Drug Atlas · B31 Antineoplastics / 抗腫瘍薬 · 必修

メトトレキサート

methotrexate

分類: Antineoplastics / 抗腫瘍薬Immunosuppressants / 免疫抑制薬
商品名（日本）: メソトレキセートリウマトレックス
商品名（EU）: MetojectEbetrexat
科目: Pharmacology
トピック: B28: Immunopharmacology I (cytotoxic agents)B31: Drugs used in cancer treatment I (antimetabolites)
禁忌疾患: 慢性腎臓病肝硬変
監視検査値: 血算
相互作用: （エス）オメプラゾール（デクス）イブプロフェン（デクス）ケトプロフェンアセチルサリチル酸ジクロフェナクスルファメトキサゾール＋トリメトプリムタゾバクタムナプロキセンパントプラゾールピペラシリンプロベネシドラベプラゾール
解毒薬: ロイコボリン
対象疾患: ANCA関連血管炎 Cogan症候群アトピー性皮膚炎クローン病サルコイドーシスバーキットリンパ腫びまん性大細胞型B細胞リンパ腫リウマチ性多発筋痛症異所性妊娠移植片対宿主病陰茎癌乾癬性関節炎関節リウマチ急性リンパ性白血病巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）結節性多発動脈炎血球貪食性リンパ組織球症原発性中枢神経系リンパ腫高安動脈炎骨肉腫・ユーイング肉腫混合性結合組織病再発性多発軟骨炎若年性特発性関節炎尋常性乾癬髄膜癌腫症全身性エリテマトーデス全身性強皮症妊娠性絨毛性疾患（胞状奇胎・絨毛癌）皮膚筋炎・多発筋炎非ホジキンリンパ腫膀胱癌
原因となる疾患: 巨赤芽球性貧血薬剤性肺障害

🧠 全体像：メトトレキサートは葉酸代謝阻害薬antifolate葉酸代謝阻害薬（antifolate）antifolate（葉酸代謝阻害薬）の原型で、DHFR（dihydrofolate reductase）を阻害してプリン・ピリミジン合成pyrimidine synthesisピリミジン合成（pyrimidine synthesis）pyrimidine synthesis（ピリミジン合成）を同時に止める。この薬を理解する軸は「用量で全く別の顔を持つ」という一点に尽きる——週1回の低用量では関節リウマチ（RA）・乾癬の抗炎症薬anti-inflammatory drug抗炎症薬（anti-inflammatory drug）anti-inflammatory drug（抗炎症薬）（アデノシン↑機序）として、高用量では白血病・リンパ腫・骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）の抗腫瘍薬antineoplastic drug抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬）として使われ、両者は目的も投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）も毒性の出方も別物である。低用量週1回を「毎日服用」と取り違える処方・調剤・服薬ミスは繰り返し致死的事故を起こしており、この薬を語るうえで機序と同じくらい重要な安全上の急所になる。高用量投与時に行うロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）（leucovorin、folinic acid）救済は、DHFRを経由せず活性型葉酸を直接補充することで正常細胞を守る仕組みで、後述の5-FUがロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）を「増強」に使うのと対比すると理解が深まる。

薬効群の中での位置づけ

B31の代謝拮抗薬Antimetabolites代謝拮抗薬（Antimetabolites）Antimetabolites（代謝拮抗薬）は「核酸合成nucleic acid synthesis核酸合成（nucleic acid synthesis）nucleic acid synthesis（核酸合成）のどの段階を止めるか」で4系統に分かれる。

系統	代表薬	標的	位置づけ
①葉酸代謝folate metabolism葉酸代謝（folate metabolism）folate metabolism（葉酸代謝）阻害	メトトレキサート・ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド）	DHFR（MTX）／TS・DHFR・GARFTglycinamide ribonucleotide formyltransferaseGARFT（glycinamide ribonucleotide formyltransferase）glycinamide ribonucleotide formyltransferase（GARFT）（ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド））	MTXは低用量でRA第一選択、高用量で白血病/骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）。ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド）は非扁平上皮NSCLC・中皮腫Mesothelioma中皮腫（Mesothelioma）Mesothelioma（中皮腫）に特化
②ピリミジン代謝拮抗	5-フルオロウラシル5-fluorouracil5-フルオロウラシル（5-fluorouracil）5-fluorouracil（5-フルオロウラシル）・カペシタビンcapecitabineカペシタビン（capecitabine）capecitabine（カペシタビン）・シタラビンcytarabineシタラビン（cytarabine）cytarabine（シタラビン）・ゲムシタビンgemcitabineゲムシタビン（gemcitabine）gemcitabine（ゲムシタビン）	チミジル酸合成酵素阻害thymidylate synthase inhibitionチミジル酸合成酵素阻害（thymidylate synthase inhibition）thymidylate synthase inhibition（チミジル酸合成酵素阻害）／DNA取り込み	消化器癌・AML・膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）など固形腫瘍が中心
③プリン代謝purine metabolismプリン代謝（purine metabolism）purine metabolism（プリン代謝）拮抗	6-メルカプトプリン6-merkaptopurine6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine）6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン）・6-チオグアニン6-thioguanin6-チオグアニン（6-thioguanin）6-thioguanin（6-チオグアニン）・フルダラビンfludarabineフルダラビン（fludarabine）fludarabine（フルダラビン）・クラドリビンcladribinクラドリビン（cladribin）cladribin（クラドリビン）	HGPRTで活性化→DNA/RNA取り込み	白血病維持療法・リンパ系腫瘍が中心
④RNR阻害	ヒドロキシ尿素hydroxyureaヒドロキシ尿素（hydroxyurea）hydroxyurea（ヒドロキシ尿素）	リボヌクレオチド還元酵素ribonucleotide reductaseリボヌクレオチド還元酵素（ribonucleotide reductase）ribonucleotide reductase（リボヌクレオチド還元酵素）	骨髄増殖性疾患myeloproliferative disease骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disease）myeloproliferative disease（骨髄増殖性疾患）・鎌状赤血球症

⭐ メトトレキサートとペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド）の違いは「標的酵素の数」と「適応の広さ」。 MTXはDHFR一点を強力に叩く古典的な葉酸拮抗薬antifolate (folate antagonist)葉酸拮抗薬（antifolate (folate antagonist)）antifolate (folate antagonist)（葉酸拮抗薬）で、腫瘍から自己免疫疾患まで適応が非常に広い。ペメトレキセドpemetrexedペメトレキセド（pemetrexed）pemetrexed（ペメトレキセド）はTS・DHFR・GARFTglycinamide ribonucleotide formyltransferaseGARFT（glycinamide ribonucleotide formyltransferase）glycinamide ribonucleotide formyltransferase（GARFT）の3酵素を同時に阻害するが、適応は非扁平上皮NSCLCと中皮腫Mesothelioma中皮腫（Mesothelioma）Mesothelioma（中皮腫）にほぼ限定される。

免疫薬理（B28）の文脈では、MTXはアザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）（プリン合成阻害purine synthesis inhibitionプリン合成阻害（purine synthesis inhibition）purine synthesis inhibition（プリン合成阻害））・レフルノミドleflunomideレフルノミド（leflunomide）leflunomide（レフルノミド）（ピリミジン合成pyrimidine synthesisピリミジン合成（pyrimidine synthesis）pyrimidine synthesis（ピリミジン合成）阻害）と並ぶ細胞傷害性免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）の一角として、RAの第一選択DMARDに位置づく。

機序

flowchart TD
    A["メトトレキサートが<span class='jp-term jp-term-diagram' title='RFC'>還元葉酸キャリア</span>で細胞内へ"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyglutamation'>ポリグルタミン酸化</span>され<br>細胞内に長く留まる"]
    B --> C["DHFR（dihydrofolate reductase）に<br>葉酸の千倍以上の親和性で結合・阻害"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DHF'>ジヒドロ葉酸</span>→<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='THF'>テトラヒドロ葉酸</span>への還元が止まる"]
    D --> E["THF依存の1<span class='jp-term jp-term-diagram' title='one-carbon unit'>炭素単位</span>転移が止まる"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='purine synthesis'>プリン合成</span>↓<br>（GAR/<span class='jp-term jp-term-diagram' title='AICAR transformylase'>AICARトランスフォルミラーゼ</span>経由）"]
    E --> G["dTMP合成↓<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thymidylate synthase'>チミジル酸合成酵素</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coenzyme'>補酵素</span>が枯渇）"]
    F --> H["DNA/RNA合成↓（S期特異的）"]
    G --> H
    I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='folinic acid'>ロイコボリン</span>投与"] -.->|"DHFRを経由せず<br>THFを直接補充"| D
    I -.->|"正常細胞のTHFプールを回復させ救済"| H

💡 プリンとピリミジンを同時に止める点が5-FU・6-MPとの違い。 5-FUはピリミジンだけ、6-MPはプリンだけを狙うのに対し、MTXはTHF依存反応を根元で断つため両方が止まる。これが抗腫瘍効果tumor effect腫瘍効果（tumor effect）tumor effect（腫瘍効果）の強さと、正常細胞（骨髄・粘膜など核酸合成nucleic acid synthesis核酸合成（nucleic acid synthesis）nucleic acid synthesis（核酸合成）が盛んな組織）への毒性の広さの両方を説明する。

💡 低用量RA/乾癬での抗炎症効果はDHFR阻害だけでは説明しきれない。 AICARトランスフォルミラーゼAICAR transformylaseAICARトランスフォルミラーゼ（AICAR transformylase）AICAR transformylase（AICARトランスフォルミラーゼ）の阻害により細胞外アデノシンが増加し、これが好中球の遊走・炎症性サイトカインinflammatory cytokine炎症性サイトカイン（inflammatory cytokine）inflammatory cytokine（炎症性サイトカイン）産生を抑えると考えられている（「抗炎症性アデノシン仮説anti-inflammatory adenosine hypothesis抗炎症性アデノシン仮説（anti-inflammatory adenosine hypothesis）anti-inflammatory adenosine hypothesis（抗炎症性アデノシン仮説）」）。

薬物動態

項目	値・特徴
投与経路route of administration投与経路（route of administration）route of administration（投与経路）	PO・IM・IV・皮下注（RA用の予充填注射剤）・髄腔内intrathecal髄腔内（intrathecal）intrathecal（髄腔内）
吸収	低用量では経口吸収は比較的良いが個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）が大きい。高用量では静注が原則
分布	血液脳関門をほとんど通過しない（通常投与ではCNS移行に乏しい）→ CNS白血病/リンパ腫治療には髄腔内投与intrathecal administration髄腔内投与（intrathecal administration）intrathecal administration（髄腔内投与）か超高用量静注が必要
細胞内動態	ポリグルタミン酸化polyglutamationポリグルタミン酸化（polyglutamation）polyglutamation（ポリグルタミン酸化）されると細胞外へ出にくくなり、効果が長く続く（腫瘍細胞・滑膜細胞synoviocyte滑膜細胞（synoviocyte）synoviocyte（滑膜細胞）で蓄積しやすい）
代謝	ほとんど代謝を受けない
排泄	腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）が主体（未変化体）。腎機能低下で著しく蓄積し毒性↑

⭐ 腎機能とMTXクリアランスは直結する。 高用量MTX療法では点滴intravenous drip infusion (IV infusion)点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴）前後の輸液・尿アルカリ化urine alkalinization尿アルカリ化（urine alkalinization）urine alkalinization（尿アルカリ化）・血中MTX濃度モニタリングを行い、排泄遅延（サードスペースthird spaceサードスペース（third space）third space（サードスペース）貯留＝胸水/腹水がある患者で特に危険）がないか確認する。

適応

領域	使いどころ
血液腫瘍	急性リンパ性白血病acute lymphoblastic leukemia, ALL急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）acute lymphoblastic leukemia, ALL（急性リンパ性白血病）（高用量・髄腔内intrathecal髄腔内（intrathecal）intrathecal（髄腔内））、CNSを含む非ホジキンリンパ腫non-Hodgkin lymphoma, NHL非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma, NHL）non-Hodgkin lymphoma, NHL（非ホジキンリンパ腫）
固形腫瘍	骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）（MAP療法の一角、超高用量＋ロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）救済）、膀胱癌bladder cancer膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌）（MVAC療法）
産婦人科obstetrics and gynecology産婦人科（obstetrics and gynecology）obstetrics and gynecology（産婦人科）	絨毛性疾患gestational trophoblastic disease絨毛性疾患（gestational trophoblastic disease）gestational trophoblastic disease（絨毛性疾患）の化学療法、異所性妊娠ectopic pregnancy異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠）の内科的治療（着床した絨毛組織を破壊）
リウマチ・膠原病connective tissue disease (collagen vascular disease)膠原病（connective tissue disease (collagen vascular disease)）connective tissue disease (collagen vascular disease)（膠原病）	関節リウマチ（低用量・第一選択DMARD）、乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）、若年性特発性関節炎juvenile idiopathic arthritis, JIA若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）juvenile idiopathic arthritis, JIA（若年性特発性関節炎）、血管炎（巨細胞性動脈炎giant cell arteritis, GCA巨細胞性動脈炎（giant cell arteritis, GCA）giant cell arteritis, GCA（巨細胞性動脈炎）・高安動脈炎Takayasu arteritis高安動脈炎（Takayasu arteritis）Takayasu arteritis（高安動脈炎）・結節性多発動脈炎polyarteritis nodosa, PAN結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa, PAN）polyarteritis nodosa, PAN（結節性多発動脈炎）・ANCA関連血管炎）のステロイド減量目的、混合性結合組織病mixed connective tissue disease, MCTD混合性結合組織病（mixed connective tissue disease, MCTD）mixed connective tissue disease, MCTD（混合性結合組織病）、全身性強皮症systemic sclerosis, SSc全身性強皮症（systemic sclerosis, SSc）systemic sclerosis, SSc（全身性強皮症）、サルコイドーシスsarcoidosisサルコイドーシス（sarcoidosis）sarcoidosis（サルコイドーシス）
皮膚科dermatologic皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科）	乾癬

用法・用量

低用量（RA・乾癬など）：週1回PO/皮下注で開始し漸増する。⚠️「毎日服用」ではなく「週1回」であることを患者・処方者・調剤者の全員が確認する。 誤って連日投与すると数日で骨髄抑制・粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）・多臓器不全multiple organ failure (MOF)多臓器不全（multiple organ failure (MOF)）multiple organ failure (MOF)（多臓器不全）に至り致死的となる、実際に繰り返し報告されている医療事故である。低用量では悪心・肝毒性・口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）の軽減目的に葉酸を非投与日に併用することが多い（葉酸はDHFRを経由して活性化されるため抗炎症効果は保たれる）。

高用量（悪性腫瘍）：体表面積body surface area, BSA体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積）に基づく点滴静注intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion）intravenous drip infusion（点滴静注）。投与後は血中MTX濃度をモニタリングしながらロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）による救済を24時間以内に開始し、MTXが排泄されるまで継続する。腎機能低下・排泄遅延時はロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）増量・輸液強化で対応する。

実際の用量・投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）は適応・年齢・体重・腎機能で大きく変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

禁忌：妊娠（催奇形性が強く、妊娠を意図しない限り絶対禁忌absolute contraindication絶対禁忌（absolute contraindication）absolute contraindication（絶対禁忌）。逆に異所性妊娠ectopic pregnancy異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠）では治療目的therapeutic aim治療目的（therapeutic aim）therapeutic aim（治療目的）で使う）、慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）（排泄遅延で蓄積）、肝硬変、著明な血球減少、活動性感染active infection活動性感染（active infection）active infection（活動性感染）症
⚠️ 低用量の「週1回」を「連日」と取り違えない。 処方・調剤・服薬指導medication counseling服薬指導（medication counseling）medication counseling（服薬指導）すべての段階で確認すべき、この薬固有の最重要安全事項
相互作用：NSAIDs・アスピリン（腎からの排泄競合でMTX血中濃度↑）、PPI（有機アニオントランスポーターorganic anion transporters有機アニオントランスポーター（organic anion transporters）organic anion transporters（有機アニオントランスポーター）を介した尿細管分泌tubular secretion尿細管分泌（tubular secretion）tubular secretion（尿細管分泌）を阻害しMTXクリアランス↓）は既に個々の薬剤側に記載。スルファメトキサゾール＋トリメトプリムsulfamethoxazole + trimethoprimスルファメトキサゾール＋トリメトプリム（sulfamethoxazole + trimethoprim）sulfamethoxazole + trimethoprim（スルファメトキサゾール＋トリメトプリム）は葉酸代謝folate metabolism葉酸代謝（folate metabolism）folate metabolism（葉酸代謝）拮抗が重なり、重篤な汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）を招くため併用回避が原則
慢性的chronic慢性的（chronic）chronic（慢性的）な少量飲酒・脂肪肝fatty liver脂肪肝（fatty liver）fatty liver（脂肪肝）は肝毒性を増強する

副作用

頻度	内容
高頻度	悪心、口内炎Stomatitis口内炎（Stomatitis）Stomatitis（口内炎）・粘膜炎mucositis粘膜炎（mucositis）mucositis（粘膜炎）、倦怠Malaise倦怠（Malaise）Malaise（倦怠）感
注意	肝毒性（慢性投与repeated/chronic dosing慢性投与（repeated/chronic dosing）repeated/chronic dosing（慢性投与）で肝線維化liver fibrosis肝線維化（liver fibrosis）liver fibrosis（肝線維化））、間質性肺炎interstitial pneumonia間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎）・肺障害、腎毒性（高用量で尿細管への結晶沈着）
重篤・まれ	血算異常（骨髄抑制）、催奇形性、重症薬疹severe cutaneous adverse reaction (SCAR)重症薬疹（severe cutaneous adverse reaction (SCAR)）severe cutaneous adverse reaction (SCAR)（重症薬疹）（Stevens-Johnson症候群Stevens-Johnson syndromeStevens-Johnson症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（Stevens-Johnson症候群））

まとめ

葉酸代謝阻害薬antifolate葉酸代謝阻害薬（antifolate）antifolate（葉酸代謝阻害薬）の代表格。DHFR阻害→THF↓→プリン・ピリミジン合成pyrimidine synthesisピリミジン合成（pyrimidine synthesis）pyrimidine synthesis（ピリミジン合成）を同時に止める。
低用量週1回＝RA/乾癬の抗炎症薬anti-inflammatory drug抗炎症薬（anti-inflammatory drug）anti-inflammatory drug（抗炎症薬）（アデノシン↑機序）、高用量＝白血病/リンパ腫/骨肉腫osteosarcoma骨肉腫（osteosarcoma）osteosarcoma（骨肉腫）の抗腫瘍薬antineoplastic drug抗腫瘍薬（antineoplastic drug）antineoplastic drug（抗腫瘍薬）という用量による二面性が最大の特徴。
「週1回」を「毎日」と取り違える事故が致死的。この薬を扱ううえで最優先の安全確認事項。
高用量投与時はロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）による救済で正常細胞を守る。5-FUがロイコボリンleucovorin (folinic acid)ロイコボリン（leucovorin (folinic acid)）leucovorin (folinic acid)（ロイコボリン）を効果「増強」に使うのとは目的が逆であることに注意。
血液脳関門をほとんど通過しないため、CNS病変には髄腔内投与intrathecal administration髄腔内投与（intrathecal administration）intrathecal administration（髄腔内投与）か超高用量が必要。
腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）が主体。腎機能低下・NSAIDs/PPI/ST合剤併用で排泄遅延・毒性↑。
妊娠は絶対禁忌absolute contraindication絶対禁忌（absolute contraindication）absolute contraindication（絶対禁忌）（催奇形性）だが、異所性妊娠ectopic pregnancy異所性妊娠（ectopic pregnancy）ectopic pregnancy（異所性妊娠）では治療目的therapeutic aim治療目的（therapeutic aim）therapeutic aim（治療目的）でむしろ使う。
リウマチ・血管炎・乾癬など非腫瘍領域での適応の広さは、代謝拮抗薬Antimetabolites代謝拮抗薬（Antimetabolites）Antimetabolites（代謝拮抗薬）の中でも際立って多い。