IgG4関連疾患

🧠 全体像：IgG4関連疾患IgG4-related disease, IgG4-RDIgG4関連疾患（IgG4-related disease, IgG4-RD）IgG4-related disease, IgG4-RD（IgG4関連疾患）（IgG4-RD）は、かつて臓器ごとに別々の病名で記載されていた線維炎症性病変Inflammatory Lesions炎症性病変（Inflammatory Lesions）Inflammatory Lesions（炎症性病変）が、実は単一の全身性疾患の臓器別表現だと判明して統合された疾患概念である。自己免疫性膵炎autoimmune pancreatitis自己免疫性膵炎（autoimmune pancreatitis）autoimmune pancreatitis（自己免疫性膵炎）（1型）は慢性膵炎chronic pancreatitis, CP慢性膵炎（chronic pancreatitis, CP）chronic pancreatitis, CP（慢性膵炎）の自己免疫性病型、Mikulicz病Mikulicz diseaseMikulicz病（Mikulicz disease）Mikulicz disease（Mikulicz病）・Küttner腫瘍Kuttner tumorKüttner腫瘍（Kuttner tumor）Kuttner tumor（Küttner腫瘍）は唾液腺炎sialadenitis唾液腺炎（sialadenitis）sialadenitis（唾液腺炎）・唾石症sialolithiasis唾石症（sialolithiasis）sialolithiasis（唾石症）の一亜型、Riedel甲状腺炎Riedel thyroiditisRiedel甲状腺炎（Riedel thyroiditis）Riedel thyroiditis（Riedel甲状腺炎）は甲状腺炎の一病型として個別の名前で知られていたが、共通の病理三徴（緻密なリンパ形質細胞浸潤lymphoplasmacytic infiltrateリンパ形質細胞浸潤（lymphoplasmacytic infiltrate）lymphoplasmacytic infiltrate（リンパ形質細胞浸潤）・花筵状線維化storiform fibrosis花筵状線維化（storiform fibrosis）storiform fibrosis（花筵状線維化）・閉塞性静脈炎obliterative phlebitis閉塞性静脈炎（obliterative phlebitis）obliterative phlebitis（閉塞性静脈炎））から同一疾患スペクトラムへ統合された。⚠️ 血清IgG4値は診断に必須でも十分でもない——生検確診confirmed diagnosis確診（confirmed diagnosis）confirmed diagnosis（確診）例でも3〜4割は正常域にとどまり、逆に多クローン性高γグロブリン血症polyclonal hypergammaglobulinemia多クローン性高γグロブリン血症（polyclonal hypergammaglobulinemia）polyclonal hypergammaglobulinemia（多クローン性高γグロブリン血症）などで偽陽性も起こる。腫瘍・感染・血管炎を模倣し、また模倣されるため、シェーグレンSjögrenシェーグレン（Sjögren）Sjögren（シェーグレン）症候群や原発性硬化性胆管炎primary sclerosing cholangitis, PSC原発性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis, PSC）primary sclerosing cholangitis, PSC（原発性硬化性胆管炎）、悪性腫瘍との鑑別が実臨床の主戦場になる。グルココルチコイドへの反応は劇的だが再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）が多く、再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）・維持例ではリツキシマブが中心的役割を担う。

疾患概念の統合

IgG4-RD概念が確立する前は、罹患臓器ごとに独立した疾患として記載・治療されていた。

💡 「別々の臓器の別々の病気」ではなく「同じ免疫病理が臓器ごとに違う顔で現れている」と捉え直したことが転換点である。単一臓器の腫大として紹介されても、他臓器病変の既往・併存を必ず確認する。

病態と病理三徴

罹患臓器では、IgG4陽性形質細胞を含む稠密なリンパ形質細胞浸潤lymphoplasmacytic infiltrateリンパ形質細胞浸潤（lymphoplasmacytic infiltrate）lymphoplasmacytic infiltrate（リンパ形質細胞浸潤）、花筵状線維化storiform fibrosis花筵状線維化（storiform fibrosis）storiform fibrosis（花筵状線維化）（線維芽細胞が渦巻whirl / whorl渦巻（whirl / whorl）whirl / whorl（渦巻）き状に配列する特徴的パターン）、閉塞性静脈炎obliterative phlebitis閉塞性静脈炎（obliterative phlebitis）obliterative phlebitis（閉塞性静脈炎）（静脈内intravenous静脈内（intravenous）intravenous（静脈内）腔が炎症細胞浸潤inflammatory cell infiltration炎症細胞浸潤（inflammatory cell infiltration）inflammatory cell infiltration（炎症細胞浸潤）で閉塞する所見）の3つが病理学的中核所見（病理三徴）である。

flowchart TD
    A["Tfh2細胞・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='regulatory B cell'>制御性B細胞</span>を介した免疫応答（機序は未解明）"] --> B["罹患臓器への稠密な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lymphoplasmacytic infiltrate'>リンパ形質細胞浸潤</span>"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='storiform fibrosis'>花筵状線維化</span>"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='obliterative phlebitis'>閉塞性静脈炎</span>"]
    B --> E["IgG4陽性形質細胞増加・IgG4/IgG比上昇"]
    C --> F["臓器の腫大・腫瘤形成"]
    D --> F
    E --> F
    F --> G["膵・胆道・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lacrimal gland'>涙腺</span>唾液腺・腎・後腹膜・甲状腺など多臓器"]
    G --> H["単臓器<span class='jp-term jp-term-diagram' title='limited (limited-stage / limited cutaneous)'>限局型</span>・多臓器型のいずれもありうる"]

⭐ 病理三徴のうち2つ以上を確認できれば確信度が高い。ただし花筵状線維化storiform fibrosis花筵状線維化（storiform fibrosis）storiform fibrosis（花筵状線維化）は小さな生検検体では見落とされやすく、1回の針生検needle biopsy針生検（needle biopsy）needle biopsy（針生検）陰性だけで除外しない。

臨床像

⚠️ 高熱・著明なCRP高値・好中球増多を伴う場合はIgG4-RDとして非典型的non-conventional非典型的（non-conventional）non-conventional（非典型的）で、感染症や血管炎を積極的に疑う。一部の患者では好酸球増多や高IgE血症を伴うアレルギー性の表現型を示す。

診断

血清IgG4の位置づけと落とし穴

血清IgG4高値はIgG4-RDを示唆するが単独では診断できない¹。病理学的に確診confirmed diagnosis確診（confirmed diagnosis）confirmed diagnosis（確診）された症例でも約3〜4割は正常域にとどまり（偽陰性）、一方でシェーグレンSjögrenシェーグレン（Sjögren）Sjögren（シェーグレン）症候群などの多クローン性高γグロブリン血症polyclonal hypergammaglobulinemia多クローン性高γグロブリン血症（polyclonal hypergammaglobulinemia）polyclonal hypergammaglobulinemia（多クローン性高γグロブリン血症）、アレルギー疾患、悪性腫瘍でも上昇しうる（偽陽性）。⚠️ 正常値は除外の根拠にならず、高値だけで確定してもいけない。

2020年改訂日本包括診断基準

①臨床的・画像的診断（臓器のびまん性・限局性腫大や腫瘤）、②血清学的診断（血清IgG4値135 mg/dL以上）、③病理学的診断（病理三徴2項目以上、またはIgG4陽性形質細胞比40%超かつ高倍率視野high-power field高倍率視野（high-power field）high-power field（高倍率視野）10個以上）を組み合わせ、①②③すべてで確診confirmed diagnosis確診（confirmed diagnosis）confirmed diagnosis（確診）、①③のみで準確診confirmed diagnosis確診（confirmed diagnosis）confirmed diagnosis（確診）、①②のみで疑診suspected diagnosis疑診（suspected diagnosis）suspected diagnosis（疑診）と判定する²。臓器別診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）を満たせば血清IgG4に頼らず確診confirmed diagnosis確診（confirmed diagnosis）confirmed diagnosis（確診）へ格上げできる経路もある。2020年改訂ではリンパ節単独病変が除外され、高熱・CRP高値・好中球増多が除外項目に加わった。

2019 ACR/EULAR分類基準

研究用の分類基準として、①典型臓器（膵・胆管・涙腺lacrimal gland涙腺（lacrimal gland）lacrimal gland（涙腺）唾液腺・腎・後腹膜・硬膜・甲状腺など）の病変を参入条件entry criterion参入条件（entry criterion）entry criterion（参入条件）とし、②模倣疾患mimic (differential diagnosis)模倣疾患（mimic (differential diagnosis)）mimic (differential diagnosis)（模倣疾患）の除外基準を確認したうえで、③病理所見・免疫染色・血清IgG4値・臓器別画像所見の加重点数weighted score加重点数（weighted score）weighted score（加重点数）を合算し、合計20点以上でIgG4-RDに分類する3段階方式を取る³。

flowchart TD
    A["典型臓器の病変（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='entry criterion'>参入条件</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mimic (differential diagnosis)'>模倣疾患</span>の除外基準を確認"]
    B -->|"該当する"| C["分類しない"]
    B -->|"該当しない"| D["病理・免疫染色・血清IgG4・画像所見を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='weighting / summation'>加重</span>採点"]
    D --> E{"合計20点以上か"}
    E -->|"はい"| F["IgG4-RDに分類"]
    E -->|"いいえ"| G["満たさない（臨床診断は別途総合判断）"]

鑑別診断——模倣者としての側面

💡 多中心性Castleman病multicentric Castleman disease多中心性Castleman病（multicentric Castleman disease）multicentric Castleman disease（多中心性Castleman病）も多臓器リンパ節腫脹・高γグロブリン血症hypergammaglobulinemia高γグロブリン血症（hypergammaglobulinemia）hypergammaglobulinemia（高γグロブリン血症）を呈し類似するが、IL-6経路を示す高度の全身炎症や多臓器不全multiple organ failure (MOF)多臓器不全（multiple organ failure (MOF)）multiple organ failure (MOF)（多臓器不全）型の経過があれば鑑別する。

治療

プレドニゾロンprednisoloneプレドニゾロン（prednisolone）prednisolone（プレドニゾロン）などのグルココルチコイドが第一選択で、多くの症例で数週間以内に劇的な改善を示す⁴。中等量から開始し数か月かけて漸減tapering漸減（tapering）tapering（漸減）するのが標準的だが、⚠️ 未治療のまま線維化が優位になった病期では反応が乏しい——「燃え尽きた」線維化病変には抗炎症療法が効きにくいため、診断が遅れるほど恩恵が減る。

再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）は珍しくなく、グルココルチコイドを減量・中止しづらい例ではアザチオプリンazathioprineアザチオプリン（azathioprine）azathioprine（アザチオプリン）やミコフェノール酸モフェチルmycophenolate-mofetilミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate-mofetil）mycophenolate-mofetil（ミコフェノール酸モフェチル）に加え、B細胞除去療法のリツキシマブが国際コンセンサスで推奨される。寛解導入・維持のいずれにも用いられる。2025年には同じCD19陽性B細胞を標的とするイネビリズマブinebilizumabイネビリズマブ（inebilizumab）inebilizumab（イネビリズマブ）が、MITIGATE試験でグルココルチコイド非使用下の再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）リスクを有意に低下させ、IgG4-RD初のFDA承認薬となった⁵。

まとめ

• IgG4関連疾患IgG4-related disease, IgG4-RDIgG4関連疾患（IgG4-related disease, IgG4-RD）IgG4-related disease, IgG4-RD（IgG4関連疾患）は、自己免疫性膵炎autoimmune pancreatitis自己免疫性膵炎（autoimmune pancreatitis）autoimmune pancreatitis（自己免疫性膵炎）・Mikulicz病Mikulicz diseaseMikulicz病（Mikulicz disease）Mikulicz disease（Mikulicz病）・Küttner腫瘍Kuttner tumorKüttner腫瘍（Kuttner tumor）Kuttner tumor（Küttner腫瘍）・後腹膜線維症retroperitoneal fibrosis後腹膜線維症（retroperitoneal fibrosis）retroperitoneal fibrosis（後腹膜線維症）・Riedel甲状腺炎Riedel thyroiditisRiedel甲状腺炎（Riedel thyroiditis）Riedel thyroiditis（Riedel甲状腺炎）など、別々に扱われていた臓器別の線維炎症性病変Inflammatory Lesions炎症性病変（Inflammatory Lesions）Inflammatory Lesions（炎症性病変）を統合した疾患概念である。
• 病理学的中核所見は稠密なリンパ形質細胞浸潤lymphoplasmacytic infiltrateリンパ形質細胞浸潤（lymphoplasmacytic infiltrate）lymphoplasmacytic infiltrate（リンパ形質細胞浸潤）・花筵状線維化storiform fibrosis花筵状線維化（storiform fibrosis）storiform fibrosis（花筵状線維化）・閉塞性静脈炎obliterative phlebitis閉塞性静脈炎（obliterative phlebitis）obliterative phlebitis（閉塞性静脈炎）の三徴で、IgG4陽性形質細胞の増加を伴う。
• 血清IgG4値は診断に必須でも十分でもなく、偽陰性・偽陽性がともに無視neglect無視（neglect）neglect（無視）できない頻度で起こるため単独で診断・除外しない。
• 診断は2020年改訂日本包括診断基準diagnostic criteria診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準）や2019 ACR/EULAR分類基準ACR/EULAR classification criteriaACR/EULAR分類基準（ACR/EULAR classification criteria）ACR/EULAR classification criteria（ACR/EULAR分類基準）のように、臨床・血清・病理所見を組み合わせ模倣疾患mimic (differential diagnosis)模倣疾患（mimic (differential diagnosis)）mimic (differential diagnosis)（模倣疾患）を除外して判定する。
• 膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）・胆道癌biliary tract cancer胆道癌（biliary tract cancer）biliary tract cancer（胆道癌）・リンパ腫・ANCA関連血管炎・シェーグレンSjögrenシェーグレン（Sjögren）Sjögren（シェーグレン）症候群などとの鑑別が臨床上の核心である。
• 治療はグルココルチコイドが第一選択で反応は劇的だが再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）が多く、維持・再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）例ではリツキシマブ、2025年以降はイネビリズマブinebilizumabイネビリズマブ（inebilizumab）inebilizumab（イネビリズマブ）が中心的役割を担う。