ANCA関連血管炎

🧠 全体像：ANCAANCA（antineutrophil cytoplasmic antibody）関連血管炎（AAV）は、抗好中球細胞質抗体antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) 抗好中球細胞質抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)）antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)（抗好中球細胞質抗体） が好中球を異常活性化し、細動脈・毛細血管・細静脈venule 細静脈（venule）venule（細静脈） という小血管を壁に免疫沈着 immune deposit 免疫沈着（immune deposit） immune deposit（免疫沈着） をほとんど残さずに（pauci-immune）壊死させていく血管炎群である。臨床像・ANCAの型・組織像で多発血管炎性肉芽腫症granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener) 多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener)）granulomatosis with polyangiitis (GPA; Wegener)（多発血管炎性肉芽腫症） （GPA）、顕微鏡的多発血管炎microscopic polyangiitis, MPA 顕微鏡的多発血管炎（microscopic polyangiitis, MPA）microscopic polyangiitis, MPA（顕微鏡的多発血管炎） （MPA）、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA）eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA（好酸球性多発血管炎性肉芽腫症） （EGPA）の3疾患に分かれるが、いずれも「上気道／肺＋腎（腎肺症候群pulmonary-renal syndrome腎肺症候群（pulmonary-renal syndrome）pulmonary-renal syndrome（腎肺症候群））」を主戦場とする点は共通で、腎生検で半月体性糸球体腎炎 crescentic glomerulonephritis 半月体性糸球体腎炎（crescentic glomerulonephritis） crescentic glomerulonephritis（半月体性糸球体腎炎） （RPGNRPGN（rapidly progressive glomerulonephritis）のIII型・無沈着pauci-immune 無沈着（pauci-immune）pauci-immune（無沈着） 型）を来す。寛解導入はグルココルチコイド＋リツキシマブまたはシクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） が中心で、血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） は全例へのルーチンではなく選択例に限られる。

概要・病態

• ANCA関連血管炎は小血管（細動脈・毛細血管・細静脈venule細静脈（venule）venule（細静脈））を主座とする壊死性血管炎necrotizing vasculitis壊死性血管炎（necrotizing vasculitis）necrotizing vasculitis（壊死性血管炎）で、GPA・MPA・EGPAの3病型を包括する呼称。
• 病理学的な核心は微量免疫型pauci-immune微量免疫型（pauci-immune）pauci-immune（微量免疫型）：免疫複合体や抗GBM抗体 anti-GBM antibody 抗GBM抗体（anti-GBM antibody） anti-GBM antibody（抗GBM抗体） の沈着がほとんどないまま血管壁が壊死する点で、免疫複合体性血管炎（IgA血管炎、クリオグロブリン血症性血管炎cryoglobulinemic vasculitis クリオグロブリン血症性血管炎（cryoglobulinemic vasculitis）cryoglobulinemic vasculitis（クリオグロブリン血症性血管炎） など）と対比される。
• ANCAには2つの主要な蛍光パターン immunofluorescence pattern蛍光パターン（immunofluorescence pattern） immunofluorescence pattern（蛍光パターン）・標的抗原target antigen 標的抗原（target antigen）target antigen（標的抗原） があり、疾患ごとに偏りがある。

⚠️ ANCAの型だけで疾患を確定してはならない。ANCA陰性でもAAVは否定できず、感染性心内膜炎infective endocarditis, IE感染性心内膜炎（infective endocarditis, IE）infective endocarditis, IE（感染性心内膜炎）・炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患）・薬剤性などでも陽性になり得るため、必ず臨床像＋組織像と統合して判断する。

• 好中球はANCAに結合されるとサイトカインでプライミングprimingプライミング（priming）priming（プライミング）された状態から脱顆粒 degranulation脱顆粒（degranulation） degranulation（脱顆粒）・活性酸素reactive oxygen species 活性酸素（reactive oxygen species）reactive oxygen species（活性酸素） 産生を起こし、血管内皮を直接傷害する（抗体が直接組織へ沈着するのではなく、好中球を介した間接傷害である点が抗GBM病 anti-GBM disease 抗GBM病（anti-GBM disease） anti-GBM disease（抗GBM病） や免疫複合体性GNと異なる）。

臨床像

• 3病型は「小血管炎small-vessel vasculitis小血管炎（small-vessel vasculitis）small-vessel vasculitis（小血管炎）」という土台を共有しつつ、標的臓器と随伴所見で見分けられる。

• ⭐ GPAの語呂：鼻（上気道破壊）→肺（結節・空洞）→腎（RPGN）という上から下への臓器連鎖として覚えると、旧称ウェゲナー肉芽腫症の病像がつながる。
• ⭐ EGPAは「成人発症の喘息＋好酸球増多」というアレルギー性の前駆期 Prodromal stage前駆期（Prodromal stage） Prodromal stage（前駆期）を経てから血管炎期 vasculitic phase 血管炎期（vasculitic phase） vasculitic phase（血管炎期） （紫斑・単神経炎 neuronitis神経炎（neuronitis） neuronitis（神経炎）・心病変）に移行する点が、GPA・MPAと大きく異なる臨床経過をたどる。EGPAのANCA陽性率は約半数にとどまり、陰性例では心病変（心筋炎・心外膜炎pericarditis心外膜炎（pericarditis）pericarditis（心外膜炎））が予後を左右しやすい。
• 全身症状として発熱、体重減少、関節痛、皮膚の触知性紫斑 palpable purpura 触知性紫斑（palpable purpura） palpable purpura（触知性紫斑） も共通してみられる。

⚠️ 腎肺症候群pulmonary-renal syndrome腎肺症候群（pulmonary-renal syndrome）pulmonary-renal syndrome（腎肺症候群）（喀血＋急速な腎機能低下）はAAV・抗GBM病anti-GBM disease 抗GBM病（anti-GBM disease）anti-GBM disease（抗GBM病） に共通する緊急所見。喀血、低酸素化、Crの急上昇 surge急上昇（surge） surge（急上昇）、乏尿、多発性単神経炎mononeuritis multiplex多発性単神経炎（mononeuritis multiplex）mononeuritis multiplex（多発性単神経炎）、腸管虚血bowel ischemia腸管虚血（bowel ischemia）bowel ischemia（腸管虚血）、心筋炎は診断確定を待たずに対応を急ぐべきサイン Sign サイン（Sign） Sign（サイン） である。

flowchart TD
    A["紫斑・急速な腎機能低下・肺症状・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mononeuritis multiplex'>多発性単神経炎</span>"] --> B["尿沈渣、Cr、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complete blood count'>CBC</span>、胸部画像"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proteinase 3-ANCA'>PR3-ANCA</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myeloperoxidase ANCA'>MPO-ANCA</span>、補体、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anti-GBM antibody'>抗GBM抗体</span>"]
    C --> D{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antineutrophil cytoplasmic antibody'>ANCA</span>関連血管炎を示唆"}
    D -->|"はい"| E["臨床像でGPA・MPA・EGPAを鑑別"]
    D -->|"いいえ"| F["IgA血管炎・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cryoglobulinemia'>クリオグロブリン血症</span>性・PANなど他の血管炎を再検討"]
    E --> G["可能な臓器（腎・皮膚・肺）から生検"]

診断

• 診断は臨床像＋ANCA血清学＋組織所見の統合で行う。分類基準として2022年ACR/EULAR分類基準 ACR/EULAR classification criteriaACR/EULAR分類基準（ACR/EULAR classification criteria） ACR/EULAR classification criteria（ACR/EULAR分類基準）がGPA・MPA・EGPAそれぞれに定められているが、これは疫学研究向けの分類基準であり、個々の患者の確定診断は臨床的総合判断による。
• 血清学：PR3-ANCA・MPO-ANCAを抗原特異的 antigen-specific 抗原特異的（antigen-specific） antigen-specific（抗原特異的） に測定する（蛍光パターンimmunofluorescence pattern 蛍光パターン（immunofluorescence pattern）immunofluorescence pattern（蛍光パターン） のc-ANCA/p-ANCAだけに頼らない）。
• 腎病変が疑われれば、尿沈渣（変形赤血球dysmorphic RBCs変形赤血球（dysmorphic RBCs）dysmorphic RBCs（変形赤血球）、赤血球円柱RBC casts赤血球円柱（RBC casts）RBC casts（赤血球円柱））、蛋白尿定量、Crを確認し、腎生検で半月体性糸球体腎炎crescentic glomerulonephritis半月体性糸球体腎炎（crescentic glomerulonephritis）crescentic glomerulonephritis（半月体性糸球体腎炎）（RPGNのIII型・無沈着pauci-immune 無沈着（pauci-immune）pauci-immune（無沈着） 型）を確認する。
• 肺病変は胸部CTで結節・空洞・すりガラス影ground-glass opacity すりガラス影（ground-glass opacity）ground-glass opacity（すりガラス影） （肺胞出血）を評価し、喀血や低酸素があれば緊急性が高い。
• EGPAでは好酸球数 blood eosinophil count好酸球数（blood eosinophil count） blood eosinophil count（好酸球数）、心エコー・心臓MRIcardiac MRI 心臓MRI（cardiac MRI）cardiac MRI（心臓MRI） による心病変の評価を追加する。

💡 RPGNの3型分類（病理 C/61参照）の中で、AAVによる腎炎はIII型・無沈着pauci-immune 無沈着（pauci-immune）pauci-immune（無沈着） 型にあたる：蛍光抗体法 immunofluorescence 蛍光抗体法（immunofluorescence） immunofluorescence（蛍光抗体法） で陽性所見に乏しいにもかかわらず高度な糸球体傷害（半月体crescent半月体（crescent）crescent（半月体））を来す点が、I型（抗GBM抗体anti-GBM antibody 抗GBM抗体（anti-GBM antibody）anti-GBM antibody（抗GBM抗体） の線状沈着 linear deposit線状沈着（linear deposit） linear deposit（線状沈着））・II型（免疫複合体の顆粒状沈着 granular deposit顆粒状沈着（granular deposit） granular deposit（顆粒状沈着））と対照的である。

治療

• 重症度（臓器・生命を脅かすか）で治療戦略を分ける。

flowchart TD
    A["GPA・MPAの診断確定"] --> B{"臓器・生命を脅かす重症例か"}
    B -->|"はい"| C["グルココルチコイド＋リツキシマブまたは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclophosphamide'>シクロホスファミド</span>で寛解導入"]
    B -->|"いいえ"| D["リツキシマブ・メトトレキサートなどを個別化"]
    C --> E["グルココルチコイドは急速に減量（PEXIVAS方式）"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='maintenance of remission'>寛解維持</span>：リツキシマブまたは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='azathioprine'>アザチオプリン</span>など"]
    D --> F

• 寛解導入：臓器・生命を脅かすGPA/MPAには、グルココルチコイド＋リツキシマブまたはシクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）を用いる。腎機能が高度に障害された例（血清Cr>4 mg/dL相当）ではシクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） が優先されることがある。
• グルココルチコイドの減量：PEXIVAS試験の結果を受けて、高用量を漫然と継続せず、プレドニゾロンprednisolone プレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン） 換算5 mg/日程度を目標に4〜5か月かけて急速に減量する低曝露レジメンが標準となっている。
• 血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換）：PEXIVAS試験では死亡・末期腎不全end-stage renal failure 末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全） の複合エンドポイント composite endpoint 複合エンドポイント（composite endpoint） composite endpoint（複合エンドポイント） に対する一律の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） 効果は否定された。したがって全重症例へのルーチン施行ではなく、透析を要する重度腎障害、低酸素を伴う肺胞出血、抗GBM抗体anti-GBM antibody 抗GBM抗体（anti-GBM antibody）anti-GBM antibody（抗GBM抗体） 重複例など選択的な状況でのみ検討する。
• アバコパンavacopanアバコパン（avacopan）avacopan（アバコパン）：補体C5a受容体拮抗薬 complement C5a receptor antagonist 補体C5a受容体拮抗薬（complement C5a receptor antagonist） complement C5a receptor antagonist（補体C5a受容体拮抗薬） で、リツキシマブまたはシクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） と併用し、グルココルチコイドの曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） を大きく減らす目的で選択できる新しい選択肢である。
• 寛解維持maintenance of remission寛解維持（maintenance of remission）maintenance of remission（寛解維持）：リツキシマブ、アザチオプリンazathioprine アザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン） ないしメトトレキサートなどで維持し、再燃relapse 再燃（relapse）relapse（再燃） と易感染性の両方を監視する。ニューモシスチス肺炎予防Pneumocystis prophylaxis ニューモシスチス肺炎予防（Pneumocystis prophylaxis）Pneumocystis prophylaxis（ニューモシスチス肺炎予防） にトリメトプリム trimethoprimトリメトプリム（trimethoprim） trimethoprim（トリメトプリム）・スルファメトキサゾールsulfamethoxazole スルファメトキサゾール（sulfamethoxazole）sulfamethoxazole（スルファメトキサゾール） を併用することが多いが、これは全身性AAVの単独寛解導入薬ではない。
• EGPA：非重症・再発性例ではメポリズマブmepolizumabメポリズマブ（mepolizumab）mepolizumab（メポリズマブ）（抗IL-5抗体anti-IL-5 antibody抗IL-5抗体（anti-IL-5 antibody）anti-IL-5 antibody（抗IL-5抗体））を用い、臓器障害例ではグルココルチコイドに免疫抑制薬 immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant） immunosuppressant（免疫抑制薬） （リツキシマブ、シクロホスファミドcyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド） など）を組み合わせる。
• 感染予防、骨保護（骨粗鬆症対策）も治療の一部として組み込む。

PANとの鑑別

• 血管径・ANCA・腎肺病変の有無で、AAVと結節性多発動脈炎polyarteritis nodosa, PAN 結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa, PAN）polyarteritis nodosa, PAN（結節性多発動脈炎） （PAN、結節性多発動脈炎polyarteritis nodosa, PAN結節性多発動脈炎（polyarteritis nodosa, PAN）polyarteritis nodosa, PAN（結節性多発動脈炎））を明確に区別できる。

まとめ

• AAVはGPA・MPA・EGPAの総称で、いずれも小血管の微量免疫型pauci-immune微量免疫型（pauci-immune）pauci-immune（微量免疫型）壊死性血管炎necrotizing vasculitis 壊死性血管炎（necrotizing vasculitis）necrotizing vasculitis（壊死性血管炎） という土台を共有する。
• GPAはPR3-ANCA（c-ANCA）と上気道破壊・肺結節pulmonary nodule肺結節（pulmonary nodule）pulmonary nodule（肺結節）、MPAはMPO-ANCA（p-ANCA）と肺胞出血、EGPAは喘息・好酸球増多と関連するが、ANCA型だけで確定診断しない。
• 腎病変は半月体性糸球体腎炎 crescentic glomerulonephritis 半月体性糸球体腎炎（crescentic glomerulonephritis） crescentic glomerulonephritis（半月体性糸球体腎炎） （RPGN III型）として現れ、腎生検が病型診断と重症度評価の要となる。
• 寛解導入はグルココルチコイド＋リツキシマブまたはシクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） が中心、グルココルチコイドは急速減量、血漿交換therapeutic plasma exchange, TPE 血漿交換（therapeutic plasma exchange, TPE）therapeutic plasma exchange, TPE（血漿交換） は選択例のみ、アバコパンavacopan アバコパン（avacopan）avacopan（アバコパン） はステロイド節減の新選択肢である。
• 中型動脈medium-sized artery 中型動脈（medium-sized artery）medium-sized artery（中型動脈） が主座でANCA陰性、腎炎・肺病変を伴わないPANとの鑑別が重要である。