IL-1受容体拮抗蛋白欠損症

🧠 全体像：DIRA（IL-1受容体拮抗蛋白欠損症deficiency of the interleukin-1 receptor antagonistIL-1受容体拮抗蛋白欠損症（deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist）deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist（IL-1受容体拮抗蛋白欠損症））は、クリオピリン関連周期熱症候群cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS) クリオピリン関連周期熱症候群（cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS)）cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS)（クリオピリン関連周期熱症候群） （CAPS）と同じ「IL-1シグナルの制御が外れる」自己炎症性疾患 autoinflammatory disease 自己炎症性疾患（autoinflammatory disease） autoinflammatory disease（自己炎症性疾患） だが、壊れている場所がまったく違う。CAPSはインフラマソーム inflammasome インフラマソーム（inflammasome） inflammasome（インフラマソーム） という「IL-1を作る側」の制御が外れる疾患であるのに対し、DIRAはIL1RNの両アレル機能喪失型変異 loss-of-function mutation 機能喪失型変異（loss-of-function mutation） loss-of-function mutation（機能喪失型変異） により、内因性のIL-1受容体拮抗蛋白 IL-1 receptor antagonist protein IL-1受容体拮抗蛋白（IL-1 receptor antagonist protein） IL-1 receptor antagonist protein（IL-1受容体拮抗蛋白） （IL-1Ra）という「IL-1を受け取らせない側」のブレーキそのものが失われる疾患である。ブレーキが無いため、通常量のIL-1シグナルが歯止めなく受容体に伝わり続け、新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） という極めて早い時期から膿疱性皮疹pustular rash 膿疱性皮疹（pustular rash）pustular rash（膿疱性皮疹） と無菌性の多発骨病変 bone lesions 骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変） が全身に噴き出す。この病態の単純さ（IL-1シグナルそのものを止めれば治る）が、アナキンラanakinra アナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ） が劇的に効く理由をそのまま説明する。

病態

flowchart TD
    A["*IL1RN*の両アレル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='loss-of-function mutation'>機能喪失型変異</span><br>（点変異または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='contiguous genes'>隣接遺伝子群</span>を含む欠失）"] --> B["機能的な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='IL-1 receptor antagonist protein'>IL-1受容体拮抗蛋白</span>（IL-1Ra）が<br>産生・分泌されない"]
    B --> C["IL-1受容体へのIL-1結合を<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive'>競合的</span>に阻止するブレーキが存在しない"]
    C --> D["通常量のIL-1α・IL-1βシグナルが<br>歯止めなく伝達される"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neutrophil predominance'>好中球優位</span>の全身性自己炎症"]
    E --> F["皮膚：全身性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sterile pustule'>無菌性膿疱</span>性皮疹"]
    E --> G["骨：多発性の無菌性骨髄炎・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='periostitis'>骨膜炎</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osteolytic lesion'>溶骨性病変</span>"]

内因性のIL-1Raは、平常時にIL-1受容体I型へ結合してIL-1α・IL-1βの作用を競合的 competitive 競合的（competitive） competitive（競合的） に抑える生理的なブレーキとして働く。DIRAの原因となるIL1RN変異は、点変異のほか、染色体2番上のIL1RNを含む隣接遺伝子群 contiguous genes 隣接遺伝子群（contiguous genes） contiguous genes（隣接遺伝子群） にまたがる大きな欠失としても報告されており、いずれも機能的なIL-1Raが分泌されない結果に至る¹。💡 CAPSとの違いはここにある。 CAPSの原因であるNLRP3変異はインフラマソーム inflammasome インフラマソーム（inflammasome） inflammasome（インフラマソーム） という「IL-1βを作る・切り出す」側の制御を外すのに対し、DIRAのIL1RN変異は「作られたIL-1を受け取らせない」側のブレーキを外す。IL-1シグナル伝達経路 signal transduction pathway シグナル伝達経路（signal transduction pathway） signal transduction pathway（シグナル伝達経路） のどちらの端が壊れても、最終的には同じ「制御されないIL-1シグナル」という帰結に至る点が、両疾患を自己炎症性疾患 autoinflammatory disease 自己炎症性疾患（autoinflammatory disease） autoinflammatory disease（自己炎症性疾患） として並べて理解できる理由である。

臨床像

⭐ 新生児期発症neonatal-onset新生児期発症（neonatal-onset）neonatal-onset（新生児期発症）が最大の特徴で、多くの患者は生後数週以内に発症する²。ある解析では対象25例中19例が生後4週以下、23例が生後17週未満での発症であった²。

• 皮膚：全身性の無菌性膿疱性皮疹。限局した膿疱の集簇 aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates) 集簇（aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)） aggregation/clustering (histological, e.g. lymphocytic aggregates)（集簇） から全身性の膿疱症まで幅がある。
• 骨：肋骨・鎖骨clavicle鎖骨（clavicle）clavicle（鎖骨）・大腿骨femur 大腿骨（femur）femur（大腿骨） などに多い、骨膜反応periosteal reaction 骨膜反応（periosteal reaction）periosteal reaction（骨膜反応） を伴う多発性の溶骨性病変osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変）（無菌性骨髄炎・骨膜炎periostitis骨膜炎（periostitis）periostitis（骨膜炎））。肋骨の拡大や頸椎 cervical vertebra 頸椎（cervical vertebra） cervical vertebra（頸椎） の癒合を来すこともある²³。
• 全身：CRP・赤沈erythrocyte sedimentation rate, ESR赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR）erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈）・白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） の上昇を伴う全身性炎症 Systemic Inflammation全身性炎症（Systemic Inflammation） Systemic Inflammation（全身性炎症）、肝脾腫を来すこともある¹²。

⚠️ 持続性・反復性の高熱を欠くことがある点が、他の新生児期発症 neonatal-onset 新生児期発症（neonatal-onset） neonatal-onset（新生児期発症） 自己炎症性疾患 autoinflammatory disease 自己炎症性疾患（autoinflammatory disease） autoinflammatory disease（自己炎症性疾患） との鑑別点になりうる。 DIRAは全身性の激しい炎症所見にもかかわらず、CAPSの最重症型 NOMID/CINCA 最重症型（NOMID/CINCA） NOMID/CINCA（最重症型） など他の早期発症自己炎症性疾患 autoinflammatory disease 自己炎症性疾患（autoinflammatory disease） autoinflammatory disease（自己炎症性疾患） で目立つような持続性の高熱を伴わないことがあると報告されている³。骨・皮膚病変が強い炎症を示す一方で発熱が目立たないという組み合わせをみたら、DIRAを鑑別に加える。

早期に診断・治療されなければ、多臓器不全multiple organ failure (MOF) 多臓器不全（multiple organ failure (MOF)）multiple organ failure (MOF)（多臓器不全） により致死的となりうる重篤な疾患である。

診断

新生児期neonatal period 新生児期（neonatal period）neonatal period（新生児期） の膿疱性皮疹 pustular rash 膿疱性皮疹（pustular rash） pustular rash（膿疱性皮疹） ＋多発骨病変 bone lesions 骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変） という組み合わせは、まず新生児敗血症neonatal sepsis新生児敗血症（neonatal sepsis）neonatal sepsis（新生児敗血症）・先天性皮膚感染症congenital cutaneous infection先天性皮膚感染症（congenital cutaneous infection）congenital cutaneous infection（先天性皮膚感染症）を想起 retrieval 想起（retrieval） retrieval（想起） させるため、血液培養・皮膚培養skin culture 皮膚培養（skin culture）skin culture（皮膚培養） が陰性であることを確認したうえでDIRAを疑う。画像検査（単純X線・骨シンチグラフィbone scintigraphy 骨シンチグラフィ（bone scintigraphy）bone scintigraphy（骨シンチグラフィ） など）で肋骨・鎖骨clavicle鎖骨（clavicle）clavicle（鎖骨）・長管骨long bone 長管骨（long bone）long bone（長管骨） に多発する無菌性の溶骨性病変osteolytic lesion溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変）・骨膜反応periosteal reaction 骨膜反応（periosteal reaction）periosteal reaction（骨膜反応） を確認し、血液検査で炎症マーカー inflammatory marker 炎症マーカー（inflammatory marker） inflammatory marker（炎症マーカー） 上昇を伴う全身性炎症 Systemic Inflammation 全身性炎症（Systemic Inflammation） Systemic Inflammation（全身性炎症） を確認する。確定診断はIL1RNの遺伝学的検査による両アレル変異 biallelic mutation 両アレル変異（biallelic mutation） biallelic mutation（両アレル変異） の同定による。家族内に近親婚 consanguineous marriage 近親婚（consanguineous marriage） consanguineous marriage（近親婚） がある場合や、同胞に同様の病歴がある場合は本症を強く疑う所見になる。

治療

⭐ アナキンラanakinra アナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ） は病態に直結した治療であり、劇的に効く。 DIRAはIL-1受容体拮抗蛋白 IL-1 receptor antagonist protein IL-1受容体拮抗蛋白（IL-1 receptor antagonist protein） IL-1 receptor antagonist protein（IL-1受容体拮抗蛋白） そのものが欠けている疾患であるため、組換えIL-1受容体拮抗蛋白 IL-1 receptor antagonist protein IL-1受容体拮抗蛋白（IL-1 receptor antagonist protein） IL-1 receptor antagonist protein（IL-1受容体拮抗蛋白） であるアナキンラanakinraアナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ）を補充することは、失われた生理的ブレーキをそのまま置き換える治療になる。アナキンラanakinra アナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ） 投与によりCRPCRP（C-reactive protein）・赤沈erythrocyte sedimentation rate, ESR赤沈（erythrocyte sedimentation rate, ESR）erythrocyte sedimentation rate, ESR（赤沈）・白血球数white blood cell count 白血球数（white blood cell count）white blood cell count（白血球数） が速やかかつ持続的に低下し、皮膚・骨病変bone lesions 骨病変（bone lesions）bone lesions（骨病変） も劇的に改善したことが最初の報告で示されている¹。治療は生涯にわたって継続する³。

⚠️ カナキヌマブcanakinumab カナキヌマブ（canakinumab）canakinumab（カナキヌマブ） は理論上、アナキンラanakinra アナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ） ほど十分でない可能性がある。 アナキンラanakinra アナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ） がIL-1受容体そのものを塞いでIL-1α・IL-1βの両方を締め出すのに対し、カナキヌマブcanakinumabカナキヌマブ（canakinumab）canakinumab（カナキヌマブ）はIL-1βのみを中和する抗体である。DIRAではIL-1Raという「受容体への結合そのものを阻む」ブレーキが失われているため、IL-1βだけを中和してもIL-1αによるシグナルは抑えられない可能性が機序上想定される。この理論的な違いから、DIRAに対する第一選択はアナキンラ anakinra アナキンラ（anakinra） anakinra（アナキンラ） とされる。リロナセプトrilonaceptリロナセプト（rilonacept）rilonacept（リロナセプト）も体重10kg以上の維持療法として承認されており、可溶性デコイ受容体 decoy receptor デコイ受容体（decoy receptor） decoy receptor（デコイ受容体） としてIL-1α・IL-1βの両方を中和する点でアナキンラ anakinra アナキンラ（anakinra） anakinra（アナキンラ） と同じ利点を持つ⁴。

まとめ

• DIRAはIL1RNの両アレル機能喪失型変異 loss-of-function mutation 機能喪失型変異（loss-of-function mutation） loss-of-function mutation（機能喪失型変異） により内因性のIL-1受容体拮抗蛋白 IL-1 receptor antagonist protein IL-1受容体拮抗蛋白（IL-1 receptor antagonist protein） IL-1 receptor antagonist protein（IL-1受容体拮抗蛋白） が欠け、IL-1シグナルが歯止めなく伝わる常染色体劣性 autosomal recessive 常染色体劣性（autosomal recessive） autosomal recessive（常染色体劣性） の自己炎症性疾患 autoinflammatory disease 自己炎症性疾患（autoinflammatory disease） autoinflammatory disease（自己炎症性疾患） である。
• CAPSとは「IL-1シグナル経路のどちらの端が壊れているか」が異なる——CAPSはIL-1を作る側（インフラマソームinflammasomeインフラマソーム（inflammasome）inflammasome（インフラマソーム））、DIRAはIL-1を受け取らせない側（受容体拮抗蛋白）の異常である。
• 新生児期発症neonatal-onset 新生児期発症（neonatal-onset）neonatal-onset（新生児期発症） の全身性膿疱性皮疹 pustular rash 膿疱性皮疹（pustular rash） pustular rash（膿疱性皮疹） と多発性の無菌性骨髄炎・骨膜炎periostitis骨膜炎（periostitis）periostitis（骨膜炎）・溶骨性病変osteolytic lesion 溶骨性病変（osteolytic lesion）osteolytic lesion（溶骨性病変） が特徴で、持続性の高熱を欠くことがある点が他の早期発症自己炎症性疾患 autoinflammatory disease 自己炎症性疾患（autoinflammatory disease） autoinflammatory disease（自己炎症性疾患） との鑑別点になりうる。
• アナキンラanakinraアナキンラ（anakinra）anakinra（アナキンラ）は欠けている蛋白そのものを補う治療として劇的に効き、生涯にわたる治療の中心である。
• カナキヌマブcanakinumab カナキヌマブ（canakinumab）canakinumab（カナキヌマブ） はIL-1βのみを中和する抗体であり、IL-1αも締め出すアナキンラ anakinra アナキンラ（anakinra） anakinra（アナキンラ） と異なり理論上は不十分になりうる。