炎症性アデノシン仮説anti-inflammatory adenosine hypothesis抗炎症性アデノシン仮説（anti-inflammatory adenosine hypothesis）anti-inflammatory adenosine hypothesis（抗炎症性アデノシン仮説）」）。

薬物動態

項目	値・特徴
投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）	PO・IM・IV・皮下注（RA用の予充填注射剤）・髄腔内intrathecal髄腔内（intrathecal）intrathecal（髄腔内）
吸収	低用量では経口吸収は比較的良いが個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差）が大きい。高用量では静注が原則
分布	血液脳関門をほとんど通過しない（通常投与ではCNS移行に乏しい）→ CNS白血病/リンパ腫治療には髄腔内投与 intrathecal administration 髄腔内投与（intrathecal administration） intrathecal administration（髄腔内投与）か超高用量静注が必要
細胞内動態	ポリグルタミン酸化polyglutamationポリグルタミン酸化（polyglutamation）polyglutamation（ポリグルタミン酸化）されると細胞外へ出にくくなり、効果が長く続く（腫瘍細胞・滑膜細胞synoviocyte 滑膜細胞（synoviocyte）synoviocyte（滑膜細胞）で蓄積しやすい）
代謝	ほとんど代謝を受けない
排泄	腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）が主体（未変化体）。腎機能低下で著しく蓄積し毒性↑

⭐ 腎機能とMTXクリアランスは直結する。 高用量MTX療法では点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴）前後の輸液・尿アルカリ化urine alkalinization尿アルカリ化（urine alkalinization）urine alkalinization（尿アルカリ化）・血中MTX濃度モニタリングを行い、排泄遅延（サードスペースthird space サードスペース（third space）third space（サードスペース）貯留＝胸水/腹水がある患者で特に危険）がないか確認する。

適応

領域	使いどころ
血液腫瘍	急性リンパ性白血病acute lymphoblastic leukemia, ALL急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病）（高用量・髄腔内intrathecal髄腔内（intrathecal）intrathecal（髄腔内））、CNSを含む非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）
固形腫瘍	骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）（MAP療法MAP regimen (methotrexate, doxorubicin, cisplatin) MAP療法（MAP regimen (methotrexate, doxorubicin, cisplatin)）MAP regimen (methotrexate, doxorubicin, cisplatin)（MAP療法）の一角、超高用量＋ロイコボリン leucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)） leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）救済）、膀胱癌bladder cancer膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌）（MVAC療法）
産婦人科obstetrics and gynecology産婦人科（obstetrics and gynecology）obstetrics and gynecology（産婦人科）	絨毛性疾患gestational trophoblastic disease絨毛性疾患（gestational trophoblastic disease）gestational trophoblastic disease（絨毛性疾患）の化学療法（3極そろって承認適応 authorized indications承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応）——英SmPC 4.1は逐語「trophoblastic neoplasms」、日本の効能又は効果は「絨毛癌Choriocarcinoma絨毛癌（Choriocarcinoma）Choriocarcinoma（絨毛癌）、破壊胞状奇胎 hydatidiform mole胞状奇胎（hydatidiform mole） hydatidiform mole（胞状奇胎）、胞状奇胎hydatidiform mole胞状奇胎（hydatidiform mole）hydatidiform mole（胞状奇胎）」、米国は妊娠性絨毛性腫瘍 gestational trophoblastic neoplasia, GTN 妊娠性絨毛性腫瘍（gestational trophoblastic neoplasia, GTN） gestational trophoblastic neoplasia, GTN（妊娠性絨毛性腫瘍）への併用療法）¹²³、異所性妊娠ectopic pregnancy異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠）の内科的治療（着床した絨毛組織を破壊。英国・日本・米国のいずれでも承認された効能ではない→「異所性妊娠ectopic pregnancy 異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠）での使い方」）
移植	造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）時の移植片対宿主病graft-versus-host disease, GVHD移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD）graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病）の抑制（日本では2026年9月改訂の第5版で効能に追加された。15 mg/m²を移植後1日目、10 mg/m²を3日目・6日目・11日目に静注）²
リウマチ・膠原病connective tissue disease (collagen vascular disease)膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)）connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病）	関節リウマチ（低用量・第一選択DMARD）、乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）、若年性特発性関節炎juvenile idiopathic arthritis, JIA若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）juvenile idiopathic arthritis, JIA（若年性特発性関節炎）、血管炎（巨細胞性動脈炎giant cell arteritis, GCA巨細胞性動脈炎（giant cell arteritis, GCA）giant cell arteritis, GCA（巨細胞性動脈炎）・高安動脈炎Takayasu arteritis高安動脈炎（Takayasu arteritis）Takayasu arteritis（高安動脈炎）・結節性多発動脈炎polyarteritis nodosa, PAN結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa, PAN）polyarteritis nodosa, PAN（結節性多発動脈炎）・ANCAANCA（antineutrophil cytoplasmic antibody）関連血管炎）のステロイド減量目的、混合性結合組織病mixed connective tissue disease, MCTD混合性結合組織病（mixed connective tissue disease, MCTD）mixed connective tissue disease, MCTD（混合性結合組織病）、全身性強皮症systemic sclerosis, SSc全身性強皮症（systemic sclerosis, SSc）systemic sclerosis, SSc（全身性強皮症）、サルコイドーシスsarcoidosisサルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス）
皮膚科dermatologic皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科）	乾癬
小児・自己炎症性骨疾患	慢性非細菌性骨髄炎chronic nonbacterial osteomyelitis 慢性非細菌性骨髄炎（chronic nonbacterial osteomyelitis）chronic nonbacterial osteomyelitis（慢性非細菌性骨髄炎）（CNO／CRMO）でNSAIDsNSAIDs（nonsteroidal anti-inflammatory drugs）単剤に抵抗性の例（CARRAの合意治療計画。→「CNO／CRMOでの位置づけ」）⁴

CNO／CRMOでの位置づけ

北米のCARRA（小児関節炎・リウマチ研究連合 association連合（association） association（連合））は、NSAIDs単剤に抵抗性および／または活動性の脊椎病変をもつ小児のCNOについて、最初の6〜12か月を対象とする3つの合意治療計画（CTP）を定めている。そのうちTreatment A（非生物学的DMARD）が、メトトレキサート15 mg/m²（1回最大25 mg）を週1回経口または皮下投与 subcutaneous administration 皮下投与（subcutaneous administration） subcutaneous administration（皮下投与）するか、スルファサラジンsulfasalazineスルファサラジン（sulfasalazine）sulfasalazine（スルファサラジン）を用いるかの2択である⁴。TNF-αTNF-α（tumor necrosis factor-alpha）阻害薬を用いるTreatment Bでも、5〜10 mg/m²の低用量メトトレキサートの併用が任意で認められる——理由として、（とくにインフリキシマブ infliximab インフリキシマブ（infliximab） infliximab（インフリキシマブ）で）ヒト抗キメラ chimeric キメラ（chimeric） chimeric（キメラ）抗TNF抗体 anti-TNF antibody 抗TNF抗体（anti-TNF antibody） anti-TNF antibody（抗TNF抗体）の産生を抑えることと、併用療法そのものの2つが挙げられている⁴。

⚠️ CTPは有効性を証明した比較試験ではない。 CARRA自身が、CNOに対するDMARDの報告は5件・エビデンスレベルlevel of evidence エビデンスレベル（level of evidence）level of evidence（エビデンスレベル） IVにとどまり、メトトレキサートまたはスルファサラジン sulfasalazine スルファサラジン（sulfasalazine） sulfasalazine（スルファサラジン）で治療された小児の寛解率は18〜20%・有効率は38〜41%と低く、メトトレキサートの忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性）も悪く用量が報告されていない研究がほとんどだったと本文に明記している⁴。💡 CTPの目的は「比較効果研究を回せるようにレジメンを標準化すること」であって、優劣を示すことではない。 用量も、CNO独自の検証を経たものではなく若年性特発性関節炎 juvenile idiopathic arthritis, JIA 若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA） juvenile idiopathic arthritis, JIA（若年性特発性関節炎）の標準レジメンに倣ったものである⁴。

用法・用量

低用量（RA・乾癬など）：週1回PO/皮下注で開始し漸増する。⚠️「毎日服用」ではなく「週1回」であることを患者・処方者・調剤者の全員が確認する。 誤って連日投与すると数日で骨髄抑制・粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）・多臓器不全multiple organ failure (MOF) 多臓器不全（multiple organ failure (MOF)）multiple organ failure (MOF)（多臓器不全）に至り致死的となる、実際に繰り返し報告されている医療事故である。低用量では悪心・肝毒性・口内炎Stomatitis 口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）の軽減目的に葉酸を非投与日に併用することが多い（葉酸はDHFRを経由して活性化されるため抗炎症効果は保たれる）。

高用量（悪性腫瘍）：体表面積 body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA） body surface area, BSA（体表面積）に基づく点滴静注 intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注）。⭐ 「高用量」には物差しがある。 グルカルピダーゼの国際コンセンサスガイドラインは、高用量メトトレキサート（HDMTX）を逐語で「500 mg/m²を超える用量を2〜36時間かけて注入し、支持療法（大量輸液など）とロイコボリン leucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)） leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）救済を要するもの」と定義している（メトトレキサート自体は20〜33,600 mg/m²という幅で投与されうる）⁵。異所性妊娠ectopic pregnancy 異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠）に使う50 mg/m²の単回筋注はこの物差しのはるか下で、ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）救済も前提としない。投与後は血中MTX濃度をモニタリングしながらロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）による救済を24時間以内に開始し、MTXが排泄されるまで継続する。腎機能低下・排泄遅延時はロイコボリン leucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)） leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）増量・輸液強化で対応する。⚠️ それでも血漿中MTX濃度が毒性域（1 μmol/L超）で遷延する腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）例には、グルカルピダーゼを単回静注する選択肢がある。ロイコボリンleucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）が細胞内で活性型葉酸 reduced (active) folate 活性型葉酸（reduced (active) folate） reduced (active) folate（活性型葉酸）を補充するのに対し、グルカルピダーゼは血漿中のMTXを酵素的に分解するため、両者は作用の場所が異なり併用しうる（ただしグルカルピダーゼはロイコボリン leucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)） leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）も分解するため、投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）を前後2時間以上あける）。

実際の用量・投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）は適応・年齢・体重・腎機能で大きく変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

異所性妊娠での使い方

未破裂・血行動態安定hemodynamically stable血行動態安定（hemodynamically stable）hemodynamically stable（血行動態安定）・追跡可能な異所性妊娠ectopic pregnancy異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠）では、50 mg/m²の単回筋注（単回投与法）が最も広く用いられる。第4日と第7日にhCGhCG（human chorionic gonadotropin）を測り、15%以上低下していれば以後は週1回陰性化まで追跡し、15%に満たなければ第7日に2回目の50 mg/m²を投与する（判定のしきい値は「第4日から第7日で15%以上の低下」と書くのが通例だが、引用したメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析）のTable 1は逐語で「if >15% drop … If <15% drop」と書いており、ちょうど15%をどちらに入れるかを明示していない⁶）。2回投与法は第1日と第4日に50 mg/m²を筋注するもので、無作為化比較試験randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)）randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験）のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析）では単回投与法より治療成功のオッズ odds オッズ（odds） odds（オッズ）が高い（OR 1.84、95%CI 1.13–3.00）一方、副作用のオッズ odds オッズ（odds） odds（オッズ）も高い（OR 1.53、95%CI 1.01–2.30）。多回投与法（第1・3・5・7日に1 mg/kg⁶。第3日以降は前値と比べて15%を超える低下が無ければ次を打ち、メトトレキサートは最大4回まで）だけは、その各回の24時間後にあたる第2・4・6・8日にロイコボリン leucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)） leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン） 0.1 mg/kgを交互 alternating 交互（alternating） alternating（交互）に筋注する⁷⁸。⚠️ 引用したメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析）の著者最終稿のTable 1は第2日のロイコボリン leucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)） leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）の欄が空で、多回投与法を第14日の5回目まで延ばす形で書かれているが、同じプロトコルを記述する他の資料は救済を各メトトレキサート投与の24時間後（第2・4・6・8日）に置き、上限を4回とする⁶⁷。

⚠️ この使い方は、英国・日本・米国のいずれでも承認された効能ではない。 英国NICENICE（National Institute for Health and Care Excellence）のガイドラインNG126は、メトトレキサートの推奨（1.15.1〜1.15.4）の冒頭に「2019年4月時点で適応外 off label 適応外（off label） off label（適応外）である」と明記している⁹。日本の注射用メトトレキサート製剤の効能又は効果に異所性妊娠 ectopic pregnancy 異所性妊娠（ectopic pregnancy） ectopic pregnancy（異所性妊娠）は無く²、米国の添付文書の適応にも含まれない³。⚠️ 投与中は葉酸サプリメント supplementサプリメント（supplement） supplement（サプリメント）・葉酸を含む食品とNSAIDsを避けるよう指導する（ACOG Practice Bulletin No. 193の2019年訂正）。

禁忌・注意

禁忌の書き方は国と適応で違う。 3極の規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制）文書を並べると次のようになる。

規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制）文書	妊娠	その他の禁忌
英国SmPC（Methotrexate 25 mg/ml Injection、2026年8月改訂）	4.3に「Pregnancy」「Breast-feeding」を挙げるが、4.6は「非腫瘍性の適応では妊娠に禁忌」と適応で区切っている	著明な腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）（用量で閾値が変わる。100 mg/m²未満の投与ではクレアチニンクリアランス creatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)） creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 30 mL/分未満、100 mg/m²超では60 mL/分未満）、著明な肝機能障害 liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害）、既存の血液疾患 blood dyscrasias血液疾患（blood dyscrasias） blood dyscrasias（血液疾患）、活動性感染active infection活動性感染（active infection）active infection（活動性感染）・免疫不全、過敏症¹
日本の電子添文（注射用メソトレキセート、2026年9月改訂・第5版）	禁忌欄に妊婦は無い。 9.5に「妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい」と置かれる	禁忌は4項目のみ——成分に対する重篤な過敏症の既往、肝障害、腎障害、胸水・腹水等のある患者²
米国添付文書（メトトレキサート注射剤、2025年5月改訂）	枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）と4項で「非腫瘍性疾患における妊娠」を禁忌とする	重篤な過敏症の既往。枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）はほかにベンジルアルコール benzyl alcohol ベンジルアルコール（benzyl alcohol） benzyl alcohol（ベンジルアルコール）含有製剤の毒性（新生児・低出生体重児low birth weight infant低出生体重児（low birth weight infant）low birth weight infant（低出生体重児）・髄腔内投与intrathecal administration 髄腔内投与（intrathecal administration）intrathecal administration（髄腔内投与）には無添加製剤のみ）を挙げる³

⚠️ 「妊娠は絶対禁忌 absolute contraindication絶対禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対禁忌）」と平坦に覚えない。ただし区切り方は3極で揃っていない。米国の添付文書は禁忌欄そのものを「非腫瘍性疾患における妊娠」と適応で区切っている³。英国SmPCは違い、4.3に「Pregnancy」「Breast-feeding」を無限定に挙げたうえで、適応で区切っているのは4.6のほうである——逐語「Methotrexate is contraindicated during pregnancy in non-oncological indications」とし、癌化学療法では母体への潜在的利益が胎児への危険を上回らない限り用いないという書き方になる¹。日本の注射剤にいたっては禁忌欄に妊婦が無く、9.5の注意に置かれている²。異所性妊娠ectopic pregnancy異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠）・絨毛性疾患gestational trophoblastic disease 絨毛性疾患（gestational trophoblastic disease）gestational trophoblastic disease（絨毛性疾患）のように「妊娠そのものを終わらせる／絨毛組織を叩く」目的で使う場面があるのは、この構造の帰結である。

慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）（排泄遅延で蓄積）と肝硬変は、上の3文書がいずれも腎障害・肝障害として禁忌に挙げる代表例である
⚠️ 低用量の「週1回」を「連日」と取り違えない。 処方・調剤・服薬指導medication counseling 服薬指導（medication counseling）medication counseling（服薬指導）すべての段階で確認すべき、この薬固有の最重要安全事項
相互作用：NSAIDs・アスピリン（腎からの排泄競合でMTX血中濃度↑）、PPI（有機アニオントランスポーターorganic anion transporters 有機アニオントランスポーター（organic anion transporters）organic anion transporters（有機アニオントランスポーター）を介した尿細管分泌 tubular secretion 尿細管分泌（tubular secretion） tubular secretion（尿細管分泌）を阻害しMTXクリアランス↓）は既に個々の薬剤側に記載。スルファメトキサゾール＋トリメトプリムsulfamethoxazole + trimethoprim スルファメトキサゾール＋トリメトプリム（sulfamethoxazole + trimethoprim）sulfamethoxazole + trimethoprim（スルファメトキサゾール＋トリメトプリム）は葉酸代謝 folate metabolism 葉酸代謝（folate metabolism） folate metabolism（葉酸代謝）拮抗が重なり、重篤な汎血球減少 pancytopenia 汎血球減少（pancytopenia） pancytopenia（汎血球減少）を招きうる。日本の電子添文はこれを禁忌ではなく併用注意に置き、機序を「両薬剤の葉酸代謝 folate metabolism 葉酸代謝（folate metabolism） folate metabolism（葉酸代謝）阻害作用が協力的に作用するため」と説明したうえで、頻回の検査とホリナートカルシウム calcium folinate ホリナートカルシウム（calcium folinate） calcium folinate（ホリナートカルシウム）（ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン））の投与を求めている²
慢性的chronic 慢性的（chronic）chronic（慢性的）な少量飲酒・脂肪肝fatty liver 脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝）は肝毒性を増強する

副作用

頻度	内容
高頻度	悪心、口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）・粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）、倦怠感
注意	肝毒性（慢性投与repeated/chronic dosing 慢性投与（repeated/chronic dosing）repeated/chronic dosing（慢性投与）で肝線維化 liver fibrosis肝線維化（liver fibrosis） liver fibrosis（肝線維化））、間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）・肺障害、腎毒性（高用量で尿細管への結晶沈着 crystal deposition結晶沈着（crystal deposition） crystal deposition（結晶沈着））
重篤・まれ	血算異常（骨髄抑制）、催奇形性、重症薬疹severe cutaneous adverse reaction (SCAR) 重症薬疹（severe cutaneous adverse reaction (SCAR)）severe cutaneous adverse reaction (SCAR)（重症薬疹）（Stevens-Johnson症候群Stevens-Johnson syndromeStevens-Johnson症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（Stevens-Johnson症候群））

まとめ

葉酸代謝阻害薬antifolate 葉酸代謝阻害薬（antifolate）antifolate（葉酸代謝阻害薬）の代表格。DHFR阻害→THF↓→プリン・ピリミジン合成pyrimidine synthesis ピリミジン合成（pyrimidine synthesis）pyrimidine synthesis（ピリミジン合成）を同時に止める。
低用量週1回＝RA/乾癬の抗炎症薬 anti-inflammatory drug 抗炎症薬（anti-inflammatory drug） anti-inflammatory drug（抗炎症薬）（アデノシン↑機序）、高用量＝白血病/リンパ腫/骨肉腫osteosarcoma 骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）の抗腫瘍薬 antineoplastic drug 抗腫瘍薬（antineoplastic drug） antineoplastic drug（抗腫瘍薬）という用量による二面性が最大の特徴。
「週1回」を「毎日」と取り違える事故が致死的。この薬を扱ううえで最優先の安全確認事項。
高用量投与時はロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）による救済で正常細胞を守る。5-FUがロイコボリン leucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)） leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）を効果「増強」に使うのとは目的が逆であることに注意。
血液脳関門をほとんど通過しないため、CNS病変には髄腔内投与 intrathecal administration 髄腔内投与（intrathecal administration） intrathecal administration（髄腔内投与）か超高用量が必要。
腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）が主体。腎機能低下・NSAIDs/PPI/ST合剤併用で排泄遅延・毒性↑。
強力なヒト催奇形物質 teratogen 催奇形物質（teratogen） teratogen（催奇形物質）だが、妊娠をどう禁忌に書くかは3極で揃っていない（米国は禁忌欄で「非腫瘍性疾患での妊娠」と適応を区切る／英国SmPCは4.3で妊娠・授乳を無限定に禁忌とし、適応で区切るのは4.6のほう／日本の注射剤は禁忌欄ではなく9.5の注意）。異所性妊娠ectopic pregnancy異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠）・絨毛性疾患gestational trophoblastic disease 絨毛性疾患（gestational trophoblastic disease）gestational trophoblastic disease（絨毛性疾患）では逆に絨毛組織を叩く目的で使うが、異所性妊娠ectopic pregnancy 異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠）は英国・日本・米国のいずれでも承認された効能ではない。
リウマチ・血管炎・乾癬など非腫瘍領域での適応の広さは、代謝拮抗薬Antimetabolites 代謝拮抗薬（Antimetabolites）Antimetabolites（代謝拮抗薬）の中でも際立って多い。日本では2026年9月の改訂で造血幹細胞移植hematopoietic stem cell transplantation, HSCT 造血幹細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）hematopoietic stem cell transplantation, HSCT（造血幹細胞移植）時の移植片対宿主病 graft-versus-host disease, GVHD 移植片対宿主病（graft-versus-host disease, GVHD） graft-versus-host disease, GVHD（移植片対宿主病）の抑制が効能に加わった。
「高用量」は500 mg/m²超（2〜36時間の点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴）＋支持療法＋ロイコボリン leucovorin (folinic acid) ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)） leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）救済）という物差しがある。異所性妊娠ectopic pregnancy 異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠）の50 mg/m²単回筋注はこれとは別の使い方である。

出典

1.Methotrexate 25 mg/ml Injection - Summary of Product Characteristics（Hospira UK Ltd（electronic medicines compendium）・2026）ブラウザUA付きcurlで英国emcのSmPC全文を取得して確認した（10. Date of revision of the text は08/2026、emc掲載の最終更新は2026年9月7日、製品ページに販売中止のバッジは無い）。4.1の適応が逐語「Methotrexate is indicated in the treatment of neoplastic disease, such as trophoblastic neoplasms and leukaemia, and the symptomatic treatment of severe recalcitrant disabling psoriasis which is not adequately responsive to other forms of therapy.」で、異所性妊娠が含まれないこと。4.3の禁忌が、著明な腎機能障害（メトトレキサート100 mg/m²未満の投与ではクレアチニンクリアランス30 mL/分未満、100 mg/m²超では60 mL/分未満）・著明な肝機能障害・既存の血液疾患・活動性感染または免疫不全・過敏症・妊娠・授乳の7項目であること。4.6が逐語「Methotrexate is contraindicated during pregnancy in non-oncological indications」と述べて適応で区切り、癌化学療法では「母体への潜在的利益が胎児への危険を上回らない限り妊婦・妊娠しうる女性に使用しない」としていること。閲覧 2026-09-17
2.注射用メソトレキセート5mg 電子添文（ファイザー株式会社（医薬品医療機器総合機構）・2026）電子添文の本文（2026年9月改訂、第5版、効能変更・用法及び用量変更）を取得して確認した。4. 効能又は効果が〈メトトレキサート通常療法〉の急性白血病・慢性リンパ性白血病・慢性骨髄性白血病・絨毛性疾患（絨毛癌、破壊胞状奇胎、胞状奇胎）、〈CMF療法〉乳癌、〈M-VAC療法〉尿路上皮癌、および今回加わった〈造血幹細胞移植時の移植片対宿主病の抑制〉であり、**異所性妊娠は全文に0件**であること。移植片対宿主病の抑制の用法が「15mg/m2を移植後1日目に、10mg/m2を移植後3日目、6日目、11日目に静脈内に投与する」であること。2. 禁忌が4項目（成分に対する重篤な過敏症の既往、肝障害、腎障害、胸水・腹水等のある患者）で妊婦を含まず、9.5 妊婦が「妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい」であること。10.2 併用注意にサリチル酸等の非ステロイド性抗炎症剤（腎のプロスタグランジン合成阻害による排泄遅延）とスルファメトキサゾール・トリメトプリム（両薬剤の葉酸代謝阻害作用が協力的に作用する）が挙げられ、いずれも禁忌ではないこと。閲覧 2026-09-17
3.METHOTREXATE injection, solution（Hospira, Inc.（DailyMed）・2025）DailyMedのラベルページ（Hospira, Inc.、NDA011719、Highlights末尾に印字された改訂表示はRevised 5/2025）とopenFDAの同一setidの応答で確認した。1 INDICATIONS AND USAGEが急性リンパ性白血病・髄膜白血病・非ホジキンリンパ腫・骨肉腫・乳癌・頭頸部扁平上皮癌・妊娠性絨毛性腫瘍・関節リウマチ・多関節型若年性特発性関節炎・重症乾癬であり、異所性妊娠を含まないこと。4 CONTRAINDICATIONSが逐語「Patients with history of severe hypersensitivity to methotrexate」と「Pregnancy in patients with non-neoplastic diseases」の2項目で、妊娠の禁忌が適応で区切られていること。枠組み警告の表題が「WARNING: EMBRYO-FETAL TOXICITY, HYPERSENSITIVITY REACTIONS, BENZYL ALCOHOL TOXICITY, and OTHER SERIOUS ADVERSE REACTIONS」で、ベンジルアルコール含有製剤を新生児・低出生体重児・髄腔内投与に用いないこと、高用量レジメンにも原則用いないことを求めていること。閲覧 2026-09-17
4.Consensus Treatment Plans for Chronic Nonbacterial Osteomyelitis Refractory to Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs and/or With Active Spinal Lesions（Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance (CARRA)・2018）PMC5938153の全文をPMCのHTML版で取得して逐語確認した（Europe PMCのfullTextXMLは404）。北米のCARRAが、NSAIDs単剤に抵抗性および／または活動性の脊椎病変を有する小児の慢性非細菌性骨髄炎（CNO／CRMO）について、比較効果研究を可能にするため名義集団法で3つの合意治療計画（CTP）をまとめたものであること。⭐ Table 2の表題が「Consensus treatment plans for the first 6–12 months」で、Treatment A（非生物学的DMARD）が「Methotrexate (oral or subcutaneous)（15 mg/m2、1回最大25 mg）weekly」**OR**「Sulfasalazine (oral)（50 mg/kg/day、1回最大1500 mg）divided twice daily」の2択であること、Treatment BがTNF-α阻害薬（アダリムマブ・エタネルセプト・インフリキシマブ）で「Optional ― concomitant methotrexate（原文は Optional のあとにコロンを置く。治療プロトコルに従う必要はなく5〜10 mg/m2の低用量でもよい）」を認めること、Treatment Cがビスホスホネートであること、全レジメンでNSAIDsの継続とプレドニゾン換算2 mg/kg/日（最大60 mg/日）までのグルココルチコイドを合計6週まで併用してよいこと、表脚注が「ビスホスホネート（3〜6か月）を除き、最低治療期間は12か月とすべき」としていることを確認した。⚠️ 本文が根拠の弱さを明記していることも確認した——「Most literature reported variable success of methotrexate (MTX) and sulfasalazine (SSZ) in patients with poor responses to NSAIDs or frequent relapses.」「Five articles have reported treatment of DMARDs in CNO with level IV evidence.」であり、Borzutzky らと Wipff らの報告ではMTXまたはSSZ治療下の寛解率18〜20%・有効率38〜41%と低く「There was poor tolerance of MTX and dosing was not reported in most studies.」とされること。⚠️ 2剤に絞った理由も「CARRAの調査で最も多く使われていたDMARDがメトトレキサート（34%）であり、CNOグループの委員がスルファサラジンも経験的によく使うと報告したため、この2剤だけをプロトコルに含めた」であり、用量は「The dosing of DMARDs and TNFi followed standard JIA treatment regimens as reported in the literature and clinical practice」と若年性特発性関節炎のレジメンに倣ったものであること。すなわちCTPは有効性を示した比較試験ではない閲覧 2026-09-05
5.Consensus Guideline for Use of Glucarpidase in Patients with High-Dose Methotrexate Induced Acute Kidney Injury and Delayed Methotrexate Clearance（The Oncologist・2018）PMC5759822の全文をEurope PMCのfullTextXMLで取得し、High-Dose Methotrexate Pharmacologyの節に逐語「HDMTX is commonly regarded as doses exceeding 500 mg/m2 infused over 2–36 hours, requiring supportive care (e.g., hyperhydration) and leucovorin rescue.」とあること、同じ段落がメトトレキサート自体は20〜33,600 mg/m2という幅で投与されうるとしていることを確認した。⚠️ これはグルカルピダーゼ使用の合意文書が前提として置いた慣用の定義（commonly regarded）であり、規制上の区分ではない。同文書に異所性妊娠は0件。閲覧 2026-09-17
6.Two-dose versus single-dose methotrexate for treatment of ectopic pregnancy: a meta-analysis（American Journal of Obstetrics and Gynecology・2019）PMC6612469の著者最終稿（PMCのHTML全文。NIHのAuthor Manuscriptとして公開されており誌上版ではない）で確認した。Table 1が3つのプロトコルを規定し、単回投与法は第1日にメトトレキサート50 mg/m²を筋注、2回投与法は第1日と第4日に50 mg/m²を筋注、多回投与法は第1・3・5・7日にメトトレキサート1 mg/kgを筋注し、第4・6・8日にロイコボリン0.1 mg/kgを筋注し、第3日以降は前値比15%の低下で中止を判断して低下が乏しければ第14日の5回目まで進める形で書かれている。⚠️ この著者最終稿の表ではロイコボリンの欄が第4・6・8日にのみ置かれ第2日の行は3群とも「--」だが、投与間隔の帰属は本文の脚注で資料ごとに分けてある（この表だけを根拠に第2日の救済を否定しないこと）。単回投与法の第7日の判定は逐語「Obtain serum hCG, if >15% drop, follow hCG levels weekly. If <15% drop, administer 2nd dose MTX 50mg/m2 IM」で、ちょうど15%をどちらに入れるかは明示していない。抄録の結果は、2回投与法が単回投与法より治療成功のオッズが高く（OR 1.84、95%CI 1.13–3.00）、hCG高値（OR 3.23、95%CI 1.53–6.84）と付属器腫瘤が大きい例（OR 2.93、95%CI 1.23–6.9）でも同様で、追跡期間は7.9日短い一方、副作用のオッズは高い（OR 1.53、95%CI 1.01–2.30）。多回投与法は単回投与法に対し治療失敗の減少が有意でなく（OR 0.56、95%CI 0.28–1.13）副作用のオッズが高い（OR 2.10、95%CI 1.24–3.54）。考察は多回投与法について逐語「Multi-dose treatment is not currently considered first line therapy and may be best reserved for women with advanced ectopic pregnancy or those in unusual locations such as cervical, intestinal, or ovarian ectopic pregnancy.」と述べ、ロイコボリンの交互投与に触れるのは「it is also possible that the use of alternating doses of leucovorin, in an attempt to decrease side effects, may also limit efficacy of the treatment」という、多回投与法が優れない理由の仮説としてである。著者らは逐語「we would recommend the two dose protocol as the first line protocol in patients being medically managed for ectopic pregnancies」と結論する。⚠️ 学会のガイドラインではなく無作為化比較試験のメタ解析の著者らの結論である。閲覧 2026-09-17
7.Medical Management of Ectopic Pregnancy: A Comparison of Regimens（Clinical Obstetrics and Gynecology・2012）PMC3329644のHTML全文をブラウザUA付きcurlで取得して確認した（Clin Obstet Gynecol 55巻2号440–447頁）。本文が多回投与法を逐語「The multiple dose regimen consists of an intramuscular injection of 1 mg/kg of methotrexate with 0.1 mg/kg leucovorin factor rescue 24 hours later.」と定義し、ロイコボリンを各メトトレキサート投与の24時間後に置くこと。続けて逐語「This regimen is continued on alternating days until the hCG level drops by 15% over two days. Up to 4 doses may be given to one patient, but not all four doses have to be given.」と述べ、メトトレキサートの上限を4回とすること。Table 1（表題に Modified from Barnhart et al. とある）の多回投与法の行は、投与法の欄が逐語「Alternate daily doses of each」、追加投与の欄が逐語「2nd, 3rd or 4th dose given if hCG does not decline 15% from previous value. Maximum 4 doses」で、追加投与が前値から15%低下しないときに限られ上限が4回であること。閲覧 2026-09-17
8.Overview of ectopic pregnancy diagnosis, management, and innovation（Women's Health (London)・2023）Europe PMCのfullTextXML（PMC10071153）で全文を取得して確認した。Table 6（表題は逐語「Methotrexate (MTX) treatment protocols.」）の fixed multi-dose regimen の列が、第1日にhCG測定とメトトレキサート1 mg/kgの筋注、第2日にロイコボリン0.1 mg/kgの筋注、第3日にhCG測定（第1〜3日で15%を超えて低下すれば以後は週1回の追跡、15%未満なら1 mg/kgを再投与）、第4日にロイコボリン、第5日に同じ判定、第6日にロイコボリン、第7日に同じ判定、第8日にロイコボリン、第9日にhCG測定（15%未満なら手術紹介）という順であり、ロイコボリンが第2・4・6・8日の4回、メトトレキサートが第1・3・5・7日の最大4回であること。同じ表の2回投与法は第1日と第4日に50 mg/m²を筋注し、第7日に15%未満なら3回目、第11日に15%未満なら4回目、第14日に15%未満なら手術紹介とすること。単回投与法は第1日に筋注、第4日と第7日に測定し、第7日に15%未満なら2回目を投与して手順を繰り返すこと。閲覧 2026-09-17
9.Ectopic pregnancy and miscarriage: diagnosis and initial management（National Institute for Health and Care Excellence・2026）ブラウザUA付きcurlでガイドライン本体のPDF全文（52頁、2019年4月17日公開・2026年6月17日最終更新）を取得して確認した。1.15の冒頭に逐語で「In April 2019, the use of methotrexate in recommendations 1.15.1 to 1.15.4 was off label.」とあり、英国では異所性妊娠へのメトトレキサートが適応外使用であること。推奨1.15.1が血清hCG 1,500 IU/L未満・未破裂で付属器腫瘤35 mm未満・心拍なし・著明な疼痛なし・子宮内妊娠の否定・追跡可能という条件で全身メトトレキサートを提示するとし、推奨1.15.4が投与後の血清hCGを第4日と第7日に測り以後は陰性化まで週1回測るとすること。閲覧 2026-09-17