IL-1受容体拮抗蛋白欠損症

🧠 全体像：DIRA（IL-1受容体拮抗蛋白欠損症）は、クリオピリン関連周期熱症候群CAPSクリオピリン関連周期熱症候群（CAPS）CAPS（クリオピリン関連周期熱症候群）と同じ「IL-1シグナルの制御が外れる」自己炎症性疾患autoinflammatory disease自己炎症性疾患（autoinflammatory disease）autoinflammatory disease（自己炎症性疾患）だが、壊れている場所がまったく違う。CAPSはインフラマソームinflammasomeインフラマソーム（inflammasome）inflammasome（インフラマソーム）という「IL-1を作る側」の制御が外れる疾患であるのに対し、DIRAはIL1RNの両アレル機能喪失型変異loss-of-function mutation機能喪失型変異（loss-of-function mutation）loss-of-function mutation（機能喪失型変異）により、内因性のIL-1受容体拮抗蛋白（IL-1Ra）という「IL-1を受け取らせない側」のブレーキそのものが失われる疾患である。ブレーキが無いため、通常量のIL-1シグナルが歯止めなく受容体に伝わり続け、新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）という極めて早い時期から膿疱性皮疹と無菌性の多発骨病変bone lesions骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変）が全身に噴き出す。この病態の単純さ（IL-1シグナルそのものを止めれば治る）が、アナキンラanakinraアナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ）が劇的に効く理由をそのまま説明する。

病態

flowchart TD
    A["*IL1RN*の両アレル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='loss-of-function mutation'>機能喪失型変異</span><br>（点変異または隣接遺伝子群を含む欠失）"] --> B["機能的なIL-1受容体拮抗蛋白（IL-1Ra）が<br>産生・分泌されない"]
    B --> C["IL-1受容体へのIL-1結合を<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive'>競合的</span>に阻止するブレーキが存在しない"]
    C --> D["通常量のIL-1α・IL-1βシグナルが<br>歯止めなく伝達される"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neutrophil predominance'>好中球優位</span>の全身性自己炎症"]
    E --> F["皮膚：全身性の無菌性膿疱性皮疹"]
    E --> G["骨：多発性の無菌性骨髄炎・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='periostitis'>骨膜炎</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteolytic lesion'>溶骨性病変</span>"]

内因性のIL-1Raは、平常時にIL-1受容体I型へ結合してIL-1α・IL-1βの作用を競合的competitive競合的（competitive）competitive（競合的）に抑える生理的なブレーキとして働く。DIRAの原因となるIL1RN変異は、点変異のほか、染色体2番上のIL1RNを含む隣接遺伝子群にまたがる大きな欠失としても報告されており、いずれも機能的なIL-1Raが分泌されない結果に至る¹。💡 CAPSとの違いはここにある。 CAPSの原因であるNLRP3変異はインフラマソームinflammasomeインフラマソーム（inflammasome）inflammasome（インフラマソーム）という「IL-1βを作る・切り出す」側の制御を外すのに対し、DIRAのIL1RN変異は「作られたIL-1を受け取らせない」側のブレーキを外す。IL-1シグナル伝達経路signal transduction pathwayシグナル伝達経路（signal transduction pathway）signal transduction pathway（シグナル伝達経路）のどちらの端が壊れても、最終的には同じ「制御されないIL-1シグナル」という帰結に至る点が、両疾患を自己炎症性疾患autoinflammatory disease自己炎症性疾患（autoinflammatory disease）autoinflammatory disease（自己炎症性疾患）として並べて理解できる理由である。

臨床像

⭐ 新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）発症が最大の特徴で、多くの患者は生後数週以内に発症する²。ある解析では対象25例中19例が生後4週以下、23例が生後17週未満での発症であった²。

• 皮膚：全身性の無菌性膿疱性皮疹。限局した膿疱の集簇aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)）aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇）から全身性の膿疱症まで幅がある。
• 骨：肋骨・鎖骨clavicle鎖骨（clavicle）clavicle（鎖骨）・大腿骨femur大腿骨（femur）femur（大腿骨）などに多い、骨膜反応periosteal reaction骨膜反応（periosteal reaction）periosteal reaction（骨膜反応）を伴う多発性の溶骨性病変osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変）（無菌性骨髄炎・骨膜炎periostitis骨膜炎（periostitis）periostitis（骨膜炎））。肋骨の拡大や頸椎cervical vertebra頸椎（cervical vertebra）cervical vertebra（頸椎）の癒合を来すこともある²³。
• 全身：CRP・赤沈erythrocyte sedimentation rate, ESR赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR）erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈）・白血球数white blood cell count白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数）の上昇を伴う全身性炎症Systemic Inflammation全身性炎症（Systemic Inflammation）Systemic Inflammation（全身性炎症）、肝脾腫を来すこともある¹²。

⚠️ 持続性・反復性の高熱を欠くことがある点が、他の新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）発症自己炎症性疾患autoinflammatory disease自己炎症性疾患（autoinflammatory disease）autoinflammatory disease（自己炎症性疾患）との鑑別点になりうる。 DIRAは全身性の激しい炎症所見にもかかわらず、CAPSの最重症型NOMID/CINCA最重症型（NOMID/CINCA）NOMID/CINCA（最重症型）など他の早期発症自己炎症性疾患autoinflammatory disease自己炎症性疾患（autoinflammatory disease）autoinflammatory disease（自己炎症性疾患）で目立つような持続性の高熱を伴わないことがあると報告されている³。骨・皮膚病変が強い炎症を示す一方で発熱が目立たないという組み合わせをみたら、DIRAを鑑別に加える。

早期に診断・治療されなければ、多臓器不全multiple organ failure (MOF)多臓器不全（multiple organ failure (MOF)）multiple organ failure (MOF)（多臓器不全）により致死的となりうる重篤な疾患である。

診断

新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）の膿疱性皮疹＋多発骨病変bone lesions骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変）という組み合わせは、まず新生児敗血症neonatal sepsis新生児敗血症（neonatal sepsis）neonatal sepsis（新生児敗血症）・先天性皮膚感染症を想起retrieval想起（retrieval）retrieval（想起）させるため、血液培養・皮膚培養が陰性であることを確認したうえでDIRAを疑う。画像検査（単純X線・骨シンチグラフィbone scintigraphy骨シンチグラフィ（bone scintigraphy）bone scintigraphy（骨シンチグラフィ）など）で肋骨・鎖骨clavicle鎖骨（clavicle）clavicle（鎖骨）・長管骨long bone長管骨（long bone）long bone（長管骨）に多発する無菌性の溶骨性病変osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変）・骨膜反応periosteal reaction骨膜反応（periosteal reaction）periosteal reaction（骨膜反応）を確認し、血液検査で炎症マーカーinflammatory marker炎症マーカー（inflammatory marker）inflammatory marker（炎症マーカー）上昇を伴う全身性炎症Systemic Inflammation全身性炎症（Systemic Inflammation）Systemic Inflammation（全身性炎症）を確認する。確定診断はIL1RNの遺伝学的検査による両アレル変異の同定による。家族内に近親婚consanguineous marriage近親婚（consanguineous marriage）consanguineous marriage（近親婚）がある場合や、同胞に同様の病歴がある場合は本症を強く疑う所見になる。

治療

⭐ アナキンラanakinraアナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ）は病態に直結した治療であり、劇的に効く。 DIRAはIL-1受容体拮抗蛋白そのものが欠けている疾患であるため、組換えIL-1受容体拮抗蛋白であるアナキンラanakinraアナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ）を補充することは、失われた生理的ブレーキをそのまま置き換える治療になる。アナキンラanakinraアナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ）投与によりCRP・赤沈erythrocyte sedimentation rate, ESR赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR）erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈）・白血球数white blood cell count白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数）が速やかかつ持続的に低下し、皮膚・骨病変bone lesions骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変）も劇的に改善したことが最初の報告で示されている¹。治療は生涯にわたって継続する³。

⚠️ カナキヌマブcanakinumabカナキヌマブ（canakinumab）canakinumab（カナキヌマブ）は理論上、アナキンラanakinraアナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ）ほど十分でない可能性がある。 アナキンラanakinraアナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ）がIL-1受容体そのものを塞いでIL-1α・IL-1βの両方を締め出すのに対し、カナキヌマブcanakinumabカナキヌマブ（canakinumab）canakinumab（カナキヌマブ）はIL-1βのみを中和する抗体である。DIRAではIL-1Raという「受容体への結合そのものを阻む」ブレーキが失われているため、IL-1βだけを中和してもIL-1αによるシグナルは抑えられない可能性が機序上想定される。この理論的な違いから、DIRAに対する第一選択はアナキンラanakinraアナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ）とされる。

まとめ

• DIRAはIL1RNの両アレル機能喪失型変異loss-of-function mutation機能喪失型変異（loss-of-function mutation）loss-of-function mutation（機能喪失型変異）により内因性のIL-1受容体拮抗蛋白が欠け、IL-1シグナルが歯止めなく伝わる常染色体劣性autosomal recessive常染色体劣性（autosomal recessive）autosomal recessive（常染色体劣性）の自己炎症性疾患autoinflammatory disease自己炎症性疾患（autoinflammatory disease）autoinflammatory disease（自己炎症性疾患）である。
• CAPSとは「IL-1シグナル経路のどちらの端が壊れているか」が異なる——CAPSはIL-1を作る側（インフラマソームinflammasomeインフラマソーム（inflammasome）inflammasome（インフラマソーム））、DIRAはIL-1を受け取らせない側（受容体拮抗蛋白）の異常である。
• 新生児期neonatal period新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期）発症の全身性膿疱性皮疹と多発性の無菌性骨髄炎・骨膜炎periostitis骨膜炎（periostitis）periostitis（骨膜炎）・溶骨性病変osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変）が特徴で、持続性の高熱を欠くことがある点が他の早期発症自己炎症性疾患autoinflammatory disease自己炎症性疾患（autoinflammatory disease）autoinflammatory disease（自己炎症性疾患）との鑑別点になりうる。
• アナキンラanakinraアナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ）は欠けている蛋白そのものを補う治療として劇的に効き、生涯にわたる治療の中心である。
• カナキヌマブcanakinumabカナキヌマブ（canakinumab）canakinumab（カナキヌマブ）はIL-1βのみを中和する抗体であり、IL-1αも締め出すアナキンラanakinraアナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ）と異なり理論上は不十分になりうる。